專利名稱：殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物的制作方法
背景技術：
恒溫家畜和伙伴動物的內(nèi)寄生蟲感染與傳染是造成寵物所有者、農(nóng)牧者等人們巨大苦惱和經(jīng)濟損失的原因。因此，對上述寄生蟲的有效控制是人們所高度希望的且可以通過施用適當?shù)臍?nèi)寄生蟲劑如moxidectin和吡喹酮來實現(xiàn)。
Moxidectin是大環(huán)內(nèi)酯化合物米爾倍霉素類的第二代endectocide。該化合物以各種制劑形式注冊和銷售，用來控制牲畜和伙伴動物(包括馬)的內(nèi)和外寄生蟲。用于馬的2％口服凝膠制劑(EQUEST，QUEST)在世界范圍內(nèi)銷售，該產(chǎn)品對于抗殺馬和矮種馬體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的廣譜內(nèi)寄生蟲有高效。
馬絳蟲于全世界的馬匹當中是常見的。其流行似乎與品種和年齡無關。在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的最常見的品種是葉狀裸頭絳蟲，還有較少的關于大裸頭絳蟲和侏儒副裸絳蟲的報道。直至最近，馬絳蟲一直被看作一種相對無害的馬胃腸道寄生蟲。然而，最近的研究表明重負可使馬匹易患各種類型的腹部絞痛，這種風險因大量絳蟲的存在而增加。
Moxidectin與其它大環(huán)內(nèi)酯類化合物一樣，沒有抗絳蟲活性，而另一類驅(qū)腸蟲劑例如噻嘧啶或吡喹酮是控制馬絳蟲所需要的。噻嘧啶在按正常推薦劑量的兩倍用藥時，對于控制G.I.線蟲是有效的。吡喹酮是一種屬于吡嗪并異喹啉(Pyrazinoisoquinolene)類化合物的驅(qū)腸蟲藥。它可有效地抗絳蟲和吸蟲綱動物對人和動物的感染。吡喹酮在澳大利亞注冊，以2.5mg/kg體重的劑量來控制馬的絳蟲感染。
現(xiàn)代殺內(nèi)寄生蟲劑，如moxidectin和吡喹酮具有高的安全系數(shù)，相當大的抗未成熟或幼蟲階段寄生蟲的活性和廣譜的活性。然而，任何殺內(nèi)寄生蟲劑的實用性都受藥物自身固有的效力、作用機理、藥物動力學性質(zhì)、與宿主動物有關的特點、與目標寄生蟲和施藥方式有關的特點所限制。
理想的殺內(nèi)寄生蟲給藥形式應具有抗寄生蟲成蟲和幼蟲的廣譜活性，易于向大量動物給藥，有高的安全系數(shù)，能與其它化合物相容，不會由于殘留問題而需要長抑制期且經(jīng)濟合算。用于馬科動物的驅(qū)腸蟲劑組合物描述于US 5,824,653中；然而，該組合物的有效試劑的濃度有限制，因此為了得到有效的結果需要多倍劑量。驅(qū)腸蟲制劑也描述于US 6,165,987中；然而，這些適合口服給藥的劑型限于膏狀，這可能使得污染能可視識別，而精確定量給藥變得困難。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物，該組合物為均質(zhì)和潔凈的，而且使驅(qū)腸蟲劑和殺寄生蟲劑的濃度比以往已知劑型更高。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種治療和控制在恒溫動物中的內(nèi)寄生蟲感染和傳染的方法，與以往已知劑型相比，該方法提供了更早起效、更長期的保護。
從下面的詳細描述和所附的權利要求中，本發(fā)明的這些和其它的特色、目的和優(yōu)點對于本領域的技術人員來說將是顯而易見的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物，其包含約1.0％-3.5％wt/wt的moxidectin；約10.0％-15.0％wt/wt的吡喹酮；約4.0％-24.0％wt/wt的苯甲醇；約1.0％-34.0％wt/wt的乙醇；約2.0％-15.0％wt/wt膠體二氧化硅；約1.0％-20.0％wt/wt的表面活性劑和約35.0％-61.0％wt/wt的一種油。
本發(fā)明進一步提供了一種治療和控制內(nèi)寄生蟲在恒體溫動物中的感染和傳染的方法和一種制備殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物的方法。
殺內(nèi)寄生蟲劑如moxidectin和吡喹酮可以以濃縮飼料，飼料添加劑、片劑、oblet、大藥丸劑、凝膠、膏體等形式口服給藥或者可以以注射劑型經(jīng)胃腸外給藥。在上述的劑型中，口服凝膠或膏體可以得到論證是殺內(nèi)寄生蟲劑moxidectin和吡喹酮的最適合于以易于給藥、具有高效率和效力的劑量且經(jīng)濟實用的應用方式。飼料添加劑和濃縮飲料由于上述殺內(nèi)寄生蟲劑缺乏穩(wěn)定性而不適宜。片劑，大藥丸劑，oblet和藥水在給大量動物有效地用藥時較為麻煩，經(jīng)胃腸外的注射對于動物和操作者來說則更為緊張。
潔凈、易于使用的凝膠形式比膏體更為人優(yōu)選，因為對于動物和動物管理員來說該形式都更為簡易；污染易于察覺且凝膠的物理狀態(tài)易于通過應用剪切和升溫轉變?yōu)橐后w。這一從凝膠到液體的變化有助于凝膠在進入口腔時在動物口中快速崩解。這一過程能使制劑容易地從口輸送到胃腸道，即該產(chǎn)品易于吞咽。相反，膏體劑型保持其結構并經(jīng)常被動物從口中吐出來。在該領域的實驗表明用凝膠形式活性成份來治療的動物沒有表現(xiàn)出任何厭惡和不適的跡像，如搖頭，卷舌，吐啐或不進食，而這些正是用膏體形式活性成份治療動物時的特征。
令人吃驚地，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)moxidectin和吡喹酮可制成潔凈、均質(zhì)的凝膠組合物。本發(fā)明的殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物含有約1.0％-3.5％，優(yōu)選為約1.5％-2.5％，更優(yōu)選為1.9％-2.0％wt/wt的moxidectin；約10％-15％，優(yōu)選為約12.0％-13.0％，更優(yōu)選為約12.0-12.5％wt/wt的吡喹酮；約4.0-24.0％，優(yōu)選18.0-22.0％，更優(yōu)選約22.0％wt/wt的苯甲醇；約1.0％-34.0％，優(yōu)選為約5.0％-7.5％wt/wt的乙醇；約2.0％-15.0％，優(yōu)選為約6.5％-8.5％wt/wt的膠體二氧化硅；約1.0％-20.0％，更優(yōu)選為約3.0％-6.0％wt/wt的表面活性劑；和約35.0％-61.0％，更優(yōu)選為約42.0％-48.0％wt/wt的一種油。
可存在于本發(fā)明組合物中的任選組份包括防腐劑如丁基化羥基甲苯，丁基化羥基苯甲醚，山梨酸，2-羥基-聯(lián)苯等，優(yōu)選為丁基化羥基甲苯；增稠劑如乙基纖維素，黃原膠，鹿角菜膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素等，優(yōu)選為乙基纖維素；或任何常用于動物健康組合物中的常用惰性賦形劑。
適用于本發(fā)明組合物中的表面活性劑包括例如聚氧乙烯山梨糖醇酯類的非離子表面活性劑；優(yōu)選為多氧乙基醚80，聚乙二醇660羥基硬脂酸酯，聚烴氧基35蓖麻油等，優(yōu)選為聚氧乙烯山梨糖醇酯，更優(yōu)選為多氧乙基醚80。
適用于本發(fā)明組合物中的油包括丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，辛酸/癸酸甘油三酯等，優(yōu)選為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。
本發(fā)明的潔凈、均質(zhì)的殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物有利于確保在動物和動物管理員都在較小的壓力下完全、精確地服藥。而且，本發(fā)明的凝膠組合物容許較高濃度的活性成份，這樣使劑量加倍的需要最小化了。因此，本發(fā)明提供了一種治療和控制內(nèi)寄生蟲在恒溫動物中感染與傳染的方法，該方法包括給上述動物口服有效量的凝膠組合物，該組合物包含約1.5％-3.5％wt/wt的moxidectin；約10.0％-15.0％wt/wt的吡喹酮；約4.0％-24.0％wt/wt的苯甲醇；約1.0％-34.0％wt/wt的乙醇；約2.0％-15.0％wt/wt膠體二氧化硅；約1.0％-20.0％wt/wt的表面活性劑和約35.0％-61.0％wt/wt的一種油。
有效量可根據(jù)動物的總體健康狀況、感染或傳染的程度、寄生蟲的種類、動物的年齡、感染或傳染的器官等而有所不同。一般來說，上述凝膠組合物的用量是按照約0.3mg/kg-0.5mg/kg，優(yōu)選為約0.4mg/kg的moxidectin每動物體重和約2.0mg/kg-3.0mg/kg，優(yōu)選為約2.5mg/kg的吡喹酮每動物體重提供的，這樣的量是適宜的。
適合用本發(fā)明的方法來治療的恒溫動物包括馬科，?？?，羊科，豬科，公羊類，犬類，貓科等動物，優(yōu)選為馬科動物，更優(yōu)選為馬。
本發(fā)明還提供了一種制備殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物的方法，該方法包括一個或多個下述步驟1)將增稠劑如乙基纖維溶解于苯甲醇和乙醇的混合物中形成溶液A；2)將吡喹酮懸浮于一種油如丙二醇辛酸酯/癸酸酯中，該油已預熱至約80℃，以形成懸浮液B；3)在溫度≤50℃下將溶液A與懸浮液B混合直至得到一個在室溫下均質(zhì)的溶液C；4)將表面活性劑和任選的丁基化羥基甲苯混入溶液C以形成溶液D；5)順次將moxidectin和膠體二氧化硅混入溶液D以形成凝膠E；和6)在真空下攪拌凝膠E以形成一種明黃色殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物，該組合物基本不含空氣。
在下面的實施例中闡述了幾個本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。這些實施例僅為演示性的而并非意在以任何的方式限制本發(fā)明的范圍或限定本發(fā)明的原理。實際上，各種對本發(fā)明的修改，包括本公開顯示和描述的，都將藉下述實施例和前面的描述而對本領域的技術人員變得顯而易見。這些修改也應落入本發(fā)明和所附權利要求的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式
實施例1殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物A的制備組份描述％wt/wtmoxidectin，90％效力 1.95吡喹酮，100％效力 12.17苯甲醇 22.00丁基化羥基甲苯 0.08多氧乙基醚8015.00膠體二氧化硅 7.50乙基纖維素(visc.4) 0.25無水酒精，usp 5.00丙二醇辛酸酯/癸酸酯245.84(q.s.3)1CRILLAT4HP，產(chǎn)自Croda Inc.，Parsippany，NJ2Miglyol840，產(chǎn)自Condea Vista，Cranford，NJ.3足以產(chǎn)生總共100％wt/wt的量。
制備方法步驟1.攪拌下將乙基纖維素緩慢溶于苯甲醇和乙醇的混合物中。
步驟2.將已預熱至80℃的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯與吡喹酮一起制漿以形成懸浮液。當懸浮液溫度＜50℃時，加入步驟1中得到的溶液，繼續(xù)攪拌直至吡喹酮溶解并將得到的混合物冷卻至室溫。
步驟3.在繼續(xù)攪拌下將丁基化羥基甲苯和多氧乙基醚80加入步驟2得到的混合物中。
步驟4.攪拌下將moxidectin加入步驟3得到的混合物中。
步驟5.將膠體二氧化硅加入步驟4得到的混合物中并于真空條件下使用適合的混合器繼續(xù)混合，直至形成明黃色不含空氣的凝膠。
實施例2組合物A功效的對比現(xiàn)場評估在該評估中，傳染了已知為圓線蟲屬寄生蟲的馬匹通過口服劑量為0.4mg/kg的moxidectin和2.5mg/kg的吡喹酮凝膠(組合物A)或劑量為0.2mg/kg的abamectin和2.5mg/kg的吡喹酮膏體(EQUIMAX產(chǎn)自virbac，新南威爾士，澳大利亞)來治療，或不給予任何治療(對比)。每個治療由10匹馬組成。在治療后每兩周間隔進行一次糞便蟲卵計數(shù)(FEC)并記錄。將數(shù)據(jù)平均結果示于表1。
表1比較評估糞便蟲卵計數(shù)a治療后周數(shù)治療2468101214化合物A 0 0 26.7 61.9 173.8 321.0 178.0EQUIMAX0 4 288.9 325.0 596.0 880.0 1140.0Control1246.7 891.1 773.3 1126.7 2257.8 2928.9 --ba算術平均b對比馬匹得到治療從示于表1的數(shù)據(jù)可以看出，與對比的市售膏體組合物相比，本發(fā)明的凝膠組合物在更長的時期里提供了明顯提高了的功效。
實施例3組合物A的殺內(nèi)寄生蟲功效的評估在本評估中，12匹馬的一組通過口服劑量為0.4mg/kg的moxidectin和2.5mg/kg的吡喹酮(組合物A)來治療，而12匹馬的一組不予以治療(對比)。治療兩周后，測定的寄生蟲負荷并對經(jīng)治療的動物計算效用百分數(shù)。數(shù)據(jù)經(jīng)過平均。結果示于表II。
寄生蟲欄標題科學名稱G.intest 腸胃蠅G.nasalis 鼻胃蠅Paranopl. ParanoplocchphilaAnoplo.Spp裸頭絳蟲表II殺內(nèi)寄生蟲效力評估％效力治療G.intestG.nasalisParanopl.Anoplo.Spp.
(12/12)a(12/12)(10/12)(12/12)組合物A 96.7 98.899.1 100.0對比b201.8136.5 11.2 6.7a受感染的數(shù)目/總數(shù)b寄生蟲的幾何平均值(感染程度)從表II中的數(shù)據(jù)中可以看出，本發(fā)明的凝膠組合物顯示出對體內(nèi)寄生蟲的廣譜的高效力。
實施例4凝膠劑型的效力二十六匹約為1-2歲齡的New Forest雜交雄性矮種馬用于此項研究。全部來源于New Forest的一個地方，在此地牧養(yǎng)著已知被感染了胃蠅屬(Gasterophilus)Spp和葉狀裸頭絳蟲的動物。這一點在試驗前就已經(jīng)通過對South West England一家屠馬場中的材料進行的尸檢得到了確定。
在治療前，馬匹以4-6匹的小組的形式圈養(yǎng)了18天。每匹馬都由一位老練的外科醫(yī)生進行了體檢以確定其用于實驗的適用性。治療的七天前對兩匹隨機挑選的示蹤動物的尸檢表明其侏儒副裸頭絳蟲和葉狀裸頭絳蟲為中度負荷，以及L2和L3蟲齡的腸胃蠅和鼻胃蠅為中度至重度負荷。
其余24匹動物按體重增加的順序排序以形成12對，然后被隨機分配至未治療對比組或moxidectin/吡喹酮凝膠組中。后者按0.5ml/25kg體重的比給藥，以提供0.4mg moxidectin/kg和2.5mg吡喹酮/kg體重。治療由向口腔后面舌根部的一次口服給藥組成。使用預先注滿的刻度最接近25公斤的注射器對動物進行治療。在治療前后對注射器稱重以確定實際施用的劑量。
在治療后第13-14天對所有動物進行尸體剖檢并測定它們的馬蠅幼蟲和絳蟲負荷，在治療前14天和治療后13-14天進行尸檢時收集糞便樣品，并應用經(jīng)改進的McMaster浮選技術來檢測絳蟲卵和圓線蟲卵的存在。在尸體剖檢中，從胃到大腸的胃腸道被取出并通過結扎分為胃、小腸、盲腸、腹部大腸和背部大腸，以分別進行加工。
取出存在于胃粘膜上和胃容物中的胃蠅幼蟲以進行計數(shù)。根據(jù)描述于wells和Knipling(1937)中的要點進行各個物種與蟲齡的識別。
打開腸的每部分并收集腸容物。類似地，取出任何保留在腸壁上的可見的絳蟲以進行識別和計數(shù)。根據(jù)其偏愛的位置、大小和其它的形態(tài)特征對每個絳蟲物種進行識別。對在尸體剖檢時從未治療的對比組收集的大量糞便樣品進行培養(yǎng)以識別存在的線蟲綱動物的種/屬。
在分析前用Y＝1n(計數(shù)+1)變換式對馬蠅和絳蟲的計數(shù)進行變換。在顯著性水平定為5％水平的情況下，應用雙向方差分析對比兩個組。如果下述三個條件中的每一個都得到滿足，則可確定Moxidectin/吡喹酮混合物馬用凝膠劑型具有抗特定物種寄生蟲的活性1、用幾何平均法測定的效力等于或超過90％；2、至少六匹對比動物感染了相同的寄生蟲物種；和3、在P＜0.05水平時治療效果顯著。結果治療后，在任何治療過的動物都沒有觀察到負作用。凝膠劑型看起來還是可口的。一匹馬，通過咬食注射器而意外地攝入了兩倍的推薦劑量，除此以外，實際的給藥劑量為目標劑量的94-102(平均為99)％。
在治療前，所有24匹矮種馬的圓線蟲屬寄生蟲卵計數(shù)均呈陽性。蟲卵計數(shù)為60-1050，其平均數(shù)為252粒卵每克(EPG)。治療后，對比組的數(shù)值為288(范圍為0-980)epg，而治療組為0.3epg(一匹陽性動物)，表明降低了99.9％。在屠宰時收集的對比組的糞便的培養(yǎng)表明圓線蟲屬寄生蟲的蟲口組成為68％的盅口線蟲和32％的圓線蟲。
如表III中所示，在尸體剖檢時12個對比全部攜帶有葉狀裸頭絳蟲負荷。數(shù)量為1-36，其幾何平均數(shù)為6.7。相反，治療組的數(shù)字為0。12匹矮種馬中的10匹也感染了侏儒副裸頭絳蟲(平均為11.2，范圍在1-133)，然而治療組中只在一只動物上發(fā)現(xiàn)了單個的絳蟲(平均為0.1)，產(chǎn)生的效力值為99.9％(P＜0.001)。在任何一匹馬中都沒有發(fā)現(xiàn)大裸頭絳蟲。無論在治療前還是治療后，對任何一頭動物進行的糞便檢查都沒有探測到任何的絳蟲卵。這反映出McMaster浮選技術在測定糞便中的絳蟲卵的存在上缺乏靈敏度。
所有的對比動物都發(fā)現(xiàn)感染了腸胃蠅和鼻胃蠅。L2和L3階段的幼蟲都存在。腸胃蠅的數(shù)目分別為13-278(平均為91.9)和2-312(平均為89.4)。治療組的對應數(shù)字為0-24(平均為2.3)和0-17(平均為3.9)，對L2和L3階段的寄生蟲分別產(chǎn)生的降低百分數(shù)為97.5％(P＜0.001)和95.6％(P＜0.001)。對比組的鼻胃蠅的數(shù)目為L212-400(平均為46.7)和L325-140(平均為80.8)。治療組的數(shù)字為0-10(平均為1.4)和0-8(平均為0.3)，抗L2和L3的效力分別為97％(P＜0.001)和99.6％(P＜0.001)。
本研究的結果證實moxidectin/吡喹酮馬用凝膠在0.4mgmoxidectin/kg和2.5mg吡喹酮/kg體重的劑量下，在英國對馬自然感染的絳蟲和馬蠅高度有效?？谷~狀裸頭絳蟲和侏儒副裸頭絳蟲的效力為99-100％和抗腸胃蠅和鼻胃蠅L2和L3期幼蟲的效力為95.6-99.6％。該產(chǎn)品被動物較好地容忍和接受。對圓線蟲在糞便中的蟲卵計數(shù)降低了99.9％，這表明moxidectin與吡喹酮相結合，可持續(xù)具有卓越的抗胃腸道線蟲綱動物的活性。
表III尸體剖檢中絳蟲和馬蠅的平均計數(shù)對比經(jīng)治療的％效力動物數(shù)目 12 12葉狀裸頭絳蟲 6.7 0 100(1-36) (-)侏儒副裸頭絳蟲11.2 0.199.1(1-133) (0-1)腸胃蠅-L2 91.9 2.3(13-278) (0-24) 97.5-L3 89.4 3.9(2-312) (0-17) 95.6鼻胃蠅-L2 46.7 1.4(12-400) (0-10) 97.0-L3 80.8 0.3(25-140) (0-8) 99.6實施例5兩部分現(xiàn)場研究包括部分(I)對總數(shù)為43匹馬研究線蟲綱動物，和部分(II)對另外8匹馬研究絳蟲。部分(I)組(A)(N＝26)用moxidectin/吡喹酮凝膠進行治療，組B(N＝10)接受abamectin/吡喹酮膏體，而組C中的九匹馬保持為未治療的對比組。效力通過每克糞便蟲卵數(shù)(epg)測量來檢測組C的平均感染數(shù)為773.3-2928.9epg。當組中50％的馬的epg≥200時，按照常用的推薦來進行治療，組B中的馬在6-8周時不得不進行治療，此時抽樣的8匹馬中有6匹的epg≥200。組A中的馬在14周的研究期內(nèi)沒有保證在任何時候得到治療。出于動物福利原因，組C在第12周不得不接受治療。抗絳蟲效力為100％。在對14匹3-7周齡的馬駒的安全研究表明moxidectin 2％/吡喹酮12.5％的馬用凝膠，當按高達3倍于推薦劑量來施用時仍是安全的。
權利要求
1.一種殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物，該組合物包含約1.0％-3.5％wt/wt的moxidectin；約10.0％-15.0％wt/wt的吡喹酮；約4.0％-24.0％wt/wt的苯甲醇；約1.0％-34.0％wt/wt的乙醇；約2.0％-15.0％wt/wt膠體二氧化硅；約1.0％-20.0％wt/wt的表面活性劑和約35.0％-61.0％wt/wt的一種油。
2.根據(jù)權利要求1的組合物，其中的油為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯或二辛酸/癸酸甘油三酯。
3.根據(jù)權利要求1的組合物，其中moxidectin的含量為約1.5％-2.5％wt/wt。
4.根據(jù)權利要求1的組合物，其中吡喹酮的含量為約12.0％-13.0％wt/wt。
5.根據(jù)權利要求1的組合物，其中苯甲醇的含量為約18.0％-22.0％wt/wt。
6.根據(jù)權利要求1的組合物，其中乙醇的含量為約5.0％-7.5％wt/wt。
7.根據(jù)權利要求5的組合物，其中表面活性劑的含量為約3.0％-6.0％wt/wt。
8.根據(jù)權利要求7的組合物，其中的表面活性劑包含聚氧乙烯山梨醇酯。
9.根據(jù)權利要求8的組合物，其中乙醇的含量為約5.0％-7.5％wt/wt。
10.根據(jù)權利要求9的組合物，其中的油為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。
11.根據(jù)權利要求10的組合物，其中moxidectin的含量為約1.9％-2.0％wt/wt，吡喹酮的含量為約12.0％-12.5％ wt/wt。
12.一種治療和控制在恒體溫動物中內(nèi)寄生蟲的感染和傳染的方法，該方法包括將根據(jù)權利要求1的組合物對所述的動物口服給藥。
13.根據(jù)權利要求12的方法，其中所述的動物為馬科動物。
14.根據(jù)權利要求13的方法，其中服用所述的組合物來為所述的馬科動物以約0.3mg/kg-0.5mg/kg的moxidectin每體重的量提供moxidectin。
15.根據(jù)權利要求14的方法，其中moxidectin的量為約0.4mg/kg的moxidectin每體重。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中吡喹酮的量為約2.5mg/kg的吡喹酮每體重。
17.根據(jù)權利要求13的方法，其中服用所述的組合物來為所述的馬科動物以約2.0mg/kg-3.0mg/kg的吡喹酮每體重的量提供吡喹酮。
18.一種制備根據(jù)權利要求1的組合物的方法，該方法包含以下步驟a)將增稠劑溶解于苯甲醇和乙醇的混合物中形成溶液A；b)將吡喹酮懸浮于一種油中以形成懸浮液B；c)在溫度≤50℃下將溶液A與懸浮液B混合，直至得到在室溫下為均質(zhì)的溶液C；d)將表面活性劑和任選的丁基化羥基甲苯混入溶液C以形成溶液D；和e)順次將moxidectin和膠體二氧化硅混入溶液D以形成凝膠E。
19.權利要求18的方法，其還包括的步驟為f)在真空下攪拌凝膠E以形成明黃色殺內(nèi)寄生蟲凝膠組合物，該組合物基本不含空氣。
20.根據(jù)權利要求18的方法，其中的油為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，增稠劑為乙基纖維素。
21.根據(jù)權利要求20的方法，其中表面活性劑包含聚氧乙烯山梨醇酯。
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中所述的酯為多氧乙基醚80。
全文摘要
一種均質(zhì)潔凈的獸醫(yī)凝膠組合物，該組合物在長期抗內(nèi)寄生蟲上具有廣譜效力，且該組合物允許在單次施用中能使用殺寄生蟲劑混合物的較高濃度。該組合物用于治療和控制恒溫動物中內(nèi)寄生蟲的感染和傳染。
文檔編號A61K31/352GK1406584SQ0214206
公開日2003年4月2日 申請日期2002年8月26日 優(yōu)先權日2001年8月27日
發(fā)明者S·S·薩布尼斯, J·C·哈耶斯, J·A·朱潘 申請人:惠氏公司