專利名稱：動物用驅(qū)寄生蟲藥組合物的制作方法
總的來說，本發(fā)明涉及的是驅(qū)寄生蟲藥組合物和用其治療被體內(nèi)和體外寄生蟲感染的動物的用途，所述寄生蟲例如蠕蟲、線蟲、蜱和其它種類寄生蟲。更具體地說，本發(fā)明涉及的是含有丙硫咪唑和有機磷酸酯，即pyraclofos的組合物，以及用其治療由抗苯并咪唑寄生蟲引起的感染的用途。
對主人和養(yǎng)畜者來說，動物的寄生蟲感染，特別是家畜例如牛、馬、羊和豬、家禽或?qū)櫸锏募纳x感染，長期以來一直是一個問題。人們發(fā)現(xiàn)大部分動物寄生蟲屬于原生生物、蠕蟲(蛔蟲和扁蟲)和節(jié)肢動物。蠕蟲病是由被稱為蠕蟲的寄生蟲引起的宿主動物的感染。蠕蟲病是家畜如豬、羊、馬、牛、山羊、狗和貓以及家禽的一種嚴重的流行病。在蠕蟲中，被稱為線蟲或蛔蟲的寄生蟲類在各類動物中能引起普遍而且是嚴重的感染。最常發(fā)現(xiàn)的影響到上述動物的寄生蟲種類有血矛線蟲屬、毛園線蟲屬、胃線蟲屬、細頸線蟲屬、古柏線蟲屬、蛔蟲屬、仰口線蟲屬、結(jié)節(jié)線蟲屬、夏柏特線蟲屬、鞭蟲屬、園線蟲屬、毛線線蟲屬、網(wǎng)尾線蟲屬、毛細線蟲屬、異刺線蟲屬、弓蛔蟲屬、雞蛔蟲屬、蟯蟲屬、鉤口線蟲屬、鉤蟲屬、弓蛔線蟲屬和副蛔蟲屬。某些線蟲，例如古柏線蟲屬和結(jié)節(jié)線蟲屬主要侵害腸道，而其它的例如血矛線蟲屬和胃線蟲屬則大量地存在于胃中。在肺中發(fā)現(xiàn)有網(wǎng)尾線蟲屬和其它寄生蟲。還有其它的寄生蟲會寄居在肌體的其它組織和器官中，例如心臟、血管、和皮下組織及淋巴組織。寄生蟲感染，被稱為蠕蟲病，會引起貧血、營養(yǎng)不良，體重下降以及對腸壁和其它組織和器官的嚴重損害，并且如果不經(jīng)治療，可能導致宿主動物死亡。
由各種節(jié)肢動物如蜱和螨、蚤、虱、蠅、蚊子引起的其它寄生蟲感染，是造成動物不夠健康的原因，例如發(fā)癢、不清潔和不舒適。而且它們還是蠕蟲之類體內(nèi)寄生蟲的傳播載體，這些蠕蟲舉例有吸蟲、絳蟲和線蟲，它們能引起動物致命的疾病。
目前已有治療體內(nèi)寄生蟲的種種驅(qū)腸蟲劑組合物，也有治療體外寄生蟲的其它組合物。在這些組合物中含有被稱為苯并咪唑和苯并咪唑氨基甲酸酯的各種化合物。例如，見U.S.專利號3，956，499;3，574，845和3，915，986。這些化合物有丙硫咪唑〔甲基5-(正-丙基硫代)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕、苯硫噠唑〔甲基5-(苯硫代)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕、氧苯噠唑〔甲基5-(正丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕、磺唑氨酯〔甲基5-(苯亞磺酰)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕、丁苯咪酯、噻苯咪唑酯、甲苯咪唑、氟苯噠唑、ricobendazole、luxabendazole及其它。這些苯并咪唑是可商購得到的。例如，丙硫咪唑目前在市場上以商標名“Valbazen”〔Smithkline Beecham動物健康實驗室〕出售，其用作牛的除蠕蟲劑。
然而，各種蠕蟲對這些苯并咪唑中的一些已產(chǎn)生了抗藥性。特別是單獨的丙硫咪唑?qū)τ谠絹碓蕉嗟目贡讲⑦溥蚓€蟲來說，已成為無效的控制劑。因而，一些苯并咪唑已經(jīng)與有機磷酸酯化合物組合在一起用于相似的用途。例如，美國專利4，436，737提供了一種含有苯并咪唑和有機磷酸酯，即profenofos的驅(qū)蟲藥組合物。profenofos的分子式為C11H15ClBrO3PS。組合的產(chǎn)物(丙硫咪唑和profenofos)用來殺滅有苯并咪唑抗性的蠕蟲，例如捻轉(zhuǎn)血矛線蟲和蛇形毛園線蟲。
南非專利6602811提供了一種含有有機磷酸酯和氧苯噠唑或噻苯咪唑的驅(qū)蟲藥組合物。
日本專利59033204公開了一種含有有機磷酸酯和噻苯咪唑的殺真菌劑。
歐洲專利181525公開了由四咪唑與一些有機磷酸酯包括毒死蜱組合成的驅(qū)蟲藥。
美國專利3，992，533提到以硫代磷酸苯酯做為殺滅植物致病害蟲的廣譜殺蟲劑。
英國專利申請2，094，625提到一種驅(qū)蟲藥組合物，它含有烷基S取代的苯并咪唑基氨基甲酸酯和O-乙基-O-(4-溴代-2-氯苯基)-3-丙基硫代磷酸酯。
美國專利3，244，586提到了有機磷酸酯毒死蜱，分子式為C9H11Cl3NO3PS的化合物。
美國專利4，531，005提到了可用做植物殺蟲劑的一些有機磷酸酯化合物，包括pyraclofos。
美國專利4，531，005提到了4-吡唑基磷酸酯，它可用做生產(chǎn)4-吡唑基硫代磷酸酯的中間體。后者以農(nóng)用殺蟲劑和殺螨劑聞名。
本領(lǐng)域還仍然需要有效的驅(qū)寄生蟲藥組合物，用于治療或防止寄生蟲感染，特別是用于殺滅對現(xiàn)有技術(shù)中的組合物具有天然抗藥性或逐漸產(chǎn)生抗藥性的那些寄生蟲。
一方面，本發(fā)明提供了一種驅(qū)寄生蟲組合物，用于防止、治療控制和/或從動物身上除去體內(nèi)或體外寄生蟲，可以給動物施予有效劑量的該組合物，而不會引起動物有害的毒性效應。在一種實施方案中，本發(fā)明的組合物包括活性組分pyraclofos。在另一實施方案中，組合物包括pyraclofos與一種苯并咪唑組合而成的活性組分。還有一實施方案中，組合物中的苯并咪唑是丙硫咪唑。
另一方面，本發(fā)明提供了能使本發(fā)明的驅(qū)寄生蟲藥組合物體內(nèi)給藥，從而治療內(nèi)寄生蟲感染的配方。
本發(fā)明的其它方面包括有本發(fā)明的驅(qū)寄生蟲藥配方的適宜的劑量單位。
本發(fā)明的再一方面是防止、治療或控制由蠕蟲引起的動物內(nèi)寄生蟲感染的方法，所述的蠕蟲例如扁蟲和蛔蟲。該方法包括給動物服用如上所述的驅(qū)寄生蟲藥組合物或配方。
本發(fā)明進一步提供了一種防止、治療或控制由昆蟲和蜘蛛引起的動物體外寄生蟲感染的方法。該方法包括給動物口服驅(qū)外寄生蟲藥組合物，該組合物包括pyraclofos或負載于適當載體上的有關(guān)化合物。
本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點在以下的對優(yōu)選實施例的詳細說明部分將進一步進行敘述。
本發(fā)明提供一種驅(qū)寄生蟲藥、特別是驅(qū)蠕蟲劑組合物和使用該組合物來防止、治療、控制和/或除去動物的各種寄生蟲感染的方法，所述的寄生蟲感染包括由體內(nèi)寄生蟲如蠕蟲和體外寄生蟲如節(jié)肢動物引起的二種。本組合物的效用包括可治療由對其它驅(qū)寄生蟲藥組合物有抗藥性的寄生蟲引起的寄生蟲感染，特別是對普遍使用的蠕蟲劑化合物、丙硫咪唑有抗藥性的寄生蟲引起的寄生蟲感染。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，有機磷酸酯化合物，即pyraclofos，也即一種公知的植物殺蟲劑可以用作組合物的活性組份，有效地除去或控制動物的體內(nèi)寄生蟲。同時還意外地發(fā)現(xiàn)，pyraclofos可以通過體內(nèi)給藥，但最好是口服給藥來控制動物的外寄生蟲。pyraclofos可以單獨或與公知的驅(qū)寄生蟲藥化合物組合在一起制成對動物安全的體內(nèi)給藥藥劑，所述公知的驅(qū)寄生蟲藥化合物例如為苯并咪唑或苯并咪唑氨基甲酸酯，如丙硫咪唑。
pyracofos的化學名稱為O-〔1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基〕-O-乙基-S-丙基硫代磷酸酯。該化合物的結(jié)構(gòu)式為
該化合物和它的制備方法在美國專利4，531，005特別是其實施例18中進行了詳細的敘述。這一專利在此引入做為參考，目的是提供有關(guān)該化合物的情報。商標名“Boltage”〔Takeda Industries，日本〕可得到pyraclofos。
pyraclofos可以單獨做驅(qū)寄生蟲藥組合物的活性組份。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)更理想的是，與一種選擇出的苯并咪唑結(jié)合在一起形成的驅(qū)蠕蟲劑組合物，其表現(xiàn)出較高的功效并且對動物沒有毒性。
包括有pyraclofos和苯并咪唑的這一組合物來說對于一般的苯并咪唑、或具體來說為丙硫咪唑的藥物具有顯著抗藥性的寄生蟲特別有效，即線蟲、捻轉(zhuǎn)血矛線蟲、胃線蟲屬circumcincta和蛇形園毛線蟲。
雖然本文實施例的組合物和配方中具體公開的是pyraclofos，但上述組合物中的pyraclofos可以被一些在后面提到的稱作與“pyraclofos相關(guān)的化合物”的化合物來替代。與pyraclofos相關(guān)的化合物包括具有下述通式的吡唑基磷酸酯
其中R1為低級烷基;R2為低級烷氧基或低級烷基硫代基;R3為氫原子或低級烷氧基羰基;X為氧原子或硫原子;Y為低級烷基，低級烷氧基，低級烷基硫代基，鹵素原子，硝基或三氟甲基;n為整數(shù)0，1，2或3。
就通式(Ⅱ)而言，R1為低級烷基是指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基等等。R2為低級烷氧基是指具有1至4個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等等。R2為低級烷基硫代基是指含有1至4個碳原子的烷基硫代基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基等等。R3為低級烷氧基羰基是指具有2至5個碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等等。在由Y所表示的基中，低級烷基、低級烷氧基和低級烷基硫代基是指與相應的R1和R2限定范圍相同的基，但叔丁基也可用做低級烷基。Y還表示鹵素原子，它包括氟、氯、溴和碘。符號n表示由Y所代表的取代基的數(shù)目，當存在兩個或更多這樣的取代基時，它們可以相同或不同。進一步說，當取代基Y是低級烷氧基并且n等于2時，兩個烷氧基可以結(jié)合在一起，表示一個亞烷基二氧基，例如亞甲二氧基、亞丙二氧基等等，這也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在可用于本發(fā)明來取代pyraclofos的與pyraclofos相關(guān)的化合物中，在下面表1中列出的具有式Ⅱ的取代基的化合物尤為重要。進一步說，式(Ⅱ)中R1為乙基和R2為正丙硫基的化合物是特別理想的。
現(xiàn)在與pyraclofos或與其相關(guān)的化合物組合成組合物最優(yōu)選的苯并咪唑是丙硫咪唑〔甲基5-(正丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕，如在本文的實施例中的組合物和配方中具體公開的那樣。然而，可以用其它公知的并且商業(yè)上可獲得的苯并咪唑或在動物體內(nèi)能代謝轉(zhuǎn)化成適當?shù)谋讲⑦溥虻乃幬锴绑w來取代這些組合物中的丙硫咪唑。這些其它的苯并咪唑包括以下這些苯硫噠唑〔甲基5-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕氧苯噠唑〔甲基5-(正丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕磺唑氨酯〔甲基5-(苯亞磺酰)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕丁苯咪酯〔甲基5-(丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕噻苯咪唑酯〔異丙基2-(4-噻唑基)-5-苯并咪唑氨基甲酸酯〕甲苯咪唑〔甲基5-苯甲酰-2-苯并咪唑氨基甲酸酯〕和氟苯噠唑〔甲基5-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯〕。Ricobendazole和Luxabendazole也是公知的苯并咪唑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員借助于公知技術(shù)，例如上面所描述的本領(lǐng)域中的那些技術(shù)可以制備出上述這些苯并咪唑。
可通過體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成所選擇的苯并咪唑的藥物前體也可以用來代替本發(fā)明的組合物中的丙硫咪唑。在公知的藥物前體中有托布津〔1，2-亞苯基雙(亞氨基碳硫代基)雙氨基甲酸二乙酯〕。例如，見美國專利3，745，187和3，769，308。另外一種可使用的藥物前體是Febantel，即〔2-〔(甲氧乙酰)氨基〕-4-(苯硫基)-苯基〕碳亞氨基〕雙氨基甲酸二甲酯。還可以使用的是Netobimin酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以通過公知的和常規(guī)的方法制備出這些公知的化合物。
含有pyraclofos的本發(fā)明的驅(qū)寄生蟲藥組合物能有效地顯著減少體內(nèi)和體外寄生蟲的數(shù)目和/或?qū)⑺鼈內(nèi)肯?。這些組合物還可以有效地在局部施用以防止動物感染體內(nèi)和體外寄生蟲。再有，本發(fā)明的組合物的特性是，當以有效劑量給動物口服并使之吸收組合物時，對動物基本上沒有毒性。
雖然本發(fā)明的組合物特別適用于治療、防止或控制特別是由抗苯并咪唑蠕蟲引起蠕蟲病，但這些組合物也還可以用于治療由其它寄生蟲引起的疾病。例如，含有僅由pyraclofos和/或一種或多種其它與pyraclofos相關(guān)化合物做活性組份的本發(fā)明的組合物可以用于治療和抑止狗感染上惡絲蟲屬，嚙齒動物感染Nematospiroides、Sypbasia和Aspiculuris，動物和家禽感染體外節(jié)肢動物寄生蟲例如蜱、螨、虱和蚤，羊感染綠蠅屬和螫刺昆蟲，牛感染移棲雙翅目若蟲例如皮下蠅屬，馬感染胃蠅屬以及嚙齒動物感染黃蠅屬。
在本發(fā)明的化合物中，pyraclofos和更廣泛的化合物(Ⅱ)類，特別是其中R1為乙基和R2為正丙硫基的，表現(xiàn)出有驚人的控制和抑制以寵物為食的害蟲的效果，例如蚊、蚤和虱，以及驚人的控制和抑制在馴養(yǎng)的家畜身上寄生的害蟲的效果，例如蜱，并且它們可以安全地以口服形式給溫血動物服用。
按照對本發(fā)明組合物所指明的特定用途，本發(fā)明的驅(qū)寄生蟲藥組合物可以按獸醫(yī)領(lǐng)域中專業(yè)人員公知的程序給動物施藥。例如，在治療動物的外寄生蟲和內(nèi)寄生蟲時，如通過動物皮膚表層吸食的蜱和在體內(nèi)寄生的蠕蟲，可以給這些動物內(nèi)用本發(fā)明的組合物。
體內(nèi)給藥優(yōu)選的是通過口服途徑，而其它體內(nèi)給藥的方式，沒有什么限制，包括直接給藥到瘤胃中、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、氣管內(nèi)、靜脈內(nèi)或者也可以采用皮下給藥。
通過將pyraclofos或與其相關(guān)的化合物，優(yōu)選的是與丙硫咪唑組合在一起，均勻地分散在惰性介質(zhì)或稀釋劑中，就可以制備出本發(fā)明的組合物?！岸栊越橘|(zhì)”一詞是指不與pyraclofos或丙硫咪唑發(fā)生反應并可安全地給動物用藥的任何藥用介質(zhì)。
這些組合物可以配制成各種口服劑型，例如膠囊、丸劑、片劑、顆粒劑、溶液、口服膏和其它標準的可口服的形式。對于口服給藥來說，也可以將本發(fā)明的組合物均勻地混合在動物的配給料中，溶于或懸浮在飲用水中或者混入上述的一種劑型中。在某些情況下，可以單獨給動物飼喂口服劑型成品。定量給藥的介質(zhì)優(yōu)選的是配給料的一個組份或是可以做為配給料的一個組份的物質(zhì)。適用于這些組合物的介質(zhì)或稀釋劑尤其包括麥芽澄清液(malt clearing)、玉米粉、酒糟、粉碎的牡蠣殼、麥麩、可溶性糖蜜、玉米穗軸粉、大豆粉和粉碎的石灰石。通過例如研磨、攪拌、粉碎或旋轉(zhuǎn)攪拌來將活性化合物細密地分散在這些介質(zhì)的各處。
為了能通過口服和其它內(nèi)部傳遞途徑來體內(nèi)給藥，可以將pyraclofos和/或丙硫咪唑溶于或分散在液體介質(zhì)中來制備這些組合物。理想的液體介質(zhì)有植物油，如花生油、棉籽油、玉米油、水和生理鹽水溶液。目前用于含有pyraclofos和丙硫咪唑組合配方的最理想的介質(zhì)是玉米油。
上面提到的劑型制品可以按照常規(guī)的制藥程序來制造，即向活性組份中添加稀釋劑、崩解劑、防沫劑、潤滑劑、分散劑、表面活性劑、粘合劑和乳化劑。這些選擇性組份可以選自淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅、微晶纖維素、磷酸二鈣、膨潤土、硫酸鈣半水合物、羥基丙基甲基纖維素、玉米淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酸酯85(Polysorbate 85-商品名)(Sanyo Chemical)、苯磺酸酯CALX(ICI)、Synperonic NP13(ICI)、Synperonic PE L44(ICI)、苯甲醇、丙二醇、植物樹脂(木樹脂)等等。可以采用的乳化劑、例如Solketal、丙三醇縮甲醛、苯甲醇、羧甲基纖維素、Sorpol 1200(Toho Chemical)、聚山梨酸酯80(Sanyo Chemical)、鯨蠟醇和Brij 58(ICI)。后兩種乳化劑對于組合成的組合物是理想的。再有，還可以添加任選的硬化劑，例如，Cabosil(Cabot)。
現(xiàn)在Pyraclofos和丙硫咪唑組合的最理想配方是采用玉米或其它植物油做液體介質(zhì)，并含有最佳濃度為1%Brij 58，1%鯨蠟醇和1%膠體二氧化硅。這一配方優(yōu)選的是瘤胃內(nèi)給藥，但也可采用口服。這一配方，當丙硫咪唑和Pyraclofos在其中均質(zhì)后，很快地懸浮，在約5℃的低溫時仍保持流動性。這一配方的任選組份包括香味料和染料。
Pyraclofos單獨或Pyraclofos和丙硫咪唑組合在一起做活性組份時該活性組份的劑量在組合物的總重中可以在很寬的范圍內(nèi)變化?；钚越M分的百分比含量還可以按照宿主動物的種類、要治療的寄生蟲的類型、感染或侵染的嚴重程序以及宿主的體得來改變。當然，產(chǎn)生最佳效果所用的組合物的量取決于特定的活性化合物、要治療的宿主動物的種類、以及寄生蟲感染或流行的類型和程度。再有，活性組份的釋放速率可以通過各種技術(shù)例如微膠囊包裹自由地調(diào)節(jié)。
從Pyraclofos和丙硫咪唑組合的現(xiàn)場試驗來看，體內(nèi)給藥的有效劑量范圍包括Pyraclofos從約5至約50mg/kg動物體重和丙硫咪唑從約1.0至約10.0mg/kg動物體重。優(yōu)選的是，對羊給藥時，組合物中Pyraclofos存在的量為約30mg/kg，丙硫咪唑的量為3.8mg/kg。對牛來說，丙硫咪唑的劑量可以增加到10mg/kg。必要時可隨著其它組份的影響對這些劑量進行調(diào)整。
口服制品一般含有約1至80%(重量)的活性化合物(Pyraclofos)單獨或與丙硫咪唑組合)，優(yōu)選是約10至30%(重量)。但一般來說，活性化合物的適用口服劑量是每千克動物體重約0.1mg至2，000mg，優(yōu)選的是約1mg至1200mg，并且最好是這一劑量一次給藥。理想的劑量是含有約40mg/kg活性化合物。
對于以飼料預混合物給藥來說，理想的是飼料可含有約1至80%(重量)的活性化合物，優(yōu)選的是10至30%(重量)，活性化合物即單獨的Pyraclofos或Pyraclofos與丙硫咪唑組合物。用于直接飼喂動物的飼料添加劑可含有約1至50%(重量)的活性化合物，優(yōu)選的是約5至25%(重量)。這樣的飼料添加劑可添加到動物的配給料中，其量值為足以保證活性化合物的濃度能有效地治療或控制寄生蟲感染?；钚曰衔飪?yōu)選的濃度取決于上述因素以及化合物的種類，但是為了保證適當?shù)尿?qū)寄生蟲的藥效，一般要求所用的化合物的濃度為約1.0至50.0%，優(yōu)選的是約10至30%。
除口服以外，以其它途徑給藥的制品，一般含有約1至80%(重量)的活性化合物，優(yōu)選的是約10至50%(重量)。對于腸胃外給藥來說，一般可用的劑量為約0.1mg至300mg/每劑每動物千克體重，優(yōu)選的是約1mg至30mg/每劑每動物千克體重。
優(yōu)選的方式是，用本發(fā)明的組合物以重復的劑量對動物進行治療，以抑制原發(fā)感染的再感染或復發(fā)。具體地說，用本發(fā)明的組合物在相對短的期間內(nèi)重復給藥，例如對寵物來說在1至5天的期間內(nèi)給藥。
下面的實施例對本發(fā)明的各個方面進行了說明，但并非意味著限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 本發(fā)明組合物的制備下面所用的“活性組份”一詞除非特別指明外是指Pyraclofos。
A.丙硫咪唑下面實施例中使用的苯并咪唑丙硫咪唑是商業(yè)上可獲得的，在水懸浮液中每升含有19克該化合物的Valbazen〔Smithkline Beecham Animal Health，Lincoln，NE〕。
B.Pyraclofos按下述方法可以制備出Pyraclofos的數(shù)種溶液將Pyraclofos(20.0% W/W)、磷酸苯酯CALX(4.0% W/W)、Synperonic NP13(6.0%W/W)和Solven 100(70.0% W/W)混合并攪拌得到溶液，然后用水將其稀釋得到濃度為250ppm的乳濁液。
通過將活性組份(30.0% W/W)溶于玉米油(70.0% W/W)中可制備出另一種溶液，得到的均勻溶液可用于口服給藥。
顆粒制劑的制備是通過下述步驟實現(xiàn)的將活性組份(10.0% W/W)和木樹脂(4.0% W/W)或Synperonic NP13(4.0% W/W)溶于二氯甲烷中，并將該溶液添加到混合器中的顆粒狀石膏中(20-60目;86.0% W/W)，在充分的混合后，將溶劑除去，接著干燥得到顆粒。
通過濕法成粒法制備出另一種顆粒制劑。將活性組份(25.0% W/W)與硫酸鈣半水合物(75.0% W/W)混合，然后用一盤子將該混合物干燥或用流化床干燥器干燥并裝入到適宜的容器中。
通過下述步驟可制備出片劑將適當量的10%淀粉糊〔硬脂酸鎂(1.0% W/W)、玉米淀粉(5.0% W/W)、淀粉羥基乙酸鈉(2.0% W/W)、十二烷基硫酸鈉(1.0%W/W)和微晶纖維素(41.0% W/W)添加到活性組份(50.0% W/W)中，制備出用于造粒的濕的料塊，將該料塊造粒并用盤子或流化床干燥器進行干燥，將干燥的顆粒過篩，加入剩余的組份，將該混合物模壓制得片劑。
如果需要，可以以該片劑為芯再涂上一層成膜物質(zhì)，例如在水溶液或非水溶劑體系中的羥基丙基甲基纖維素。還可以在成膜物質(zhì)溶液中加入成型劑以及適宜的顏料。
口服液制劑通過將活性組份(5.0% W/W)溶于聚山梨酸酯85(5.0% W/W)、苯甲醇(3.0% W/W)和丙二醇(30.0% W/W)來進行制備，用磷酸鹽緩沖劑將該溶液的PH值調(diào)整到6.0～6.5，并用水(57.0% W/W)稀釋到特定的最終體積。將該液體充入到飲用水容器中來使用。
口服膏制劑按如下步驟進行制備，在50～60℃將二硬脂酸鋁分散在椰子油(85.5% W/W)與聚山梨酸酯85(3.0% W/W)的混合物中，在不斷攪拌的條件下將分散液冷卻至室溫，接著將糖精鈉(2.5% W/W)和活性組份(4.0% W/W)分散在其中得到口服膏。
數(shù)種注射制劑按如下進行制備一種注射制劑的制備步驟是，將20.0% W/W活性組份溶于36.0% W/W乙醇和10% W/W表面活性劑(Synperonic PE L44)的混合物中，將該溶液用34.0% W/W丙二醇稀釋至特定的最終體積，按確定的制藥程序?qū)υ撊芤哼M行消毒，例如通過細菌過濾器過濾或高壓加熱處理，并在無菌條件下將溶液裝入到單位劑量的容器中。
另一種注射制劑的制備步驟是，將10% W/W活性組份溶于10% W/W聚山梨酸酯80和50% W/W丙三醇縮甲醛的混合物中，接著添加1.0% W/W苯甲醇，用注射用29%W/W的水將該溶液稀釋至特定的最終體積，按確定的制藥程序?qū)@一溶液進行充分的消毒，并在無菌條件下將其裝入到單位劑量的容器中。
另一種注射用制劑的制備步驟是，將10.0% W/W活性組份、0.5% W/W羧甲基纖維素(CMC)和89.5%W/W生理鹽水混合制成均勻的懸浮液，所得注射液適于腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。
再一種注射制劑的制備步驟是，將10.0% W/W活性組份、20.0% W/W Sorpol 1200和70.0% W/W生理鹽水混合制成均勻的懸浮液，得到的注射液適于腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。
C.Pyraclofos加丙硫咪唑通過將植物油均質(zhì)處理制備出三種實驗的組合產(chǎn)物，其一含有1% Brij 58、1%鯨蠟醇和1%膠體二氧化硅、10mg/kg Pyraclofos和3.8mg/kg丙硫咪唑。其它兩種配方與之相似，不同的是它們分別相應含有20mg/kg Pyraclofos和3.8mg/kg丙硫咪唑以及30mg/kg Pyraclofos和3.8mg/kg丙硫咪唑。
實施例2-組合現(xiàn)場實驗進行以下的實驗，來評價添加和不添加丙硫咪唑的分級劑量的Pyraclofos，對于治療受抗苯并咪唑?qū)俜N捻轉(zhuǎn)血矛線蟲、胃線蟲屬Circumcincta和蛇形毛園線蟲的成蟲感染的羊的驅(qū)蠕蟲效力。
單獨的丙硫咪唑和其組合產(chǎn)物如上面的實施例1所述。所用的Pyraclofos以100g/L比例存在于植物油中。
抗苯并咪唑(BZ-R)屬種捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(H/C)、胃線蟲屬Circumcincta(O/C)和蛇形毛園線蟲(T/C)在現(xiàn)場從動物身上得到的。從感染10天內(nèi)的培育物中得到感染幼蟲。
在試驗開始前至少兩周，給56只9月齡斷乳的兩種性別的美利奴羊口服ivermectin(0.2mg/kg)進行治療，使其沒有蠕蟲、并飼養(yǎng)在地上網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)地板的畜舍中。所有的羊都用編號的塑料耳簽來識別，并用含有維生素一礦物質(zhì)添加劑的苜蓿顆粒食物隨意喂養(yǎng)。如表2所排列共八個治療組(每組七只羊)，試驗安排如下在第1天、2天和3天對所有的羊進行感染，在這連續(xù)3天的每天，所有的羊都接種下述劑量的感染性幼蟲H/C 3000O/C 2000T/C 3000感染性幼蟲每一種都存在于近100ml的水中，通過食管內(nèi)施予，在第23天對所有羊的糞蛋計數(shù)。根據(jù)每種性別內(nèi)體重的排列順序，在第24天將羊隨意分成8組，每組七只羊。
在第25天進行給藥治療。確定各個劑量體積，并將每劑都準備好，放入標貼有預定的受藥體的耳簽數(shù)碼的校準注射器內(nèi)，所有的治療均直接經(jīng)皮瘤胃(intraruminal)穿刺給藥。
在治療七天后，對每只羊的糞蛋進行計數(shù)并進行分組大批培養(yǎng)幼蟲。在第36天將羊宰殺以得到蠕蟲總數(shù)(TWC)，分割出皺胃和小腸，并通過標準技術(shù)測定TWC。
治療結(jié)果列于下面的表2。在表中，W代表閹公羊，E代表母羊，1表示美利努短毛羊，2表示雜種長毛羊，H/C表示捻轉(zhuǎn)血矛線蟲，O/C表示胃線蟲屬Circumcincta，T/C表示蛇形園毛線蟲。實施例3-僅用Pyraclofos殺體內(nèi)寄生蟲的生物學現(xiàn)場試驗給感染有犬絲蟲的狗口服含有Pyraclofos O-〔1-(4-氯苯基)吡唑-4-基〕O-乙基S-正丙硫基磷酸酯的組合物膠囊制劑評價它的殺內(nèi)寄生蟲效果。
在口服該組合物的前兩天，對末稍血液中的微絲蚴計數(shù)。從側(cè)靜脈血管中抽1ml血，用亞甲基蘭沉淀法(1500rpm，10分鐘)收集寄生蟲，并在顯微鏡下進行檢測。
對狗禁食一夜，在接著的三天內(nèi)，通過胃管飼法給狗口服10，100或1000mg組合物/kg體重/天。在從口服治療的最后一天算起的第1，3，5和8天按上面所述采血樣和進行檢測。還用顯微鏡檢測糞便中的體內(nèi)寄生蟲。
在10，100和1000mg/kg的任一組中，從經(jīng)過治療的動物的側(cè)靜脈血管中抽取的血樣來看對微絲蚴都呈陰性。在10mg/kg組中，發(fā)現(xiàn)有一例在糞便中排出了蛔蟲(犬弓蛔蟲)。
這樣，在下面的表3中所示的結(jié)果表明，對于減少受犬絲蟲感染的狗的血液中微絲蚴的數(shù)目，而且對于控制狗的蛔蟲來說，單獨的Pyraclofos是有效的。在下表中，狀態(tài)＊表示狗的毛色和脾氣，微絲蚴＊＊是在給藥前(0天)和給藥最后一天后的第1，3，5和8天測定的。+號表示檢測到有微絲蚴;(+)表示有稀少的微絲蚴。-號表示沒檢測到微絲蚴。這些結(jié)果提供了有關(guān)狗的總體情況和其它觀察方面的報告。

實施例4-僅經(jīng)體內(nèi)給Pyraclofos藥的驅(qū)體外寄生蟲的生物學現(xiàn)場試驗A.采用感染有蚤的狗(10.0～14.0kg，雜種狗)和貓(3.0～4.0kg，雜種貓)，將由Pyraclofos、CMC和生理鹽水按照實施例1制備而成的注射液，通過腹膜內(nèi)注射或靜脈注射給予預定量的注射液。
為了評價效果，在施藥后六小時內(nèi)，在動物的毛皮內(nèi)和鋪在動物身下的白被單上有80%或80%以上的蚤死亡則確認為正反應(+，有效)，否則就認為沒有反應(-，無效)。結(jié)果示于表4。
表4活性組份 給藥途徑 動物種類 性別 數(shù)量 反應mg/動物30 腹膜內(nèi)注射 狗 公 1 +300 腹膜內(nèi)注射 貓 公 2 +對照 腹膜內(nèi)注射 狗 母 1 -對照 腹膜內(nèi)注射 貓 母 1 -B.除用Sorpol 1200代替CMC外按實施例1制備出注射液，按照與上面A部分所述相同的方式對該注射液進行試驗。結(jié)果示于表5。在治療前寄生蟲數(shù)目在30至40之間。
表5活性組份 給藥途徑 動物種類 性別 數(shù)量 反應mg/動物300 腹膜內(nèi)注射 狗 公 2 +1000 腹膜內(nèi)注射 狗 公 1 +3 靜脈注射 狗 公 1 +30 靜脈注射 狗 母 2 +300 靜脈注射 狗 母 1 +30 靜脈注射 貓 公 1 +對照 靜脈注射 貓 公 1 -C.采用感染有蚤的狗(10.0～14.0kg，雜種狗)和貓(3.0～4.0kg，雜種貓)，將由Pyraclofos和玉米油按照實施例1制備而成的溶液，以予定的量通過導液管口服給藥。
按與實施例5中所述相同的方法進行評價。在治療前寄生蟲的數(shù)量為每個動物30至40個。結(jié)果示于表6。
表6活性組份 動物種類 性別 數(shù)量 反應mg/動物5 狗 公 2 +50 狗 母 2 +500 狗 公 1 +2000 狗 母 1 +50 貓 公 2 +500 貓 母 2 +對照 狗 公 1 -對照 貓 母 1 -實施例5Pyraclofos的毒性研究將對5周齡ddY-SLC屬種的老鼠(公)的急性毒性值(LD50)列于下面的表7。
表7化合物序號 LD50(mg/kg) 化合物序號 LD50(mg/kg)1 ＞300 23 50～3002 ＞300 24 ＞3003 ＞300 25 ＞3004 ＞300 26 ＞3005 ＞300 27 50～3006 ＞300 28 ＞3007 ＞300 29 ＝3008 ＞300 30 ＞3009 ＞300 31 ＞30010 ＞300 32 ＞30011 ＞300 33 ＞30012 ＝300 34 ＞30013 ＞300 35 ＝30014 ＞300 36 ＞30015 ＞300 37 ＞30016 ＞300 38 ＞30017 ＞300 3918 ＞300 4019 ＞300 41 50～30020 ＞300 42 ＞30021 ＞300 43 ＞30022 ＝300
上面確定的說明書包括對本發(fā)明可以進行多種改型和變化，這些改型和變化對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。例如，采用其它適宜的載體、稀釋劑和配方中所用的任選試劑以及明顯的給藥方式和給藥間隔都可能是本發(fā)明的組成部分。對本發(fā)明的組合物和方法所做出的這些改型和變化都應認為包括在權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療動物內(nèi)寄生蟲的組合物，該組合物包括做為其活性組份的有效且非致毒量的與Pyraclofos有關(guān)的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的化合物為Pyraclofos。
3.一種驅(qū)內(nèi)寄生蟲藥組合物，其中包括有效、非致毒量的與Pyraclofos有關(guān)化合物與有效、非致毒量的苯并咪唑氨基甲酸酯或藥物前體的組合。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述的化合物是Pyraclofos。
5.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述的苯并咪唑氨基甲酸酯選自由下述物質(zhì)組成的組丙硫咪唑、苯硫噠唑、氧丙噠唑、磺唑氨酯、丁苯咪酯、噻苯咪唑酯、甲苯咪唑、氟苯噠唑、ricobendazole和Luxabendazole。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于所述的苯并咪唑氨基甲酸酯是丙硫咪唑。
7.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述的藥物前體選自由托布津、febantel、和netobimin組成的組。
8.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述的化合物是Pyraclofos，所述的苯并咪唑氨基甲酸酯是丙硫咪唑。
9.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述的Pyraclofos的量在10至50mg/kg動物體重之間。
10.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述的丙硫咪唑的量在1至10mg/kg動物體重之間。
11.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于所述的Pyraclofos的量在10至50mg/kg動物體重之間，所述的丙硫咪唑的量在1至10mg/kg動物體重之間。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于所述的Pyraclofos的量在10-30mg/kg動物體重之間，所述的丙硫咪唑的量為近3.8mg/kg動物體重。
13.一種驅(qū)蠕蟲劑組合物，包括量值在10至50mg/kg動物體重的Pyraclofos，和量值在1至10mg/kg動物體重的丙硫咪唑。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，包括10至30mg/kgPyraclofos，3.8mg/kg丙硫咪唑，植物油，1%鯨蠟醇，1%膠體二氧化硅和一種任選的硬化劑。
15.一種用于動物體內(nèi)給藥的治療配方，包括如權(quán)利要求1所述的驅(qū)內(nèi)寄生蟲藥組合物。
16.一種預防、治療、除去或控制動物被內(nèi)寄生蟲感染的方法，其中包括給動物施用有效量的一種組合物，這一組合物包括做為其活性組份的有效驅(qū)內(nèi)寄生蟲量的與Pyraclofos有關(guān)的化合物。
17.一種預防、治療或控制動物被內(nèi)寄生蟲感染的方法，其中包括給動物施用有效量的驅(qū)內(nèi)寄生蟲藥組合物，該組合物包括有效的、非致毒量的與Pyraclofos有關(guān)的化合物與有效的、非致毒量的苯并咪唑氨基甲酸酯或藥物前體的組合。
18.一種預防、治療或控制動物被外寄生蟲感染的方法，其中包括給動物口服有效量的一種組合物，該組合物包括做為其活性組份的有效的、非致毒量的與Pyraclofos有關(guān)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于動物的驅(qū)寄生蟲藥組合物，它含有作為活性組分的單獨的pyraclofos(或與pyraclofos有關(guān)的化合物)或pyraclofos與苯并咪唑組合，該組合物能有效地預防、治療、控制和/或除去內(nèi)部和外部寄生蟲，特別是，它能在對動物非致毒的劑量范圍內(nèi)有效地殺滅抗苯并咪唑蠕蟲。本文還包括有關(guān)這類用途的方法。
文檔編號A61P33/10GK1053549SQ9011042
公開日1991年8月7日 申請日期1990年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月19日
發(fā)明者羅杰·帕里什, 弗雷德里克·W·蔡平, 河野義明, 津久井誠 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司, 武田藥品工業(yè)株式會社