專利名稱：治療疼痛的組合物和方法及增強疼痛解除的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療疼痛的可注射組合物，治療疼痛的方法以及抗火甾族化合物的新用途。
通常，由風濕性疾病和運動器疾病引起的疼痛用通常在廣義上稱為止痛藥的非甾類抗炎藥、局麻藥和解痙劑以及也具有其它作用的血管收縮劑、血管舒張劑和肌肉松馳劑來治療，它們可以結合使用。使用多種藥物的治療是基于疼痛的產生機理和藥物的作用機理。例如，非甾類抗炎藥通過抑制產生疼痛的物質前列腺素的合成，顯示出針對病因的作用，而局麻藥通過阻斷神經刺激從局部疼痛源到中心的傳遞，顯示出針對癥狀的作用，這些藥物的結合目的在于通過在不同部位顯示出不同的作用而提供協同作用。為達到這種協同作用而配制的藥物的例子是Neo Vitacain injection (VITACAIN PHARMACEUTICAL CO.，LTD.，JAPAN)，它是一種含有鹽酸地布卡因、水楊酸鈉和溴化鈣作為活性成分并且有下文所示配方的局部注射劑。該注射劑作為止痛劑用于頭神經痛、肌痛、風濕病、輕度背痛等的疼痛治療是特別有效的。如果可進一步改善其效果，Neo Vitacain injection 和其類似的治療疼痛組合物的有用性將會大大加強。
Neo Vitacain injection 的配方(100ml)鹽酸地布卡因100mg水楊酸鈉300mg溴化鈣200mg
鹽酸硫胺200mg鹽酸吡哆醇100mg泛酸鈣100mg本發(fā)明的目的是提供新的對疼痛疾病有效的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供治療疼痛疾病的方法。
本發(fā)明還有一個目的是提供如含在增強疼痛的解除作用的組合物中的抗炎甾族化合物的新用途，它可以與其它止痛劑如Neo Vitacain injectien 一起用于治療疼痛。
為了實現上述目的，本發(fā)明人已進行了廣泛的研究，發(fā)現通過將抗炎甾族化合物加到含地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物中所得的組合物，其解除疼痛的作用優(yōu)于常規(guī)的疼痛治療劑的作用，并且發(fā)現，所述組合物極其適用于治療疼痛。此外，本發(fā)明人發(fā)現，使用含地布卡因、水楊酸的可藥用鹽、溴化鈣和抗炎甾族化合物的組合物進行治療，是一種極其有效的減小疼痛的方法。更進一步，本發(fā)明人發(fā)現，抗炎甾族化合物可以增強含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物的疼痛解除作用?；谶@些發(fā)現，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明是1.治療疼痛的可注射組合物，其中含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽、溴化鈣和抗炎甾族化合物;
2.治療疼痛的方法，包括將含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽、溴化鈣和抗炎甾族化合物的組合物注射到疼痛部位;
3.用于增強含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物的疼痛解除作用的組合物，它含有抗炎甾族化合物和可藥用的載體;以及4.如含在增強含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物的疼痛解除作用的組合物中的抗炎甾族化合物的應用。
這里的疼痛特別是指局部區(qū)域或部位的疼痛，包括肌筋膜痛、肩周炎、癥狀性神以痛、以及伴隨著運動器疾病的經皮的、肌肉的和關節(jié)的疼痛。具體的例子包括枕骨神經痛、顳部神經痛、肌肉痛、神經痛、慢性風濕性疾病、輕度背痛、背痛、由自主神經敏感性引起的疼痛、偏頭痛、三叉神經痛、凍肩以及由自主神經失調引起的疼痛(如疼痛失眠、絕經神經痛)。
在本說明書中，疼痛的治療是指為消除或減輕上述疼痛而給定的治療。
在本發(fā)明中所用的地布卡因通常為鹽形式，優(yōu)選為鹽酸地布卡因。
在本發(fā)明的藥物組合物中所用的抗炎甾族化合物可以是任何抗炎甾族化合物，只要它可作為注射劑使用就行，其實例包括地塞米松、倍他米松、甲強龍、強的松龍及其鹽。這些抗炎甾族化合物通常以可藥用的鹽形式使用，例子有醋酸地塞米松、棕櫚酸地塞米松、磷酸鈉地塞米松、間磺基苯甲酸鈉地塞米松、醋酸倍他米松、磷酸鈉倍他米松、醋酸強的松龍、丁基醋酸強的松龍、琥珀酸鈉強的松龍、醋酸甲強龍和琥珀酸鈉甲強龍，優(yōu)選磷酸鈉地塞米松、磷酸鈉倍他米松和醋酸甲強龍。
本發(fā)明中所用的水楊酸的可藥用的鹽的例子有堿金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽。
本發(fā)明的治療疼痛組合物就每100份重量地布卡因而言含有100-1000份重量、優(yōu)選200-500份重量的水楊酸的可藥用鹽及50-500份重量、優(yōu)選100-300份重量的溴化鈣?？寡鬃寤衔锏谋壤S其種類而變，就每100份重量地布卡因而言，地塞米松和倍他米松的含量通常為4-80份重量，優(yōu)選6-40份重量，而強的松龍和甲強龍的含量通常為80-2000份重量，優(yōu)選100-1000份重量。
表1中，詳細給出了加到5毫升例如Neo Vitacain injection
中的各種抗炎甾族化合物的量。這里所示的量是以抗炎甾族化合物為基礎，在實踐中，它們被換算成優(yōu)選使用的鹽的量。
表1加入的甾族化合物正常量(毫克)優(yōu)選量(毫克)地塞米松0.2-4.00.3-2.0倍他米松0.2-4.00.3-2.0甲強龍4.0-80.05.0-40.0強的松龍5.0-100.05.0-50.0本發(fā)明的組合物可以含有藥物制劑配方方面通?？山邮艿奶砑觿?。例如，可于液體制劑中加入載體、穩(wěn)定劑(如肌酐)、增溶劑(如甘油)、懸浮劑(如羧甲基纖維素)緩沖劑(如檸檬酸、碳酸氫鈉)、乳化劑(如脂肪酸單甘油酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯月桂基醚等)、防腐劑(如過氧苯甲酸甲酯、過氧苯甲酸丙酯等)和抗氧劑(如叔丁基羥基苯甲醚)，還可于粉未組合物中加入賦形劑。
在本發(fā)明中，上述組合物優(yōu)選注射到疼痛的部位，為此，本發(fā)明的治療疼痛組合物可采取任何形式，只要它們能在使用時制成注射劑就行。其實例包括水溶液、懸浮液、乳液以及在使用時可溶解、懸浮或乳化的粉末。它們可按常規(guī)方法制備。水溶液、懸浮液和乳液的pH值優(yōu)選在4-7的范圍內，特別優(yōu)選的是在大約pH6，盡管磷酸地塞米松在酸性范圍內不穩(wěn)定而鹽酸地布卡因在堿性范圍內不穩(wěn)定，但此時可以獲得長期儲存性，可通過常規(guī)方法將制劑的pH值調至所述范圍。另外，粉末組合物也可以這樣一種方式制備，如在將其溶于無菌水或無菌生理鹽水中時把它們的pH值調節(jié)至4-7的范圍，優(yōu)選大約6。
本發(fā)明的治療疼痛組合物和增強疼痛解除作用的組合物可供哺乳動物如人、狗、牛、馬和貓使用，特別是供人使用。
本發(fā)明的治療疼痛組合物和增強疼痛解除作用的組合物被局部注射到例如肌肉內、腱鞘內和關節(jié)腔內。
雖然本發(fā)明的治療疼痛組合物的劑量隨病人的年齡、癥狀、約藥部位和所用的藥物而變化，但就上述的其中按表1中給出的量將抗炎甾族化合物加到5毫升Neo Vitacain injection
中的配方的治療組合物而言，作為實例，其劑量就每個部位而言通常為0.1-25毫升，優(yōu)選0.5-5毫升，也就是說，鹽酸地布卡因為0.1-25毫克，優(yōu)選0.5-5毫升，水楊酸鈉為0.1-250毫克，優(yōu)選1-25毫克，溴化鈣為0.05-125毫克，優(yōu)選0.5-15毫克，可向其中加入0.004-500毫克的抗炎甾族化合物，其中將0.004-20毫克、優(yōu)選0.03-2毫克的地塞米松和/或倍他米松，和/或0.08-500毫克、優(yōu)選0.5-50mg甲強龍和/或強的松龍作為抗炎甾族化合物。
由于本發(fā)明的治療疼痛的方法具有長久的和強的治療疼痛效果，所以可以間歇給藥。雖然給藥頻率隨病人的年齡、癥狀和疼痛部位而變，但每周給藥一次或兩次或兩周內給藥1-4次便可發(fā)揮足夠的效果。本發(fā)明的治療疼痛的方法不僅提供了優(yōu)越的疼痛解除作用，而且也可減輕針刺和植藥時的疼痛。
在本發(fā)明中，增強疼痛解除作用的組合物是一個一般概念，其中包括當加到具有疼痛解除作用的化合物或組合物中時或獨立地但是是與所述的化合物或組合物一起使用時具有加強疼痛解除作用的那些組合物。在本發(fā)明中，它是指含有抗炎甾族化合物作為活性成分的組合物，當加到含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物中或獨立地但是是與所述組合物一起使用時，它能夠額外地加強所述組合物具有的減輕疼痛作用。
本發(fā)明的增強疼痛解除作用的組合物可以是可注射的溶液、懸浮液或乳液形式或使用時可溶解、懸浮或乳化成注射劑的粉末形式。
也可以將上述對治療疼痛組合物所述的添加劑加到增強疼痛解除作用的組合物中。
增強疼痛解除作用的組合物可通過加到含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的可注射組合物中來使用，特別是加到Neo Vitacain injection
中使用，也可以在用含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物治療疼痛時一起獨立地使用。
本發(fā)明的增強疼痛解除作用的組合物優(yōu)選地是與含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的可注射組合物混合使用。將增強疼痛解除作用的組合物以基于抗炎甾族化合物計算的與在上述治療疼痛組合物中的相同的量加到所述的含地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物中。也就是說，基于抗炎甾族化合物，就每100份重量的地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的總量而言，以0.25-800份重量的量加入所述的增強疼痛解除作用的組合物。
在本發(fā)明中所用的各組分和含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物習慣地已作為藥物使用，上述給藥量的安全性已經建立。例如，Neo Vitacain injection
的急性毒性用LD50表示為34毫升/千克，以上面所述的量向其中加入抗炎甾族化合物或與之一起但獨立地使用抗炎甾族化合物不會導致毒性明顯地增大。
實施例1(注射制劑，100ml)鹽酸地布卡因100mg水楊酸鈉300mg溴化鈣200mg鹽酸硫胺200mg鹽酸吡哆醇100mg泛酸鈣100mg磷酸鈉地塞米松20mg實施例2(注射制劑，100ml)鹽酸地布卡因100mg水楊酸鈉300mg
溴化鈣200mg磷酸鈉倍他米松20mg實施例3(注射制劑，100ml)磷酸鈉倍他米松200mg亞硫酸鈉30mg過氧苯甲酸75mg肌酐400mg實施例4(增強疼痛解除作用的組合物，注射制劑，100ml)醋酸甲強龍2g聚乙二醇3g下面詳細描述本發(fā)明的治療疼痛組合物的疼痛解除作用以及本發(fā)明的增強治療疼痛藥物的疼痛解除作用的組合物的增強效果。
實驗1給患肌筋膜輕度背痛已2個月的病人(男性，63歲)使用下述藥物，每周一次，將每周給藥前的疼痛程度進行比較。
評估疼痛時，最初的疼痛記為10，無疼痛時記為0，該標準適用于下列各實驗。
所給藥物ANeoVitacain3mlBNeoVitacain3ml+磷酸鈉地塞米松0.5ml給藥部位藥物A左腰區(qū)藥物B右腰區(qū)結果綜述在表2中，其中結果表明，向NeoVitacain中加入抗炎甾族化合物，與單獨使用NeoVitacain相比，可使疼痛較早解除，由此表明了顯著的疼痛治療效果的增強。
表2第1次第2次第3次第4次第5次給藥前給藥前給藥前給藥前給藥前NeoVitacain106431NeoVitacain+甾族化合物1040--實驗2給雙拇指患腱鞘炎已3個月的病人(女，27歲)使用下述藥物，每周一次，如實驗1中那樣評估效果。
所給藥物ANeoVitacain0.5mlBNeoVitacain0.5ml+磷酸鈉地塞米松0.1mg給藥部位藥物A右拇指藥物B左拇指結果綜述在表3中，其中結果表明，向NeoVitacain中加入抗炎甾族化合物，與單獨使用NeoVitacain相比，能較早地解除疼痛，由此表明了顯著的疼痛治療效果的增強。
表3第1次第2次第3次第4次給藥前給藥前給藥前給藥前NeoVitacain10753NeoVitacain+甾族化合物1030-實驗3具體在右、左頸背區(qū)域的tenchu部位給患頸背肌筋膜疼痛(tenchu綜合征)已1個月的病人(男，46歲)使用下列藥物，如在實例1中那樣評估效果。
所給藥物ANeoVitacain2mlBNeoVitacain2ml+醋酸甲強龍4mg給藥部位藥物A左頸背區(qū)域藥物B右頸背區(qū)域結果綜述在表4中，其中結果表明，向NeoVitacain中加入抗炎甾族化合物，與單獨使用NeoVitacain相比，能較早地解除疼痛，由此表明了顯著的疼痛治療效果的加強。
表4第1次第2次第3次第4次第5次給藥前給藥前給藥前給藥前給藥前NeoVitacain107544NeoVitacain+甾族化合物104220
權利要求
1.治療疼痛的可注射組合物，其中包含地布卡因、水楊酸的可藥用鹽、溴化鈣和抗炎甾族化合物。
2.根據權利要求1的治療疼痛組合物，它是pH值在4-7的液體。
3.根據權利要求1或2的治療疼痛組合物，其中含有100份重量的地布卡因、100-1000份重量的水楊酸的可藥用鹽、50-500份重量的溴化鈣和4-2000份重量的抗炎甾族化合物。
4.根據權利要求1的治療疼痛組合物，其中就每一部位給藥而言含有0.1-25mg鹽酸地布卡因、0.1-250mg水楊酸的可藥用鹽、0.05-125mg溴化鈣和0.004-500mg抗炎甾族化合物。
5.根據權利要求1-4中任一項的治療疼痛組合物，其中抗炎甾族化合物是至少一種選自地塞米松、倍他米松、甲強龍、強的松龍和它們的可藥用的鹽中的成員。
6.一種治療疼痛的方法，其特征在于，將含地布卡因、水楊酸的可藥用鹽、溴化鈣和抗炎甾族化合物的組合物注射到疼痛區(qū)域。
7.根據權利要求6的治療疼痛的方法，其中組合物含有100份重量的地布卡因、100-1000份重量的水楊酸的可藥用鹽、50-500份重量的溴化鈣和4-2000份重量的抗炎甾族化合物。
8.根據權利要求6或7的治療疼痛的方法，其中組合物是pH值為4-7的液體。
9.根據權利要求6的治療疼痛的方法，其中一周給藥一次或兩次。
10.根據權利要求6的治療疼痛的方法，其中在兩周內給藥1-4次。
11.根據權利要求9或10的治療疼痛的方法，其中包括使用一種組合物，該組合物就每一部位給藥而言含有0.1-25mg鹽酸地布卡因、0.1-250mg水楊酸的可藥用鹽、0.05-125mg溴化鈣和0.004-500mg抗炎甾族化合物。
12.一種增強含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物的疼痛解除作用的組合物，其中含有抗炎甾族化合物作為活性成分。
13.根據權利要求12的組合物，它用于增強這樣一種組合物的疼痛解除作用，所增強的組合物中含有100份重量的地布卡因、100-1000份重量的水楊酸的可藥用鹽和50-500份重量溴化鈣。
14.根據權利要求12或13的增強疼痛解除作用的組合物，其中抗炎甾族化合物是至少一種選自地塞米松、倍他米松、甲強龍、強的松龍和它們的可藥用的鹽中的成員。
15.含有抗炎甾族化合物作為活性成分的組合物用于增強含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物在治療疼痛時的疼痛解除作用的應用。
16.根據權利要求15的增強疼痛解除作用的組合物的應用，其特征在于，使用時，將抗炎甾族化合物加到含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的治療疼痛的可注射的組合物中。
17.根據權利要求15的增強疼痛解除作用的組合物的應用，其中在治療疼痛時將含有抗炎甾族化合物作為活性成分的組合物獨立給藥，但是是與含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物一起使用的。
18.根據權利要求15-17中任一項的增強疼痛解除作用的組合物的應用，其中抗炎甾族化合物是至少一種選自地塞米松、倍他米松、甲強龍、強的松龍和它們的可藥用的鹽中的成員。
19.根據權利要求15-17中的任一項的增強疼痛解除作用的組合物的應用，其中就100份重量的地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的總量而言作為活性成分的抗炎甾族化合物的含量為0.25-800份重量。
20.根據權利要求18的增強疼痛解除作用的組合物的應用，其中就100份重量的地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的總量而言作為活性成分的抗炎甾族化合物的含量為0.25-800份重量。
全文摘要
含地布卡因、水楊酸的可藥用的鹽、溴化鈣和作為活性成分的抗炎甾族化合物的治療疼痛組合物及將所述組合物注射到疼痛區(qū)域的減輕疼痛的方法。此外，還提供了含有抗炎甾族化合物作為活性成分的組合物，它被用于增強含有地布卡因、水楊酸的可藥用鹽和溴化鈣的組合物的疼痛解除作用，以及在治療疼痛中抗炎甾族化合物的新用途。
文檔編號A61K31/47GK1084062SQ9310747
公開日1994年3月23日 申請日期1993年6月16日 優(yōu)先權日1992年6月16日
發(fā)明者兵頭正義, 穐吉正孝 申請人:維他凱恩制藥株式會社