專利名稱：含氯氟菲醇或其鹽的藥物制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有新型化合物氯氟菲醇(halofantrine)或其鹽的新劑型及其在防治瘧疾中的應(yīng)用。
鹽酸氯氟菲醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)為
它是目前全世界許多國家有市售的一種抗瘧化合物(、Halfan′-TM-Smith Kline & French Laboratories Limited)。雖然該化合物在治療瘧疾感染時(shí)效果顯著，但其口服時(shí)的生物利用度(生物效力)較差。因此需要進(jìn)行改進(jìn)，最好是在現(xiàn)劑量下或更低的劑量下即能提高血漿中藥物水平，以對抗感染。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，與目前市場上現(xiàn)有的活性成分未經(jīng)微?；闹苿┫啾龋形⒘；问交钚猿煞值柠}酸氯氟菲醇制劑在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)，其生物利用度有意想不到的提高。
本發(fā)明第一個(gè)方面提供一種含有氯氟菲醇或其可藥用鹽的制劑，其特點(diǎn)是氯氟菲醇或其可藥用鹽呈微?；问?下稱微粒型)。
相信微粒型的氯氟菲醇或其可藥用鹽，尤其是微粒型的鹽酸氯氟菲醇，是新穎的，因此構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)方面。
須知，“微粒型”一詞表示粒度如下的一種形態(tài)，其中至少90%(W/W)的顆粒的當(dāng)量球直徑小于10.0微米，至少50%(W/W)的顆粒的當(dāng)量球直徑小于5.0微米。所謂當(dāng)量球直徑是指與顆粒具有相同體積的球體的直徑。參見《Particle size Measurement》(粒度測定)第4章，T.Allen著，第2版，Chapman & Hall出版社，倫敦，1975。
如至少90%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于6.5微米，至少50%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于4.0微米，這樣的粒度比較好。
較好的氯氟菲醇鹽是醋酸鹽和鹽酸鹽，最好的是鹽酸鹽。
適于摻進(jìn)本發(fā)明制劑中的微?；确拼蓟蚱淇伤幱名}可用液能研磨法制備。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的適用劑型包括，例如固體劑型(如片劑)和液體劑型，尤其是混懸液。
含微?；}酸氯氟菲醇的片劑可用藥劑學(xué)工藝中熟悉的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。如片劑可用任一適當(dāng)?shù)乃幬镙d體制備，也可含有其他賦形劑，如濕潤劑。適用的載體包括，例如，乳糖，葡萄糖和微晶纖維素。適用的濕潤劑包括陰離子和非離子表面活性劑，尤其是吐溫80，可以促進(jìn)微?；幏鄣臐駶?。
混懸劑也可用藥劑學(xué)工藝中熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。如含鹽酸氯氟菲醇的混懸液可用適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)載體(如蔗糖或山梨糖醇糖漿)制成，也可選加一種懸浮劑，如微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，一種防腐劑如苯甲酸鈉或?qū)Π被郊姿岬耐榛?，一種矯味劑和/或一種賦色劑。
對含微?；}酸氯氟菲醇的片劑和混懸劑的吸收率進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)觀察顯示微?；}酸氯氟菲醇的吸收率較迄今用于治療瘧疾的非微粒化者高，因而表明用于人體時(shí)其生物利用度提高。
因此，再一方面，本發(fā)明提供了用于治療特別是醫(yī)治或預(yù)防瘧疾感染的含微?；确拼技捌渌幱名}的制劑。尤其是，本發(fā)明包括可用于治療和預(yù)防瘧疾感染的含鹽酸氯氟菲醇的片劑和混懸的制備。
本發(fā)明制劑的劑量范圍預(yù)期在25-500mg，服藥間期為6小時(shí)，共3次，或者，為了達(dá)到所期望的終療效，用藥時(shí)間可根據(jù)需要延長。
制劑舉例鹽酸氯氟菲醇由市場購入(Smithkline Beecham Plc，New Horizons Court，Brentford，Middlesex TW8 9EP，(GB))，也可根據(jù)本技術(shù)已知方法如在《Drugs of the Future》(未來的藥物)1980，V，547中所述方法制備。
其游離堿或其鹽可采用經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)的已知生產(chǎn)方法制得。微粒型的氯氟菲醇或其可藥用鹽，尤其是鹽酸氯氟菲醇可用液能研磨法制取，以得到所期望大小的顆粒，此微粒即可按標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制成片劑和混懸劑。幾種適用的片劑或混懸劑的實(shí)例如下
實(shí)例1(市售片劑) mg/片鹽酸氯氟菲醇 250予凝膠化淀粉 50聚烯吡酮(Povidone)K-30 15羥乙酸淀粉鈉 3微晶纖維素 50滑石粉 2硬脂酸鎂 3/373實(shí)例2(微粒化片劑1)mg/片鹽酸氯氟菲醇 75予凝膠化淀粉 50聚烯吡酮(Povidone)K-30 15羥乙酸淀粉鈉 3微晶纖維素 225滑石粉 2硬脂酸鎂 3吐濕80 1/374
實(shí)例3(微?；瑒?)mg/片鹽酸氯氟菲醇 250予凝膠化淀粉 50聚烯吡酮(Povidone)K-30 15羥乙酸淀粉鈉 3微晶纖維素 50滑石粉 2硬脂酸鎂 3吐濕80 3.3/376.3實(shí)例4(市售混懸劑)mg/5ml鹽酸氯氟菲醇 100Avicel CL611 150丙二醇 500山梨糖醇70%(不結(jié)晶的) 3000無水枸櫞酸 10枸櫞酸鈉 10苯甲酸鈉 10香蕉-香草矯味劑 5
硅消泡乳液 25純化水 加至 5ml實(shí)例5(微?；鞈覄?)mg/5ml鹽酸氯氟菲醇(微?；? 50Avicel CL611 150丙二醇 500山梨糖醇70%(不結(jié)晶的) 3000無水枸櫞酸 10枸櫞酸鈉 10苯甲酸鈉 10香蕉-香草矯味劑 5硅消泡乳液 25純化水 加至 5ml實(shí)例6(微?；鞈覄?)mg/5ml鹽酸氯氟菲醇(微粒化) 100Avicel CL611 150丙二醇 500山梨糖醇70%(不結(jié)晶的) 3000
無水枸櫞酸 10枸櫞酸鈉 10苯甲酸鈉 10香蕉-香草矯味劑 5硅消泡乳液 25純化水 加至 5ml生物利用度數(shù)據(jù)(1)片劑對微?；}酸氯氟菲醇片劑(75mg)的吸收率進(jìn)行了評(píng)估并與市售片劑(2×150ml，
Halfon′-TM-Smith Kline & French Laboratories Limited)進(jìn)行了比較。以吸收率對時(shí)間作圖并計(jì)算出AUC值(曲線下的面積)，列表如下吸收 市售片劑 微?；瑒?2×實(shí)例1) (實(shí)例2)500mg標(biāo)準(zhǔn)劑量的 3421 6040AUC(ng/ml·hr·)95%置信區(qū)間 965-9583 3523-7421(2)混懸液對微?；}酸氯氟菲醇混懸劑(50mg/5ml)的吸收率進(jìn)行了評(píng)估并與市售混懸液(100mg/5ml，
Halfan′-TM-Smith Kline & French Laboratories Limited)進(jìn)行了比較。以吸收率對時(shí)間作圖并計(jì)算出AUC值(曲線下的面積)，列表如下
吸收 市售混懸液 微?；瑒?實(shí)例4) (實(shí)例6)500mg標(biāo)準(zhǔn)劑量的 4379 8552AUC(ng/ml·hr·)95%置信區(qū)間 3592-6831 7013-1036權(quán)利要求
1.一種制備藥物制劑的方法，包括將微?；穆确拼蓟蚱淇伤幱名}與藥用載體結(jié)合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中活性成分是鹽酸氯氟菲醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中制劑形式是片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布為至少90%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于10.0微米，至少50%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于5.0微米。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布為至少90%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于6.5微米，至少50%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于4.0微米。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中制劑的劑型為混懸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布為至少90%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于10.0微米，至少50%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于5.0微米。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布為至少90%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于6.5微米，至少50%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于4.0微米。
9.一種制備微?；}酸氯氟菲醇的方法，包括用液能研磨法研磨未微?；念w粒，直至達(dá)到所要求的粒度為止。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所制得的鹽酸氯氟菲醇的粒度為至少90%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于10.0微米，至少50%(W/W)顆粒的當(dāng)量球直徑小于5.0微米。
全文摘要
抗瘧化合物氯氟菲醇及其可藥用鹽的新制劑，其生物利用度得到提高。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1068494SQ92105620
公開日1993年2月3日 申請日期1992年7月14日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月15日
發(fā)明者J·N·C·希利, M·懷特曼 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司