專(zhuān)利名稱(chēng)：：控制釋放制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于口服給藥的控制釋放制劑、其制備方法及其醫(yī)療應(yīng)用。具體地講，本發(fā)明涉及包含反胺苯環(huán)醇(tramadol)或其可藥用鹽的控制釋放制劑。反胺苯環(huán)醇，其化學(xué)名為(±)-反式-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇，是一種口服活性鴉片類(lèi)(opioid)止痛藥。含有反胺苯環(huán)醇或者更具體地講含有其鹽酸鹽的常規(guī)釋放的膠囊劑、滴劑和栓劑已經(jīng)市售了許多年，用于治療中度疼痛至劇痛;但是這類(lèi)制劑不能控制釋放反胺苯環(huán)醇。此外，盡管長(zhǎng)期使用反胺苯環(huán)醇，但是含有反胺苯環(huán)醇作為活性成分的用于口服給藥的控制釋放制劑以前甚至從未在文獻(xiàn)中描述過(guò)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供了適于至少每12小時(shí)(例如最高達(dá)24小時(shí))給藥一次的用于治療疼痛的口服控制釋放反胺苯環(huán)醇制劑。因此本發(fā)明提供了包含反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽的用于口服給藥的控制釋放制劑。適用于本發(fā)明的反胺苯環(huán)醇的可藥用鹽是本領(lǐng)域中通常已知的那些可藥用鹽，例如可藥用酸加成鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽。本發(fā)明的控制釋放制劑是在延長(zhǎng)的時(shí)間期間內(nèi)可達(dá)到藥物的緩慢釋放的制劑，因此對(duì)比常規(guī)釋放的藥物而言延長(zhǎng)了藥物作用的持續(xù)時(shí)間。優(yōu)選的此類(lèi)制劑在12小時(shí)或更長(zhǎng)的治療時(shí)間內(nèi)保持血藥濃度。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，為了在口服給藥后至少12小時(shí)期間能夠控制釋放反胺苯環(huán)醇，體外釋放速率優(yōu)選相應(yīng)于下列反胺苯環(huán)醇的釋放速率%尤其適用于每天兩次給藥的另一類(lèi)優(yōu)選的制劑具有相應(yīng)于下列反胺苯環(huán)醇釋放速率%的體外釋放速率特別適用于每天一次給藥的另一類(lèi)優(yōu)選的制劑具有相應(yīng)于下列反胺苯環(huán)醇釋放速率%的體外釋放速率此外，本發(fā)明還有一類(lèi)優(yōu)選的、也特別適用于每天一次給藥的制劑具有相應(yīng)于下列反胺苯環(huán)醇釋放速率%的體外釋放速率本發(fā)明每天兩次給藥的控制釋放制劑一旦釋放，另一種優(yōu)選的體外溶解速率是1小時(shí)后反胺苯環(huán)醇釋放5-50%(重量)、2小時(shí)后反胺苯環(huán)醇釋放10-75%(重量)、4小時(shí)后反胺苯環(huán)醇釋放20-95%(重量)、8小時(shí)后反胺苯環(huán)醇釋放40-100%(重量)、12小時(shí)后反胺苯環(huán)醇釋放超過(guò)50%(重量)、18小時(shí)后反胺苯環(huán)醇釋放超過(guò)70%(重量)、24小時(shí)后反胺苯環(huán)醇釋放超過(guò)80%(重量)。另外，在每天兩次給藥的控制釋放制劑的情況下，優(yōu)選的是口服給藥8小時(shí)后在體內(nèi)吸收70-95%(重量)反胺苯環(huán)醇、10小時(shí)后吸收77-97%(重量)反胺苯環(huán)醇、12小時(shí)后吸收80-100%(重量)反胺苯環(huán)醇。適于每天兩次給藥的本發(fā)明制劑的tmax可為1.5-8小時(shí)，優(yōu)選2-7小時(shí)，W50值為7-16小時(shí)。適于每天一次給藥的本發(fā)明制劑的tmax可為3-16小時(shí)，優(yōu)選4-5小時(shí)，W50值為10-33小時(shí)。參數(shù)W50定義了在50%Cmax的血漿分布圖的寬度，即血漿濃度等于或大于50%峰濃度的持續(xù)時(shí)間。該參數(shù)是通過(guò)所測(cè)數(shù)據(jù)的線(xiàn)性?xún)?nèi)推法測(cè)定的，它表示在血漿分布圖中在第一個(gè)(或唯一的)上斜面交叉與最后一個(gè)(或唯一的)下斜面交叉之間的時(shí)間差。除非另外指明，本文所提及的體外釋放速率是采用Ph.Eur.Paddle方法在100rpm在900ml0.1N鹽酸中在37℃以及在270nm處采用UV檢測(cè)得到的。本發(fā)明的控制釋放制劑優(yōu)選含有止痛有效量的反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽，通常每個(gè)劑量單位含有50-800mg，特別是100、200、300、400至600mg(以反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽計(jì))。本發(fā)明的控制釋放制劑可以是例如粒劑、球劑(spheroids)、小丸劑、多顆粒劑、膠囊劑、片劑、香囊劑(sachets)、控制釋放懸浮液劑，或?yàn)榻Y(jié)合這類(lèi)粒劑、球劑、小丸劑或多顆粒劑的任何其他適宜的劑型。本發(fā)明制劑中的活性成分適于與基質(zhì)結(jié)合。基質(zhì)可以是任何能在至少12小時(shí)期間內(nèi)控制釋放反胺苯環(huán)醇的基質(zhì)，優(yōu)選能提供在上述范圍內(nèi)的反胺苯環(huán)醇的體外溶解速率和體內(nèi)吸收速率的基質(zhì)。優(yōu)選該基質(zhì)為控制釋放基質(zhì)?；蛘呖梢允褂脦в邪碌恼ａ尫呕|(zhì)，該包衣可以控制釋放活性成分。包括在控制釋放基質(zhì)中的適宜物質(zhì)包括(a)親水性或疏水性聚合物，如樹(shù)膠、纖維素醚、丙烯酸樹(shù)脂和蛋白質(zhì)衍生物質(zhì)。在這些聚合物中，優(yōu)選纖維素醚，特別是烷基纖維素。該制劑通常可含有1%-80%(重量)的一種或多種親水性或疏水性聚合物。(b)可消化的、長(zhǎng)鏈(C8-C50、特別是C12-C40)、取代或未取代的烴類(lèi)如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物和植物油及蠟。熔點(diǎn)為25-90℃的烴類(lèi)是優(yōu)選的。在這些長(zhǎng)鏈烴物質(zhì)中，脂肪(脂族)醇是優(yōu)選的。該制劑通常可含有最多達(dá)60%(重量)的至少一種可消化的長(zhǎng)鏈烴。(c)聚二醇。該制劑適于含有最多達(dá)60%(重量)的一種或多種聚二醇。一種特別適宜的控制釋放基質(zhì)包含一種或多種烷基纖維素和一種或多種C12-C36脂族醇。烷基纖維素優(yōu)選C1-C6烷基纖維素，特別是乙基纖維素。本發(fā)明的控制釋放制劑優(yōu)選含有1-20%(重量)、特別是2-15%(重量)的一種或多種烷基纖維素。脂族醇一般可以是月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇，但是優(yōu)選為鯨蠟醇，或更優(yōu)選鯨蠟醇硬脂醇混合物(cetostearylalcohol)。該控制釋放制劑適于含有5-30%(重量)脂族醇，優(yōu)選10-25%(重量)脂族醇。該控制釋放基質(zhì)還可任選含有藥物領(lǐng)域中常用的其他可藥用成分，例如稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、制粒助劑、著色劑、調(diào)味劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗粘連劑和滑動(dòng)劑(glidants)，如癸二酸二丁酯、氫氧化銨、油酸和膠體二氧化硅。本發(fā)明的控制釋放制劑通?？梢杂盟幬镱I(lǐng)域中常用的任何膜包衣材料進(jìn)行膜包衣。優(yōu)選使用含水膜包衣?；蛘?，本發(fā)明的控制釋放制劑可以包含具有控制釋放包衣的正常釋放基質(zhì)。優(yōu)選該制劑包含含有活性成分和成球劑的膜包衣球劑。成球劑可以是可與活性成分團(tuán)成球以形成球劑的任何適宜的可藥用物質(zhì)。優(yōu)選的成球劑是微晶纖維素。所用微晶纖維素可以是例如AvicelPH101或AvicelPH102(商標(biāo)，F(xiàn)MCCorporation)。所述球劑可任選含有藥物領(lǐng)域常用的其他可藥用成分，例如粘合劑、填充劑和著色劑。適宜的粘合劑包括水溶性聚合物、水溶性羥烷基纖維素如羥丙基纖維素或水不溶性聚合物(它也可以具有控制釋放性質(zhì))如丙烯酸聚合物或共聚物例如乙基纖維素。適宜的填充劑包括乳糖。所述球劑用一種可使活性成分在含水介質(zhì)中以控制的速度釋放的材料包衣。適宜的控制釋放包衣材料包括水不溶性蠟和聚合物如聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragitpolymers，商標(biāo))，或水不溶性纖維素，特別是乙基纖維素?？扇芜x包括水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或水溶性纖維素如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素?？梢匀芜x加入其他水溶性試劑如多乙氧基醚。或者可以將藥物包覆成惰性non-pareil小丸，并且用可使活性成分向含水介質(zhì)中控制釋放的物質(zhì)包覆該裝有藥物的小丸。另一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明控制釋放制劑的方法，該方法包含在控制釋放基質(zhì)中摻入反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽，例如(a)將包含反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽以及一種或多種烷基纖維素的混合物制粒;(b)將含有烷基纖維素的顆粒與一種或多種C12-36脂族醇混合;以及任選(c)使顆粒成型并壓制顆粒，并且如果需要，進(jìn)行膜包衣;或者(d)將包含反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽、乳糖和一種或多種烷基纖維素以及一種或多種C12-36脂族醇的混合物制粒;以及任選(e)將所述顆粒成型并壓制顆粒，并且如果需要進(jìn)行膜包衣。本發(fā)明控制釋放制劑也可以通過(guò)下述方法制備成膜包衣球劑(a)將包含反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽以及成球劑的混合物制粒;(b)擠壓制?；旌衔铮玫綌D出物;(c)將擠出物團(tuán)成球直至形成球狀體;以及(d)用膜包衣包覆這些球狀體。本發(fā)明優(yōu)選的單位劑型的形式包含裝有控制釋放顆粒的膠囊劑，該顆粒主要包含活性成分、疏水性易熔的載體或稀釋劑，以及任選含有親水性釋放調(diào)節(jié)劑。特別是，該控制釋放顆粒優(yōu)選通過(guò)下述方法制備，該方法包含使干燥的活性成分與易熔的釋放控制材料形成混合物，然后在高速混合器中對(duì)混合物進(jìn)行機(jī)械加工，同時(shí)輸入足以使易熔材料熔融或軟化的能量，以使其與活性成分形成顆粒。將所得顆粒冷卻后進(jìn)行適當(dāng)過(guò)篩，得到大小為0.1-3.0mm、優(yōu)選0.25-2.0mm的顆粒。下面描述了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例，它適用于劑量單位的工業(yè)化生產(chǎn)。當(dāng)使用該加工技術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，為了最容易地達(dá)到所需的釋放特性(如上所討論的體內(nèi)與體外釋放特性)，所加工的組合物應(yīng)該包含兩種基本成分，即(a)反胺苯環(huán)醇或其鹽;和(b)疏水性易熔載體或稀釋劑;以及任選(c)釋放控制成分，它包含水溶性易熔材料或可溶解顆?；虿蝗芙忸w粒的有機(jī)或無(wú)機(jī)材料。我們已發(fā)現(xiàn)，反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽在組合物中的總量可以在很寬范圍內(nèi)變化，例如占組合物的10-90%(重量)。疏水性易熔成分(b)應(yīng)該是疏水材料，如天然的或合成的蠟或油，例如氫化植物油、氫化蓖麻油、微晶蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟或一硬脂酸甘油酯，并且適合的熔點(diǎn)為35-140℃、優(yōu)選45-110℃。當(dāng)釋放調(diào)節(jié)成分(c)是水溶性易熔材料時(shí)，一般為聚乙二醇;而當(dāng)其是顆粒材料時(shí)，一般為可藥用材料如磷酸二鈣或乳糖。制備本發(fā)明制劑的另一優(yōu)選方法包含(a)將顆粒形式的反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽與熔點(diǎn)為35-140℃的顆粒狀疏水性易熔載體或稀釋劑以及任選與釋放控制成分(包含水溶性易熔材料或可溶解顆粒的或不溶解顆粒的有機(jī)或無(wú)機(jī)材料)的混合物，以能使載體或稀釋劑熔融或軟化的速度和能量輸入在高速混合器中進(jìn)行機(jī)械加工，使其形成附聚物;(b)將較大的附聚物粉碎，得到控制釋放種子;和(c)繼續(xù)進(jìn)行機(jī)械加工，同時(shí)任選再加入低百分含量的載體或稀釋劑。(d)任選地重復(fù)步驟(c)和可能地重復(fù)步驟(b)一次或多次。該方法能夠以高產(chǎn)率(大于80%)得到所需大小范圍的、具有所需反胺苯環(huán)醇或其鹽的均勻釋放速率的顆粒?？蓪⑺妙w粒過(guò)篩，以除去任何過(guò)大或過(guò)小的物質(zhì)，然后通過(guò)(例如)將其封入硬的明膠膠囊(其中含有所需劑量的活性物質(zhì))中或通過(guò)將其壓成片制成所需的劑量單位。在本發(fā)明的該方法中，優(yōu)選在步驟(a)加入全部反胺苯環(huán)醇或其鹽，以及所用的大部分疏水性易熔釋放控制材料。在步驟(a)加入的易熔釋放控制材料的量?jī)?yōu)選占在整個(gè)制備操作中加入的各成分的總量的10%-90%(W/W)、更優(yōu)選20%-70%(W/W)。該方法的步驟(a)可以在具有標(biāo)準(zhǔn)不銹鋼襯里的常規(guī)高速混合器，例如ColletteVactron75或相當(dāng)?shù)幕旌掀髦羞M(jìn)行。對(duì)上述混合物進(jìn)行加工，直到床溫達(dá)到或超過(guò)約40℃，并且所得混合物具有粘結(jié)的粒狀結(jié)構(gòu)，在使用非聚集原料的情況下，其細(xì)度約為1-3mm至細(xì)粉。在下述實(shí)施方案中，該物質(zhì)具有附聚物的外觀(guān)，當(dāng)其冷至40℃以下時(shí)，具有結(jié)構(gòu)完整性和耐手指壓碎性。在此期間，該附聚物具有不規(guī)則的大小、形狀和外觀(guān)。優(yōu)選使該附聚物冷卻。使其冷卻的溫度不是嚴(yán)格的，一般可采用的溫度在室溫至37℃范圍內(nèi)。采用任何適宜的方法將該附聚物粉碎，使過(guò)大的附聚物細(xì)碎，并產(chǎn)生粉末與小顆粒(優(yōu)選直徑小于2mm)的混合物。目前優(yōu)選使用JacksonCrockatt成粒機(jī)采用適宜大小的篩孔，或者采用具有合適尺寸篩的Comil進(jìn)行分粒。我們發(fā)現(xiàn)，如果在前述裝置中所用的篩孔尺寸太小，則在打漿機(jī)或高速攪拌機(jī)的作用下熔融的附聚物將使篩孔堵塞，并妨礙混合物進(jìn)一步通過(guò)，因而降低收率。我們發(fā)現(xiàn)篩孔尺寸為12是合適的。使分粒后的物質(zhì)再返回高速混合器中并繼續(xù)加工。據(jù)信這將使較細(xì)的顆粒粘固，形成大小范圍均勻的顆粒。在本發(fā)明方法的一種優(yōu)選形式中，繼續(xù)加工分粒后的物質(zhì)，直到所用的疏水性易熔材料開(kāi)始軟化/熔融，并且然后任選添加附加的疏水性易熔材料。繼續(xù)混合，直到該混合物已被轉(zhuǎn)化成所需的預(yù)定大小范圍的顆粒。為了確保在高速混合器中對(duì)各成分的能量輸入均勻，優(yōu)選至少部分能量以微波能的方式提供。也可以通過(guò)其他方式傳送能量，例如通過(guò)加熱套或借助混合器葉輪和切碎機(jī)葉片傳送。在顆粒形成后使其冷卻或靜置放冷，然后可將其過(guò)篩以除去任何過(guò)大或過(guò)小的物質(zhì)。所得顆?？梢园幢旧硪阎姆椒ㄓ糜谥苽浔景l(fā)明的劑量單位，例如片劑或膠囊劑。我們還發(fā)現(xiàn)，按照PCT申請(qǐng)/SE93/00225中所述的熔融法和在我們的在先未公開(kāi)英國(guó)申請(qǐng)9324045.5(于1993年11月23日提交)中所述和要求保護(hù)的方法以及本文所述方法制備的、含有反胺苯環(huán)醇或其鹽的顆粒特別適用于加工成片劑。我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)適當(dāng)選擇在形成顆粒和壓片中所用的物質(zhì)及其所用的比例，能夠在很大程度上控制反胺苯環(huán)醇或其鹽從所壓制的片劑中的最終溶解和釋放速率。通常，為了形成本發(fā)明的片劑，將如上所述制備的顆粒與壓片賦形劑如一種或多種標(biāo)準(zhǔn)賦形劑(例如稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、流動(dòng)助劑、崩解劑、表面活性劑或水溶性聚合材料)摻合。適宜的稀釋劑是例如微晶纖維素、乳糖和磷酸二鈣。適宜的潤(rùn)滑劑是例如硬脂酸鎂和富馬酸硬脂基酯的鈉鹽。適宜的粘合劑是例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素。適宜的崩解劑是淀粉、淀粉甘醇酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)和croscarmalosesodium。適宜的表面活性劑是Poloxamer188、多乙氧基醚和十二烷基硫酸鈉。適宜的流動(dòng)助劑是滑石、無(wú)水膠體二氧化硅。適宜的水溶性聚合物是PEG，其分子量為1000-6000。為了制備本發(fā)明的片劑，采用常規(guī)方法，例如采用Y-Cone或bin-blender，可將在本發(fā)明中制備的顆粒與所需賦形劑(如果有的話(huà))混合或摻合，并且按照常規(guī)的壓片方法、使用適宜尺寸的壓片模將所得混合物壓成片?？刹捎贸Ｒ?guī)的壓片機(jī)生產(chǎn)片劑，在下述實(shí)施方案中，可在標(biāo)準(zhǔn)的單沖頭F3Manesty機(jī)或KilianRLE15旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上制片。一般來(lái)說(shuō)，我們發(fā)現(xiàn)，盡管使用這種高水溶性活性劑，如反胺苯環(huán)醇或其鹽，然而按標(biāo)準(zhǔn)方法壓制形成的片劑中活性成分的釋放速率仍然非常低，例如相應(yīng)于大于24小時(shí)、例如大于36小時(shí)期間的釋放。我們發(fā)現(xiàn)，可以以多種方式調(diào)節(jié)釋放分布圖。例如，較高的藥物負(fù)荷可增加釋放速率;在顆粒中使用較大比例的水溶性易熔材料、或者在片劑中使用較大比例的表面活性劑也會(huì)使活性成分有較高的釋放速率。通過(guò)控制這些成分的相對(duì)含量，可以調(diào)節(jié)反胺苯環(huán)醇或其鹽的釋放分布圖。為了使人們更充分地了解本發(fā)明，僅以說(shuō)明的方式給出下列實(shí)施例。實(shí)施例1制備具有下列配方的片劑mg/片反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽100乳糖Ph.Eur.68.0乙基纖維素(Surelease25%固體)15純化水Ph.Eur.13.3＊鯨蠟醇硬脂醇混合物Ph.Eur.42.00(Dehydagwax0)硬脂酸鎂Ph.Eur.2.00純化的滑石Ph.Eur.3.00———230.00＊在加工過(guò)程中除去。使反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽(100mg)和乳糖(68mg)成粒，將其轉(zhuǎn)移到流化床成粒機(jī)上，并用乙基纖維素(15mg)和水噴霧。然后將此顆粒在60℃干燥并通過(guò)1mm篩。向含有反胺苯環(huán)醇的溫?zé)犷w粒中加入熔融的鯨蠟醇硬脂醇混合物(42mg)，并將所有物質(zhì)徹底混合。使該顆粒放置冷卻并篩過(guò)1.6mm篩。加入純化的滑石和硬脂酸鎂，并使其與該顆?；旌稀Ｈ缓髮⒋祟w粒壓成片。用具有下列配方的膜包衣對(duì)所述片進(jìn)行包衣。mg/片羥丙基甲基纖維素0.770(Ph.Eur.15cps(MethocelE15))羥丙基甲基纖維素3.87(Ph.Eur.5cps(MethocelE5))OpasprayM-1-7111B(33%固體)2.57聚乙二醇400USNF0.520純化的滑石Ph.Eur.0.270純化水Ph.Eur.55.52＊＊在加工過(guò)程中除去。實(shí)施例2制備具有下列配方的片劑mg/片反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽100.0乳糖Ph.Eur.58.0乙基纖維素USNF15.0(Ethocel45CP)鯨蠟醇硬脂醇混合物Ph.Eur.52.0(Dehydagwax0)硬脂酸鎂Ph.Eur.2.00純化的滑石Ph.Eur.3.00將反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽(100mg)、乳糖(58mg)和乙基纖維素(15mg)的混合物成粒，同時(shí)加入熔融的鯨蠟醇硬脂醇混合物(52mg)，并將全部物質(zhì)徹底混合。使該顆粒放置冷卻，并篩過(guò)1.6mm篩。加入純化的滑石和硬脂酸鎂，并將其與所述顆?；旌?。然后將該顆粒壓成片，用具有實(shí)施例1中所給配方的膜包衣將所述片進(jìn)行包衣。實(shí)施例3按照實(shí)施例2中所述方法制備具有下列配方的膜包衣片劑mg/片反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽100.00乳糖Ph.Eur.70.50羥乙基纖維素Ph.Eur.12.50鯨蠟醇硬脂醇混合物Ph.Eur.42.00硬脂酸鎂Ph.Eur.2.00純化的滑石Ph.Eur.3.00體外溶解研究對(duì)上述制備的片劑進(jìn)行體外溶解研究。結(jié)果列于表Ⅰ中。＊對(duì)片芯進(jìn)行測(cè)量在包括12名健康志愿者的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)在服用一片實(shí)施例2的片劑后，反胺苯環(huán)醇的血清含量如圖1中所說(shuō)明的那樣。實(shí)施例4和5通過(guò)下列步驟制備具有下面表Ⅱ所給配方的顆粒ⅰ.將成分(a)和(c)(一次投料總重量為0.7kg)裝入帶有變速混合及成粒葉片的10升容量的ColletteGralMixer(或類(lèi)似設(shè)備)的轉(zhuǎn)筒中;ⅱ.在約150-1000rpm條件下混合各成分，同時(shí)加熱至轉(zhuǎn)筒中的內(nèi)含物凝聚為止。ⅲ.使凝聚物質(zhì)通過(guò)Comil和/或JacksonCrockatt使其分粒，得到控制釋放種子。ⅳ.在10升ColletteGral的轉(zhuǎn)筒中溫?zé)岵⒒旌辖?jīng)分粒的物質(zhì)，直到形成所需預(yù)定尺寸的均勻多顆粒，其產(chǎn)率大于80%。此過(guò)程約需5分鐘。ⅴ.從混合器中倒出該多顆粒，并使其過(guò)篩，以分離出用0.5-2mm孔徑篩收集的多顆粒。實(shí)施例6采用Y-Cone或bin-blender將實(shí)施例4的顆粒樣品與硬脂酸鎂和純化的滑石摻合。然后或者采用(1)14×6mm、(2)16×7mm或(3)18.6×7.5mm膠囊成型工具，在單沖頭F3Manesty壓片機(jī)上將所摻合的混合物壓片，得到含200、300和400mg反胺苯環(huán)醇HCl的片劑。每劑量單位中各成分的含量如下通過(guò)采用Ph.Eur.PaddleMethod100rpm、0.1NHCl進(jìn)行溶解，對(duì)各片進(jìn)行評(píng)價(jià)。用改進(jìn)的Ph.Eur.Basket代替Ph.Eur.Paddle，以評(píng)價(jià)未壓制的顆粒。結(jié)果示于下列表Ⅳ中這些結(jié)果證實(shí)了壓片在降低釋放速率方面的效力。實(shí)施例7采用與實(shí)施例3類(lèi)似的方法，然后將實(shí)施例5的顆粒樣品壓片，每單位劑量中各成分的含量為還是通過(guò)上述的溶解方法對(duì)各片劑及未壓制的多顆粒樣品(每一樣品含400mg反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽)進(jìn)行評(píng)價(jià)。所得結(jié)果列于下面表Ⅵ中這些結(jié)果表明，通過(guò)增加高水溶性反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽的負(fù)荷(在此實(shí)施例中為75%W/W，與在實(shí)施例6中50%W/W的負(fù)荷相比較)可以實(shí)現(xiàn)活性成分的釋放速率的顯著加快。實(shí)施例8重復(fù)實(shí)施例4，所不同的是采用下列配方反胺苯環(huán)醇HCl200mg/片氫化植物油163.0mg/片如實(shí)施例6所述，將所得多顆粒與下列成分摻合純化的滑石11.5mg/片硬脂酸鎂7.66mg/片如實(shí)施例6所述，將摻合物壓片，所不同的是使用15mm×6.5mm正常凹的膠囊成型平面/平面沖頭。通過(guò)上述溶解方法評(píng)價(jià)所得的片劑。所得結(jié)果示于表Ⅶ中表在包括5名健康男性志愿者的實(shí)驗(yàn)中，由單劑量給藥上述片劑與給藥市售的反胺苯環(huán)醇滴劑100mg比較，所得血漿分布圖如圖2所示。權(quán)利要求1.用于口服給藥的包含反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽的控制釋放制劑。2.權(quán)利要求1中要求保護(hù)的控制釋放制劑，該制劑含有50至800mg反胺苯環(huán)醇(以反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽計(jì))。3.權(quán)利要求1或2中要求保護(hù)的控制釋放制劑，該制劑具有下述體外溶解速率(按本文所述方法測(cè)量時(shí)間(小時(shí))釋放％10-5020-7543-95810-1001220-1001630-1002450-10036＞80</table></tables>4.權(quán)利要求1或2中要求保護(hù)的控制釋放制劑，該制劑具有下述體外溶解速率(按本文所述方法測(cè)量)5.權(quán)利要求1或2中要求保護(hù)的控制釋放制劑，該制劑具有下述體外溶解速率(按本文所述方法測(cè)量)6.權(quán)利要求1或2中要求保護(hù)的控制釋放制劑，該制劑具有下述體外溶解速率(按本文所述方法測(cè)量)7、按照權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的固態(tài)控制釋放口服劑型，該劑型包含在口服給藥后在適于提供反胺苯環(huán)醇或其鹽的控制釋放的基質(zhì)中的治療有效量的反胺苯環(huán)醇或其鹽。8.按照權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的劑型，其特征在于所述基質(zhì)包含一種控制釋放基質(zhì)，后者包含至少一種烷基(優(yōu)選C1-C6烷基)纖維素、至少一種C12-C36(優(yōu)選C14-C22)脂族醇，以及任選至少一種聚二醇、優(yōu)選聚乙二醇。9.按照權(quán)利要求8的劑型，其特征在于至少一種烷基纖維素是乙基纖維素。10.按照權(quán)利要求8或9的劑型，其特征在于該劑型含有1至20%W/W，優(yōu)選2至15%W/W的一種或多種烷基纖維素。11.按照權(quán)利要求8至10中任何一項(xiàng)的劑型，其特征在于脂族醇包含月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、或者優(yōu)選鯨蠟醇或鯨蠟醇硬脂醇混合物。12.按照權(quán)利要求8至11中任何一項(xiàng)的劑型，其特征在于該劑型含有5至30%W/W的脂族醇，優(yōu)選10至25%W/W的脂族醇。13.按照權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的以膜包衣球劑形式存在的劑型，其特征在于球劑基質(zhì)包含成球劑，優(yōu)選微晶纖維素。14.按照權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的以多顆粒劑形式存在的劑型，其中所述基質(zhì)包含熔點(diǎn)為35-140℃的疏水性易熔載體或稀釋劑，并任選包含釋放控制成分，該釋放控制成分包含水溶性易熔材料或可溶解顆粒的或不溶解顆粒的有機(jī)或無(wú)機(jī)材料。15.按照權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的劑型，該劑型包含通過(guò)壓制權(quán)利要求14的多顆粒而形成的片劑。16.一種固態(tài)控制釋放口服劑型的制備方法，其特征在于在口服給藥后，在適于提供反胺苯環(huán)醇或其鹽的控制釋放的基質(zhì)中摻入治療有效量的反胺苯環(huán)醇或其鹽。17.按照權(quán)利要求16的方法，其中在所述劑型中摻入50至800mg反胺苯環(huán)醇(以反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽計(jì))。18.按照權(quán)利要求16或17的方法，其中溶解速率(按本文所述方法測(cè)量)如下<>19.按照權(quán)利要求16或17的方法，其中溶解速率(按本文所述方法測(cè)量)如下<>20.按照權(quán)利要求16或17的方法，其中溶解速率(按本文所述方法測(cè)量)如下21.按照權(quán)利要求16或17的方法，其中溶解速率(按本文所述方法測(cè)量)如下22.按照權(quán)利要求16至21中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述基質(zhì)包含控制釋放基質(zhì)，后者包含至少一種烷基(優(yōu)選C1至C6烷基)纖維素、至少一種C12至C36(優(yōu)選C14至C22)脂族醇，以及任選至少一種聚二醇，優(yōu)選聚乙二醇。23.按照權(quán)利要求16至22中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于至少一種烷基纖維素是乙基纖維素。24.按照權(quán)利要求16至23中的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述劑型含有1至20%W/W，優(yōu)選2至15%W/W的一種或多種烷基纖維素。25.按照權(quán)利要求16至24中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述脂族醇包含月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇，或者優(yōu)選鯨蠟醇或鯨蠟醇硬脂醇混合物。26.按照權(quán)利要求16至25中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述劑型含有5至30%W/W的脂族醇，優(yōu)選10至25%W/W的脂族醇。27.按照權(quán)利要求16至26中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于(a)將包含反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽以及一種或多種烷基纖維素的混合物制粒;(b)將含有烷基纖維素的顆粒與一種或多種C12-36脂族醇混合;以及任選(c)使顆粒成型并壓制顆粒，并且如果需要，進(jìn)行膜包衣。28.按照權(quán)利要求16至26中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于(a)將包含反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽、乳糖和一種或多種烷基纖維素以及一種或多種C12-36脂族醇的混合物制粒;以及任選(b)將所述顆粒成型并壓制顆粒，并且進(jìn)行膜包衣。29.按照權(quán)利要求16至21中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于(a)將包含反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽以及成球劑的混合物制粒;(b)擠壓制?；旌衔?，得到擠出物;(c)將擠出物團(tuán)成球直至形成球狀體;以及(d)用膜包衣包覆這些球狀體。30.按照權(quán)利要求16至21中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于(a)將顆粒形式的反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽與熔點(diǎn)為35-140℃的顆粒狀疏水性易熔載體或稀釋劑以及任選與釋放控制成分(包含水溶性易熔材料或可溶解顆粒的或不溶解顆粒的有機(jī)或無(wú)機(jī)材料)的混合物，以能使載體或稀釋劑熔融或軟化的速度和能量輸入在高速混合器中進(jìn)行機(jī)械加工，使其形成附聚物;(b)將較大的附聚物粉碎，得到控制釋放種子;和(c)繼續(xù)進(jìn)行機(jī)械加工，同時(shí)任選再加入低百分含量的載體或稀釋劑。(d)任選地重復(fù)步驟(c)和可能地重復(fù)步驟(b)一次或多次。31.按照權(quán)利要求16至21中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于使干燥的活性成分與易熔的釋放控制材料形成藥物混合物，然后在高速混合器中對(duì)混合物進(jìn)行機(jī)械加工，同時(shí)輸入足以使易熔材料熔融或軟化的能量，以使其與活性成分形成顆粒。32.按照權(quán)利要求16至21中任何一項(xiàng)的方法，該方法包含壓制通過(guò)權(quán)利要求15或16的方法獲得的顆粒。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于口服給藥的控制釋放制劑，它含有反胺苯環(huán)醇或其可藥用鹽作為活性成分。文檔編號(hào)A61K47/32GK1099262SQ9410535公開(kāi)日1995年3月1日申請(qǐng)日期1994年5月10日優(yōu)先權(quán)日1993年5月10日發(fā)明者K·J·史密夫,W·溫默,H·溫克勒,S·T·萊斯利,S·T·A·馬爾考斯卡,D·A·普拉特,R·B·米勒,U·漢申請(qǐng)人:歐洲凱爾特公司