專利名稱:制備用作強心劑的雜環(huán)唑酮類的方法
本發(fā)明涉及某些雜環(huán)噁唑酮和它們在心力衰竭的治療中作為強心劑的用途。
心力衰竭是由于心室肌肉不能維持充足的血流到外周肌體組織而產(chǎn)生的生理狀況，它包括充血性心力衰竭、后向性和前向性心力衰竭，右心室和左心室衰竭，和低輸出量心力衰竭。心力衰竭可由心肌缺血、心肌梗塞造成、使用過量的醇、肺栓塞、感染、貧血、心律失常和全身性高血壓引起。癥狀包括心動過速、勞累引起的疲勞、呼吸困難、端坐呼吸和肺水腫。
治療包括排除或矯正潛在的病因或控制心力衰竭狀態(tài)，可通過增大心輸出量或減少心臟負荷量而達到治療或控制。增加心輸出量包括傳統(tǒng)的洋地黃或洋地黃甙及近年的血管舒張藥物治療，而心負荷量可通過減少身體活動和身心休息減少。洋地黃可刺激心臟的收縮力，增加心輸出量并改善心室排空。由此可見，洋地黃治療使靜脈壓正?；⒔档屯庵苎苁湛s、循環(huán)充血和器官低灌注狀態(tài)。
遺憾的是，洋地黃的最佳劑量隨病人的年齡、身材和狀況而異，并且治療與中毒量的比值相當狹窄。對于大部分病人，致死劑量僅僅約為最小有效劑量的5至10倍，而明顯的中毒作用僅為有效劑量的1.5至2倍。為此，必須仔細調(diào)整劑量以適應(yīng)個體，頻繁進行臨床檢查和心電圖記錄以便檢測洋地黃中毒的早期征兆。盡管這樣，據(jù)報道洋地黃中毒在住院治療的病人中仍高達五分之一。
血管舒張藥物治療通過減小心臟泵出的全身血壓，增加心輸出量并改善心室排空。可是，在嚴重的心力衰竭中，由于心肌收縮微弱，單獨使用血管舒張藥不足以改進心臟功能，而需要和洋地黃一起使用。另外據(jù)報道在心力衰竭病人中迅速發(fā)生對血管舒張藥物治療作用的耐受性。因而很明顯，需要毒性較低而且更為有效的強心劑。申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些雜環(huán)噁唑酮類具有強有力的強心活性，并且與洋地黃比較具有較低的毒性。
本發(fā)明是指通式1的雜環(huán)噁唑酮類
式中，Y為氧或硫;
R1為氫或當R2為R時，R1為(C1-C5)烷基;
R2為氫或當R1為R時，R2為(C1-C5)烷基;
R為被羥基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基亞硫?；?、(C1-C5)烷基磺酰基、氰基、羧基、(C1-C5)烷氧羰基、脲基、(C1-C5)烷酰胺基或咪唑基任意取代的2-、3-或4-吡啶基;或R為2-3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或3-吡喃基。
式1的化合物以數(shù)種互變異構(gòu)體的形式存在，通篇公開文件中，式1的雜環(huán)噁唑酮包括這些互變異構(gòu)體。
式1化合物環(huán)上的氮原子能被(C1-C5)烷基、烷?；缫阴；虮郊柞；〈?。這些氮取代的化合物與未取代的化合物等同，主要是由于取代基在對病人給藥時裂解，但也是由于許多氮取代的化合物也獨立地具有顯著的增強心肌收縮力的能力并且是有用的強心劑。
本文所使用的術(shù)語(C1-C5)烷基和烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、烷酯基和烷酰胺基的烷基部分都是指具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基。(C1-C5)烷基的實例有甲基、乙基、異丙基、丁基、仲丁基和戊基。鹵素一詞是指氟、氯、溴或碘、咪唑基是指1-、2-、3-、4-或5-咪唑基。
和大多數(shù)治療有效的化合物類相同，化合物中的某分類的化合物比其它類更為有效。在本例子中，當式1中Y為橋氧基的那些化合物是優(yōu)選的，式中R1為(C1-C5)烷基或R2為(C1-C5)烷基的那些化合物也是優(yōu)選的。較優(yōu)選的是式1中R1為(C1-C5)和R2為任意取代的吡啶基的那些化合物。最優(yōu)選的是式1中R1為甲基、乙基或丙基和R2為未取代的吡啶基的那些化合物。
式1的化合物可用類似于本領(lǐng)域已知的標準工藝來制備。事實上，式1的許多化合物在化學(xué)文獻中已有報道。例如，式1中R1為任意取代的苯基和R2為氫的那些化合物，能用美國專利，3，879，410所描述的方法制備。在另一方法中，將式2A或2B的化合物
(式中R1和R2定義如上)，與氰酸鹽或硫氰酸鹽反應(yīng)生成相應(yīng)的式3A或3B的異氰酸鹽或異硫氰酸鹽
(式中Y、R1和R2的定義如上)。異氰酸鹽化合物在加熱時，典型地在90至100℃熔化，無溶劑縮合生成式1的化合物。
另一方法包括在酸存在的條件下，通過與氰酸鹽和硫氰酸鹽反應(yīng)，將式4A或4B的羥基酮環(huán)化
(式中R1和R2定義如上)。
式2A或2B的溴酮在技術(shù)上是已知的，或可用標準工藝較容易地制備。例如，結(jié)構(gòu)2A或2B化合物的脫溴類似物可用溴處理。當與被溴化的碳原子毗鄰的基團是氫或(C1-C5)烷基，可使用自由基引發(fā)劑促進溴化。適宜的引發(fā)劑包括金屬鐵和N-溴丁二酰亞胺。也可將濃氫酸，典型的為48%含水氫溴酸加入含有脫溴化合物的溶液中進行溴化反應(yīng)。結(jié)構(gòu)4A和4B的羥基酮也可用任何適宜的方法較容易地制備。例如，可將結(jié)構(gòu)2A或2B的溴酮與乙酸鹽，最好為乙酸鉀反應(yīng)生成相應(yīng)的乙酰氧酮，乙酰氧酮再用酸，如鹽酸處理，生成所需的結(jié)構(gòu)4A或4B的化合物。
式1的化合物是在治療心力衰竭中有用的強心劑。式1化合物作為強心劑的效力可通過將試驗化合物(0.1至100毫克/千克)于合適的賦形劑中對雜種狗(任意性別)進行靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、十二指腸內(nèi)或胃內(nèi)給藥的方法來測定。將受試狗麻醉并分離出合適的動脈(例如股動脈或頸總動脈)和靜脈(例如股靜脈或外頸靜脈)，在上述動脈和靜脈內(nèi)分別插入充滿0.1肝素鈉的聚乙烯導(dǎo)管，分別記錄動脈血壓并給予化合物。沿中線分開胸骨或在左邊第五肋骨間作切口打開胸腔，并制作心包支架以托住心臟，將Walton-Brodie應(yīng)力表縫合在右心室或左心室以監(jiān)測心肌收縮力?？蓪㈦姶帕魈筋^放在升主動脈根部的周圍以測量心輸出量較小的冠狀血流。也可以將導(dǎo)管放入左心房或左心以記錄左心房或左心室壓力。給予戊巴比妥鈉(20至40毫克/千克)，接著以0.25至2毫克/千克/分的量連續(xù)滴注到灌注心臟的血流中，或給予心得安鹽酸鹽(4毫克/千克)，接著以0.18毫克/千克/分的量連續(xù)滴注到灌注心臟的血液中以引發(fā)心力衰竭。在給予下列心臟抑制劑中任一種藥后，右心房壓急劇升高，心輸出量劇烈降低。試驗化合物對這些作用的逆轉(zhuǎn)作用表明其強心活性。
化合物可按各種方式給藥以獲得所需的效果。化合物可單獨給藥或以藥物制劑的形式給予需治療的病人，用局部、口腔或非腸胃道給藥即靜脈或肌肉給藥。給予的化合物的量將隨病人、心力衰竭的嚴重程度和給藥方式而變化。
對于局部、口腔或非腸胃道給藥，化合物強心作用的有效量和增強心肌收縮力所需的劑量，每天大約從0.1毫克/千克病人體重至高達400毫克/千克病人體重，最好是每天約從0.3毫克/千克病人體重至高達120毫克/千克病人體重。
口腔給藥的單位劑量可含有如5至700毫克活性組分，最好含15至500毫克活性組分。非腸胃道給藥的單位劑量可含有如5至700毫克活性組分，最好含15至210毫克活性組分?；衔锩咳湛赡苄枰貜?fù)用藥，可隨病人的狀況以及給藥方式而異。
本文所用的“病人”一詞是指溫血動物，例如鳥類，如小雞和火雞，哺乳動物，如綿羊、馬、母牛和公牛、豬、狗、貓、大鼠、小鼠和靈長目，包括人類。
為口服給藥，化合物能配制成固體或液體制劑，如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、粉劑、溶液、懸浮液或乳劑。固體單位劑量形式可以是常用的明膠型膠囊，其中含有例如潤滑劑和惰性填充劑(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉。通式1化合物的另一具體劑型可用常規(guī)片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖或玉米淀粉與粘合劑如阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠，崩解劑如馬鈴薯淀粉或藻酸，和潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂混合制成片劑。
為非腸胃道給藥，化合物可以制成注射用的化合物的溶液或懸浮液給藥，將化合物在生理上可接受的稀釋劑中，與藥物載體混合，并加有或不加有表面活性劑和其它藥物學(xué)上可接受的輔藥，所述載體可以是滅菌液體，如水、醇、油或其它可接受的有機溶劑。在制劑中可采用的油有石油、動物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油和礦物油。通常，水、鹽水、葡萄糖水和有關(guān)的糖溶液、乙醇，如丙二醇和聚乙二醇之類的二元醇或2-吡咯烷酮是優(yōu)選的液態(tài)載體，特別適用于注射用溶液。
化合物可用貯存注射液或植入制劑的形式給藥，這種制劑可以緩慢釋放活性組分?；钚越M分可壓入小丸或小園柱體中，并作為貯存注射液或植入物于皮下或肌肉內(nèi)植入。植入物可采用惰性材料如生物可降解的聚合物或合成硅氧烷，例如由DoW-Corning公司生產(chǎn)的Silastic、硅氧橡膠。
下列具體實施例將進一步說明式1化合物的制備和用途，但并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例14-乙基-5-吡啶-4-基-2(3H)噁唑酮將1-羥基-1-(4-吡啶基)丁-2-酮(26.4克，0.16摩爾)溶解于350毫升2NHCl中。在攪拌下將氰化鉀(38.9克，0.48摩爾)在1小時內(nèi)分批加入該溶液中。加入完畢后，加入濃鹽酸直至溶液的PH值為1。1小時后，加入碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)混合物呈堿性，并將生成的混合物攪拌過夜。收集生成的沉淀的固體，并用50%含水乙醇重結(jié)晶兩次，得到標題化合物(14.4克，理論產(chǎn)率47%)，熔點287～289℃(分解)。
使用上述方法，但用1-(羥基-1-(4-吡啶基)戊-2-酮或1-(羥基)-1-(4-吡啶基)丙-2-酮代替1-羥基-1-(4-吡啶基)丁-2-酮，生成4-丙基-5-吡啶-4-基-2(3H)-噁唑酮，熔點257～259℃(分解)或4-甲基-5-吡啶-4-基-2(3H)-噁唑酮，熔點＞310℃。
實施例25-乙基-4-(2-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮將氰化鉀(35.4克，0.44摩爾)加入2-羥基-1-(2-吡啶基)丁-1-酮(31克，0.15摩爾)于250毫升2N鹽酸并用300毫升水溶液稀釋。1小時后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)酸度(PH＝1)，然后攪拌過夜。加入含水碳酸氫鈉使混合物呈堿性，將生成的膠質(zhì)沉淀用硅膠進行色譜分離，并用50%的含水乙醇重結(jié)晶兩次，得到標題化合物，熔點196-197℃(分解)。
實施例3制備片劑如下4-丙基-5-吡啶-4-基-2(3H)-噁唑酮 250毫克淀粉 40毫克滑石 10毫克硬脂酸鎂 10毫克實施例4制備膠囊劑如下4-乙基-5-吡啶-4-基-2(3H)噁唑酮 400毫克滑石 40毫克羧甲基纖維素鈉 40毫克淀粉 120毫克
權(quán)利要求
1.制備下式雜環(huán)噁唑酮的方法，
式中Y為氧或硫；R1為氫或當R2為R時，R1為(C1-C5)烷基；R2為氫或當R1為R時，R2為(C1-C5)烷基；R為被羥基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基亞硫?；?、(C1-C5)烷基磺?；⑶杌?、羧基、(C1-C5)烷氧羰基、脲基、(C1-C5)烷酰胺基、咪唑基任意取代的2-、3-或4-吡啶基，或R為2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或3-吡喃基。該方法包括將下式的溴酮。
(式中R1和R2定義如上)與氰酸鹽或硫氰酸鹽反應(yīng)生成下式的異氰酸鹽，
并在無溶劑加熱下將異氰酸鹽環(huán)化
2.權(quán)利要求
1所述的方法，其中氰酸鹽或硫氰酸鹽為氰化鉀或異硫氰化鉀。
3.權(quán)利要求
1所述的方法，其中異氰酸鹽的環(huán)化反應(yīng)在90℃至110℃進行。
4.制備下式雜環(huán)噁唑酮的方法，
式中Y為氧或硫;R1為氫或當R2為R時，R1為(C1-C5)烷基;R2為氫或當R1為R時，R2為(C1-C5)烷基;R為被羥基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基亞硫酰基、(C1-C5)烷基磺?；⑶杌?、羧基、(C1-C5)烷氧羰基、脲基、(C1-C5)烷酰胺基、咪唑基任意取代的2-、3-或4-吡啶基、或R為2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或3-吡喃基。該方法包括將下式的羥基酮
(式中R1和R2定義如上)與氰酸鹽或硫氰酸鹽在酸的存在下環(huán)化。
5.權(quán)利要求
4所述的方法，其中氰酸鹽或硫氰酸鹽為氰化鉀或硫氰化鉀。
6.權(quán)利要求
4所述的方法，其中酸為濃鹽酸。
7.權(quán)利要求
1、2或3所述的方法生產(chǎn)的雜環(huán)噁唑酮。
8.權(quán)利要求
1、2或3所述方法生產(chǎn)的雜環(huán)噁唑酮，其中Y為氧。
9.權(quán)利要求
1、2或3所述的方法生產(chǎn)的雜環(huán)噁唑酮，其中R1或R2為(C1-C5)烷基。
10.權(quán)利要求
1、2或3所述方法生產(chǎn)的雜環(huán)噁唑酮，其中R為任意取代的2-、3-或4-吡啶基。
11.權(quán)利要求
1、2或3所述方法生產(chǎn)的雜環(huán)噁唑酮，其中R1為甲基、乙基或丙基。
12.權(quán)利要求
1、2或3所述方法生產(chǎn)的雜環(huán)噁唑酮，其中R2為未取代的吡啶基。
13.權(quán)利要求
12所述方法生產(chǎn)的雜環(huán)噁唑酮，其中R1為甲基、乙基或丙基。
專利摘要
雜環(huán)唑酮增強心肌收縮力和心臟功能，并在心力衰竭的治療中作為強心劑。
文檔編號A61P9/04GK86107813SQ86107813
公開日1987年7月29日 申請日期1986年11月12日
發(fā)明者施尼特勒·理查德·A, 約尼斯·溫頓·D, 克萊克斯頓·喬治·P 申請人:默里爾多藥物公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan