專利名稱:含水液體藥物組合物的制作方法
發(fā)明領域本發(fā)明涉及含有喹諾酮羧酸衍生物加替沙星(Gatifloxacin)(化學命名(±)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)作為主要成分的含水液體藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及提高加替沙星的角膜滲透性的方法，防止加替沙星晶體沉淀的方法，和防止加替沙星變色的方法。
發(fā)明背景加替沙星是一種新的喹諾酮抗微生物劑，已認識到該化合物具有強的抗微生物活性，不僅抗革蘭氏陰性細菌而且抗革蘭氏陽性細菌，厭氧微生物和支原體。之后，其被建議用于眼科感染疾病，例如結膜炎，淚囊炎，麥粒腫等等和耳鼻科感染疾病，例如外耳炎，中耳炎，竇炎等等(參見JP-B8-9597)。
為了設計含有抗微生物劑的滴眼液形式的藥物制劑，一種指標是要提高藥劑的角膜滲透性以提高藥劑轉(zhuǎn)移到體液中的量。但是，一般情況下，對眼施用的藥劑由于眼淚的稀釋和角膜的屏障作用而很難進入眼睛內(nèi)部。因此，曾建議過使用吸收增強劑的方法作為提高藥劑角膜滲透性的方法。另外，曾建議過使用粘性基質(zhì)材料的方法來提高眼節(jié)段前部處的藥劑滯留性。
發(fā)明目的關于加替沙星，盡管建議過其應用于眼科或耳鼻科感染疾病，但是還沒有報道過其含水液體藥物組合物能夠?qū)嶋H性對眼施用例如進入到眼睛內(nèi)部的局部給藥，穩(wěn)定性等等的研究。
在這樣的背景下，本發(fā)明的一個目的是允許在眼科或耳鼻科領域?qū)嶋H性施用加替沙星，特別是，提供含有有效成分加替沙星的含水液體藥物組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明人充分研究了在眼科領域應用加替沙星，結果發(fā)現(xiàn)加替沙星和乙二胺四乙酸二鈉的共同存在能實現(xiàn)該目的。
乙二胺四乙酸二鈉被認為降低角膜上皮細胞中的鈣濃度并且擴張細胞間隙，從而促進水溶解性藥物進入眼睛內(nèi)部。但是藥物角膜滲透性的提高取決于乙二胺四乙酸二鈉的濃度(藥物科學雜志(Journal ofPharmaceutical Science)，773-14，1988)，并且當前一般情況下，一般以0.5％這樣高的濃度使用乙二胺四乙酸二鈉(InvestigativeOphthalmology & Visual Science，26110～113，1985；ExperimentalEye Research，54747～757，1992；Pharmaceutical Research，121146～1150)。不管怎樣，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可以在低乙二胺四乙酸二鈉濃度下提高加替沙星的角膜滲透性。
此外，已知加替沙星的溶解度取決于pH，并且其在大約生理pH處的溶解度非常低。因此，為了在含水液體藥物組合物中溶解足夠量的加替沙星，組合物的pH應該調(diào)節(jié)到酸性或堿性范圍，這在局部施用時會引起刺激之類的問題。但是，本發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)在大約生理pH處的加替沙星的溶解度由于其與乙二胺四乙酸二鈉的共同存在而提高。
本發(fā)明是在本發(fā)明人這些新的發(fā)現(xiàn)的基礎上完成的，根據(jù)本發(fā)明，提供含有加替沙星或者其鹽和乙二胺四乙酸二鈉的含水液體藥物組合物。特別是，本發(fā)明含水液體藥物組合物是含有加替沙星或者其鹽和乙二胺四乙酸二鈉的水溶液。
此外，本發(fā)明提供提高加替沙星的角膜滲透性的方法，該方法包括將乙二胺四乙酸二鈉摻入到含有加替沙星或者其鹽的滴眼液中；防止加替沙星晶體沉淀的方法，該方法包括將乙二胺四乙酸二鈉摻入到含有加替沙星或者其鹽的含水液體制劑中；和防止加替沙星變色的方法，該方法包括將乙二胺四乙酸二鈉摻入到含有加替沙星或者其鹽的含水液體制劑中。
根據(jù)下面的描述，本發(fā)明的該目的以及其它目的和本發(fā)明的優(yōu)點對于本領域技術人員變得清楚。
發(fā)明詳述在本發(fā)明中，加替沙星或者其鹽被用作有效成分。本發(fā)明中使用的加替沙星的鹽的例子包括與無機酸例如鹽酸，硫酸，磷酸等的那些鹽；與有機酸例如甲磺酸，乳酸，草酸，乙酸等的那些鹽；或者與鈉，鉀，鎂，鈣，鋁，銫，鉻，鈷，銅，鐵，鋅，鉑，銀等的那些鹽。
一般情況下，在本發(fā)明的含水液體藥物組合物中配制的加替沙星或者其鹽(下文有時簡單稱之為“加替沙星”)的量根據(jù)具體患者感染的程度而不同，但是，一般情況下，在0.1～1.0w/v％，優(yōu)選0.1～0.8w/v％，更優(yōu)選0.3～0.5w/v％的范圍內(nèi)配制加替沙星。
一般情況下，以0.001～0.2w/v％，優(yōu)選0.005～0.1w/v％，更優(yōu)選0.01～0.1w/v％的量配制乙二胺四乙酸二鈉。
一般情況下，本發(fā)明的含水液體藥物組合物被調(diào)節(jié)到pH5～8，優(yōu)選pH5.5～7.5，更優(yōu)選pH6～7。
如果需要，本發(fā)明的含水液體藥物組合物可以進一步含有合適的添加劑，例如等滲劑(例如氯化鈉，氯化鉀，硼酸，甘油，丙二醇，甘露糖醇，山梨糖醇，葡萄糖等等)；緩沖液(例如磷酸鹽緩沖溶液，乙酸鹽緩沖溶液，硼酸鹽緩沖溶液，檸檬酸鹽緩沖溶液，谷氨酸，ε-氨基己酸等等)；防腐劑(例如氯芐烷銨，氯芐乙銨，葡萄糖酸洗必太，氯丁醇，芐醇，脫氫乙酸鈉，對羥基苯甲酸鹽等等)，增稠劑(例如甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，透明質(zhì)酸鈉，羧基乙烯基聚合物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，Macrogol(聚乙二醇)等等)，pH調(diào)節(jié)劑(例如鹽酸，氫氧化鈉，乙酸，磷酸等等)等等。
本發(fā)明的含水液體藥物組合物能夠通過本身已知的方法制備。例如，可以通過第十三版日本藥典，制品通則，“眼科溶液”或“液體和溶液”部分中描述的方法制備。
本發(fā)明的含水液體藥物組合物具有抗微生物活性并且能夠用于預防和治療瞼炎，麥粒腫，淚腺炎，結膜炎，瞼板炎，角膜炎，角膜潰瘍，術后感染等等。為了該目的，以每次一滴的劑量每天大約三次向眼中滴入組合物。對于外耳炎或中耳炎，一般情況下以每次6～10滴的劑量每天兩次向耳中滴入組合物。此外，對于鼻竇炎，一般情況下以每次2～4ml的劑量一周中隔天三次噴入或吸入組合物，或者可以以每次1ml的劑量每周一次在上頜骨竇中施用。使用劑量可以根據(jù)具體疾病癥狀的程度而加大或減小。
通過下面的實驗和實施例進一步詳細描述本發(fā)明，但是本發(fā)明不局限于此。
實驗1乙二胺四乙酸二鈉對加替沙星轉(zhuǎn)移到體液的影響方法根據(jù)表1的配方，制備加替沙星的滴眼液(配方A～C)。向雄性日本白兔(體重大約2千克)的眼中一次滴入其中一種滴眼液(50μl/眼)。滴入后1小時，采集體液，并且通過HPLC測定加替沙星濃度。
表1
結論表2給出了滴入后1小時時，體液中加替沙星的濃度。
當pH降低時，轉(zhuǎn)移到體液的加替沙星的量減少。與用作對照物的配方A(pH7.0)和B(pH6.0)相比，對于調(diào)節(jié)到pH6.0的配方(配方C)，轉(zhuǎn)移到體液中的量分別增加大約1.2倍和1.5倍。
由于通常用于提高角膜滲透性的乙二胺四乙酸二鈉的濃度是0.5w/v％，這些結果表明，即使使用占通常使用量的1/10量的乙二胺四乙酸二鈉也提高了加替沙星的角膜滲透性。
表2
實驗2乙二胺四乙酸二鈉對加替沙星結晶沉淀的影響方法根據(jù)表3的配方，制備加替沙星的含水液體制劑(配方B～D)。每一種溶液裝入5ml玻璃安瓿中。使安瓿在-30℃下冷凍(過夜)，然后在室溫下融化并重復如此操作，以觀察加替沙星結晶的沉淀作用。
表3
結論在其中沒有配入乙二胺四乙酸二鈉的制劑(配方B)中，當冷凍和融化重復兩次至三次時晶體沉淀。相反，當配入乙二胺四乙酸二鈉(配方C和D)時，即使冷凍和融化重復10次也沒有發(fā)現(xiàn)晶體沉淀。
這些結果表明在加替沙星的含水液體制劑中配入乙二胺四乙酸二鈉，可防止低溫貯存條件下加替沙星晶體的沉淀作用。
實驗3乙二胺四乙酸二鈉對防止加替沙星變色的影響方法向8cm直徑不銹鋼(SUS316)燒杯的滅菌純化水(80ml)中加入氯化鈉(0.86g)和0.1mol/升鹽酸(5.2ml)，并且攪拌混合物。然后將加替沙星(0.32g)和乙二胺四乙酸二鈉(終濃度是0％，0.001％，0.005％，0.01％或0.05％)加入并溶解于其中。用0.1mol/升氫氧化鈉將溶液調(diào)節(jié)到pH6.5，并且將總體積補足至100ml，得到加替沙星的含水液體制劑。用差示比色計(Minolta生產(chǎn)的Chroma meter CT-210C，光源Lab平臺系統(tǒng))測定含水液體制劑和滅菌純化水之間的色差。作為對照，使用在玻璃燒杯中制備的加替沙星的含水液體制劑。
結論測定的色差見表4。
玻璃燒杯中制備的并且用作對照的含水液體制劑具有1.9～2.0的色差并且是淡黃色的。另一方面，不銹鋼燒杯中制備的含水液體制劑在不加入乙二胺四乙酸二鈉情況下具有3.17的色差，在加入0.01％乙二胺四乙酸二鈉情況下具有2.42的色差。其分別具有淺黃色和淡黃色。因此，它們是由于配入乙二胺四乙酸二鈉而褪色。
從這些結果來看，認為從不銹鋼燒杯制備中溶解的金屬離子使加替沙星變色。此外這些結果表明，加入乙二胺四乙酸二鈉可以防止加替沙星變色。
表4
實施例1根據(jù)常規(guī)方法制備具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分 含量加替沙星 0.5g乙二胺四乙酸二鈉 0.1g氯化鈉 0.9g鹽酸 適量氫氧化鈉 適量滅菌純化水 至100mlpH 7.0實施例2根據(jù)常規(guī)方法制備具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分 含量加替沙星 0.5g乙二胺四乙酸二鈉 0.05g氯化鈉 0.9g鹽酸 適量氫氧化鈉 適量滅菌純化水 至100mlpH 7.0實施例3根據(jù)常規(guī)方法制備具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分 含量加替沙星 0.5g乙二胺四乙酸二鈉 0.1g磷酸二氫鈉 0.1g氯化鈉 0.9g鹽酸 適量氫氧化鈉 適量滅菌純化水 至100mlpH 7.0實施例4根據(jù)常規(guī)方法制備具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分 含量加替沙星 0.3g乙二胺四乙酸二鈉 0.05g氯化鈉 0.9g鹽酸 適量氫氧化鈉 適量滅菌純化水 至100mlpH 6.0實施例5根據(jù)常規(guī)方法制備具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分 含量加替沙星 0.5g乙二胺四乙酸二鈉 0.01g
甘油 2.6g氯芐烷銨 0.005g鹽酸 適量氫氧化鈉 適量滅菌純化水 至100mlpH 7.5實施例6根據(jù)常規(guī)方法制備具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分 含量加替沙星 0.5g乙二胺四乙酸二鈉 0.05g氯化鈉 0.9g鹽酸 適量氫氧化鈉 適量滅菌純化水 至100mlpH 5.5實施例7根據(jù)常規(guī)方法制備具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分 量加替沙星 0.3g乙二胺四乙酸二鈉 0.05g氯化鈉 0.9g羥丙基甲基纖維素 0.1g對羥基苯甲酸甲酯 0.026g對羥基苯甲酸丙酯 0.014g鹽酸 適量氫氧化鈉 適量滅菌純化水 至100mlpH 6.0實施例8
根據(jù)常規(guī)方法制備具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分 含量加替沙星 0.5g乙二胺四乙酸二鈉 0.01g氯化鈉 0.83g氯芐烷銨 0.005g鹽酸 適量氫氧化鈉 適量滅菌純化水 至100mlpH 5.5實施例9根據(jù)常規(guī)方法制備具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分 含量加替沙星 0.3g乙二胺四乙酸二鈉 0.01g氯化鈉 0.86g氯芐烷銨 0.005g鹽酸 適量氫氧化鈉 適量滅菌純化水 至100mlpH 6.0如實驗1所示，根據(jù)本發(fā)明的滴眼液，即使使用通常使用量的1/10的量的乙二胺四乙酸二鈉也能提高有效成分加替沙星的角膜滲透性。此外，如實驗2所示，本發(fā)明的含水液體制劑能夠防止如低溫的貯存條件下的加替沙星晶體的沉淀作用。此外，如實驗3所示，能夠防止金屬離子引起的加替沙星變色。因此，本發(fā)明的含水液體制劑是非常有用的。
權利要求
1.含水液體藥物組合物，其含有加替沙星或者其鹽和乙二胺四乙酸二鈉。
2.權利要求
1的含水液體藥物組合物，其中組合物的pH在5～8范圍內(nèi)。
3.權利要求
1或2的含水液體藥物組合物，其中組合物是滴眼液形式。
4.權利要求
1或2的含水液體藥物組合物，其中組合物是滴耳液形式。
5.權利要求
1或2的含水液體藥物組合物，其中組合物是滴鼻液形式。
6.一種提高加替沙星的角膜滲透性的方法，其包括向含有加替沙星或者其鹽的滴眼液中摻入乙二胺四乙酸二鈉。
7.一種防止加替沙星結晶沉淀的方法，其包括向含有加替沙星或者其鹽的含水液體制劑中摻入乙二胺四乙酸二鈉。
8.一種防止加替沙星變色的方法，其包括向含有加替沙星或者其鹽的含水液體制劑中摻入乙二胺四乙酸二鈉。
專利摘要
本發(fā)明提供含有加替沙星(化學命名(±)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)或者其鹽和乙二胺四乙酸二鈉的含水液體藥物組合物。此外，本發(fā)明提供通過向含有加替沙星或者其鹽的含水液體制劑中摻入乙二胺四乙酸二鈉來提高加替沙星的角膜滲透性的方法，防止加替沙星晶體沉淀的方法，和防止加替沙星變色的方法。
文檔編號A61K9/00GKCN1133432SQ99801408
公開日2004年1月7日 申請日期1999年8月20日
發(fā)明者安枝真一, 稻田勝弘, 弘 申請人:千壽制藥株式會社, 杏林制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan