本發(fā)明屬于醫(yī)藥，涉及一種以阿普唑侖作為活性成分的藥物組合物，尤其是涉及阿普唑侖的口服固體藥物組合物。本發(fā)明還涉及該阿普唑侖的口服固體藥物組合物的制備方法，尤其是該制備方法可以容易獲得高度均勻性的固體制劑。

背景技術(shù)：

1、阿普唑侖，alprazolam，分子式：c17h13cln4，分子量：308.77，cas登錄號(hào)：28981-97-7，化學(xué)名為：1-甲基-6-苯基-8-氯-4h-(1,2,4-三氮唑)并[4,3-α][1,4]-苯并二氮雜卓，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

2、。

3、阿普唑侖是一種苯二氮?類(lèi)催眠鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥，具有同地西泮相似的藥理作用，有抗焦慮、抗抑郁、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及肌肉松弛等作用。阿普唑侖作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯二氮?受體(bzr)，加強(qiáng)中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gaba)與gabaa受體的結(jié)合，促進(jìn)氯通道開(kāi)放，使細(xì)胞超極化，增強(qiáng)gaba能神經(jīng)元所介導(dǎo)的突觸抑制，使神經(jīng)元的興奮性降低。bz受體分為ⅰ型和ⅱ型，據(jù)認(rèn)為ⅰ型受體興奮可以解釋bz類(lèi)藥物的抗焦慮作用，而ⅱ型受體與該類(lèi)藥物的鎮(zhèn)靜和骨骼肌松弛等作用有關(guān)?？梢鹬袠猩窠?jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現(xiàn)可自輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至昏迷?？赏ㄟ^(guò)胎盤(pán)，可分泌入乳汁。有成癮性，少數(shù)患者可引起過(guò)敏。其抗焦慮作用比地西泮強(qiáng)10倍，作用機(jī)制可能與腦內(nèi)β-腎上腺素受體有關(guān)。阿普唑侖口服吸收迅速而完全，1~2小時(shí)即可達(dá)血藥峰濃度，血漿半衰期為12~18小時(shí)，2~3天血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。血漿蛋白結(jié)合率約為80%。吸收后分布于全身，并可透過(guò)胎盤(pán)屏障，乳汁中亦有藥物。經(jīng)肝臟cyp3a酶系代謝為活性物質(zhì)α-羥三唑安定，但濃度太低無(wú)臨床意義。最后自腎臟排出體外，體內(nèi)蓄積量極少，停藥后清除快。

4、阿普唑侖在臨床上主要用于焦慮、緊張、抑郁、激動(dòng)，也可用于催眠或焦慮的輔助用藥，也可作為抗驚恐藥，并能緩解急性酒精戒斷癥狀。此外，阿普唑侖對(duì)藥源性頑固性呃逆有較好的治療作用。

5、現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了一些制備包含阿普唑侖的藥物組合物。例如，cn118453525a(中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?02410358600.9)公開(kāi)了一種阿普唑侖片，其包括：阿普唑侖、乳糖和助劑；以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，阿普唑侖：乳糖：助劑=0.2~0.3：70~75：17~20；乳糖粒徑規(guī)格要求為：100目-200目；助劑包括：粘結(jié)劑、崩解劑、助流劑和潤(rùn)滑劑，以質(zhì)量比計(jì)，粘結(jié)劑：崩解劑：助流劑：潤(rùn)滑劑=9~10：9~10：0.5~1：0.4~0.5；粘結(jié)劑選自：玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中一種或幾種任意比例混合物；所述崩解劑選自：玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中一種或幾種任意比例混合物；所述助流劑選自：二氧化硅、滑石粉或硬脂酸鎂中一種或幾種任意比例混合物；所述潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸或聚乙二醇中一種或幾種任意比例混合物；所述阿普唑侖片通過(guò)如下步驟制備獲得：制備母粉，分別將所需乳糖和崩解劑一半用量加入到濕法制粒機(jī)內(nèi)，混合均勻后，加入事先溶于乙醇中的阿普唑侖，混勻后制粒出料，并干燥后作為母粉備用，所述乙醇為純度不低于90%的乙醇；濕整粒：將干燥后母粉加入到濕法制粒機(jī)內(nèi)，加入剩余量的乳糖、崩解劑和全部量的助留劑，混合均勻后，加入事先溶解的粘結(jié)劑水溶液，混合均勻后制粒后出料作為“軟材”；隨后使用整粒機(jī)將“軟材”進(jìn)行濕整粒，并進(jìn)行干燥作為干顆粒；壓片：將干顆粒投入整粒機(jī)內(nèi)進(jìn)行干整粒，整粒完成后，將顆粒與潤(rùn)滑劑混合均勻后進(jìn)行壓片，制備阿普唑侖片成品。

6、cn113908295a(中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?02111336991.7)?涉及一種阿普唑侖包合物及其制備方法。所述阿普唑侖包合物包括阿普唑侖、葫蘆脲或葫蘆脲衍生物、穩(wěn)定劑，據(jù)說(shuō)該發(fā)明將阿普唑侖包嵌與具有空穴結(jié)構(gòu)的材料中形成包合物，解決了阿普唑侖溶解度低的問(wèn)題；通過(guò)優(yōu)選包合材料、穩(wěn)定劑的種類(lèi)和與阿普唑侖的比例，提高了包合物的包合率和穩(wěn)定性，降低了有關(guān)物質(zhì)的含量，制備方法簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

7、cn104622823a(中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?01410827253.6)提供一種阿普唑侖組合物凍干片及其制備方法，凍干片包含阿普唑侖、淀粉、蔗糖，用淀粉和蔗糖做輔料，對(duì)普通玉米淀粉進(jìn)行加熱工藝處理，可以提高淀粉在片劑中的粘合、崩解作用，提高片劑的成型性，阿普唑侖組合物凍干片僅需淀粉和蔗糖兩種輔料。據(jù)說(shuō)該發(fā)明阿普唑侖組合物凍干片采用兩降兩升的凍干工藝，兩次降溫、兩次升溫能夠使片成型性更好，它提高了片劑的溶出度，從而提高了片劑的生物利用度；克服了普通阿普唑侖片的缺點(diǎn)，減少了阿普唑侖片中輔料種類(lèi)和用量，該片溶出度大，生物利用度高，保證了臨床用藥的療效和安全。

8、cn102106839a(中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?00910243688.5)?涉及一種阿普唑侖緩釋制劑及其制備方法，其特征在于所述阿普唑侖緩釋制劑是由主藥阿普唑侖、骨架材料、填充劑、潤(rùn)滑劑、成膜材料組成。屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種患者順應(yīng)性好、副作用小、藥效持久、療效穩(wěn)定的阿普唑侖緩釋制劑及其制備方法。據(jù)說(shuō)該發(fā)明的阿普唑侖緩釋制劑釋藥平穩(wěn)緩慢，避免了普通制劑釋藥容易出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，藥效也更持久，在血中穩(wěn)定存在達(dá)24個(gè)小時(shí)，并且在全身廣泛分布，生物利用度高，服用方便，毒副作用低，療效穩(wěn)定的特點(diǎn)，并有用藥次數(shù)少以及用藥時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，避免濫用且容易停藥。

9、另外，cn118831072a(中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?02411329672.7)涉及一種阿普唑侖鼻腔吸入制劑及其制備方法，提供的阿普唑侖鼻腔吸入制劑包括具備快速釋放和持續(xù)釋放雙重性能的阿普唑侖凝膠微粒，所述阿普唑侖凝膠微粒至少包含阿普唑侖、白蛋白和海藻酸鈉，其中所述阿普唑侖與所述白蛋白的質(zhì)量比為1︰(1.3-1.5)，所述阿普唑侖與所述海藻酸鈉的質(zhì)量比為1︰(0.6-1.8)。相較于現(xiàn)有技術(shù)的阿普唑侖鼻噴劑，據(jù)說(shuō)該發(fā)明提供的阿普唑侖鼻腔吸入制劑的血腦屏障透過(guò)率得到明顯提升，生物利用度高，并能夠快速起效(例如2分鐘以?xún)?nèi))。

10、阿普唑侖在許多國(guó)家的藥典均有收載，多個(gè)版本的中國(guó)藥典亦有收載。中國(guó)藥典收載以及中國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的阿普唑侖片規(guī)格均為0.4mg/片，美國(guó)、印度等國(guó)上市的阿普唑侖片規(guī)格為0.25mg/片、0.5mg/片、1mg/片，對(duì)于口服固體制劑而言，阿普唑侖片是典型的小劑量制劑。小劑量口服固體制劑的一項(xiàng)重要技術(shù)指標(biāo)是含量均勻度，對(duì)于阿普唑侖這種高活性化學(xué)成分尤其要關(guān)注每片藥物活性成分的波動(dòng)情況。然而，現(xiàn)有技術(shù)并未見(jiàn)到通過(guò)技術(shù)工藝改進(jìn)來(lái)提高阿普唑侖藥物含量均勻度的報(bào)道，因此，改進(jìn)制劑工藝以實(shí)現(xiàn)藥物含量均勻度改進(jìn)是具有相當(dāng)現(xiàn)實(shí)意義的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的之一是提供一種以阿普唑侖作為活性成分的藥物組合物，尤其是提供阿普唑侖的口服固體藥物組合物，或者，本發(fā)明目的在于提供阿普唑侖的口服固體藥物組合物的制備方法，尤其是該制備方法可以容易獲得高度均勻性的固體制劑。已經(jīng)出人預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)本發(fā)明，制得的阿普唑侖的口服固體藥物組合物呈現(xiàn)如本發(fā)明上下文所述的優(yōu)良效果，本發(fā)明基于此類(lèi)發(fā)現(xiàn)而得以完成。

2、為此，本發(fā)明第一方面提供了一種阿普唑侖片，其是通過(guò)預(yù)先制備包含阿普唑侖的預(yù)混顆粒，接著通過(guò)濕法制粒壓片法制備片劑的方式制得的。

3、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預(yù)混顆粒包含：阿普唑侖0.4重量份、枸櫞酸0.5~0.7重量份、玉米朊2.5~3.5重量份、微晶纖維素15~17重量份例如15.6~16.4重量份。例如，該預(yù)混顆粒在制備時(shí)以阿普唑侖0.4重量份計(jì)還使用了85%~90%乙醇14~16重量份。

4、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預(yù)混顆粒包含：阿普唑侖0.4重量份、枸櫞酸0.6重量份、玉米朊3重量份、微晶纖維素16重量份。例如，該預(yù)混顆粒在制備時(shí)以阿普唑侖0.4重量份計(jì)還使用了88%乙醇15重量份。

5、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預(yù)混顆粒包含：阿普唑侖0.4重量份、枸櫞酸0.5重量份、玉米朊3.5重量份、微晶纖維素15.6重量份。例如，該預(yù)混顆粒在制備時(shí)以阿普唑侖0.4重量份計(jì)還使用了85%乙醇16重量份。

6、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預(yù)混顆粒包含：阿普唑侖0.4重量份、枸櫞酸0.7重量份、玉米朊2.5重量份、微晶纖維素16.4重量份。例如，該預(yù)混顆粒在制備時(shí)以阿普唑侖0.4重量份計(jì)還使用了90%乙醇14重量份。

7、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預(yù)混顆粒是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

8、(1)將阿普唑侖和玉米朊加至乙醇中攪拌使溶解，然后加入枸櫞酸攪拌使溶解；

9、(2)將微晶纖維素加至行星攪拌機(jī)的料缸中，攪拌粉體物料，接著向攪拌粉料中加入步驟(1)所得藥液，加料完畢后，繼續(xù)攪拌，出料；

10、(3)濕物料置物料盤(pán)中平鋪，通風(fēng)干燥，過(guò)篩，得到阿普唑侖預(yù)混顆粒。

11、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預(yù)混顆粒是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

12、(1)將阿普唑侖0.4重量份和玉米朊2.5~3.5重量份加至85%~90%乙醇14~16重量份中攪拌使溶解，然后加入枸櫞酸0.5~0.7重量份攪拌使溶解；

13、(2)將微晶纖維素15~17重量份例如15.6~16.4重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，攪拌粉體物料，接著向攪拌粉料中加入步驟(1)所得藥液，加料完畢后，繼續(xù)攪拌，出料；

14、(3)濕物料置物料盤(pán)中平鋪，通風(fēng)干燥，過(guò)篩，得到阿普唑侖預(yù)混顆粒。

15、在本發(fā)明的任一實(shí)施方案中，使用行星攪拌機(jī)處理物料時(shí)，若未另外說(shuō)明，使總物料占行星攪拌機(jī)料缸工作容積的30~70%。

16、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預(yù)混顆粒是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

17、(1)將阿普唑侖0.4重量份和玉米朊2.5~3.5重量份加至85%~90%乙醇14~16重量份中攪拌使溶解，然后加入枸櫞酸0.5~0.7重量份攪拌使溶解；

18、(2)將微晶纖維素15~17重量份例如15.6~16.4重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，使總物料占行星攪拌機(jī)料缸工作容積的30~70%，以分散轉(zhuǎn)速850rpm、行星公轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速35rpm、攪拌軸自轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速50rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入步驟(1)所得藥液，加料完畢后，繼續(xù)攪拌30min，出料；

19、(3)濕物料置物料盤(pán)中以1~1.5cm厚度平鋪，40°c通風(fēng)干燥2小時(shí)，過(guò)60目篩，得到阿普唑侖預(yù)混顆粒。

20、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中包含：阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份、微晶纖維素87~91重量份、玉米淀粉18~22重量份、二氧化硅0.5重量份、硬脂酸鎂0.5重量份。例如，該片劑在濕法制粒時(shí)以預(yù)混顆粒20重量份計(jì)還使用了純化水8.2~8.8重量份。

21、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中包含：阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份、微晶纖維素89重量份、玉米淀粉20重量份、二氧化硅0.5重量份、硬脂酸鎂0.5重量份。例如，該片劑在濕法制粒時(shí)以預(yù)混顆粒20重量份計(jì)還使用了純化水8.5重量份。

22、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中包含：阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份、微晶纖維素91重量份、玉米淀粉18重量份、二氧化硅0.5重量份、硬脂酸鎂0.5重量份。例如，該片劑在濕法制粒時(shí)以預(yù)混顆粒20重量份計(jì)還使用了純化水8.2重量份。

23、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中包含：阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份、微晶纖維素87重量份、玉米淀粉22重量份、二氧化硅0.5重量份、硬脂酸鎂0.5重量份。例如，該片劑在濕法制粒時(shí)以預(yù)混顆粒20重量份計(jì)還使用了純化水8.8重量份。

24、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

25、(4)將阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份和微晶纖維素87~91重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.2~8.8重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

26、(5)濕物料置物料盤(pán)中，通風(fēng)干燥至水分小于2%，過(guò)24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入18~22重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

27、(6)在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓片，得到阿普唑侖片。

28、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

29、(4)將阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份和微晶纖維素87~91重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，使總物料占行星攪拌機(jī)料缸工作容積的30~70%，以分散轉(zhuǎn)速850~950rpm、行星公轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速38~42rpm、攪拌軸自轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速55~65rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.2~8.8重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

30、(5)濕物料置物料盤(pán)中以1~1.5cm厚度平鋪，50°c通風(fēng)干燥至水分小于2%，過(guò)24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入18~22重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

31、(6)在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上以平均硬度3.0kg的壓力用φ6.5mm平?jīng)_壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.4mg。

32、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

33、(4)將阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份和微晶纖維素89重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，使總物料占行星攪拌機(jī)料缸工作容積的30~70%，以分散轉(zhuǎn)速900rpm、行星公轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速40rpm、攪拌軸自轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速60rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.5重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

34、?(5)濕物料置物料盤(pán)中以1~1.5cm厚度平鋪，50°c通風(fēng)干燥至水分小于2%，過(guò)24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入20重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

35、(6)在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上以平均硬度3.0kg的壓力用φ6.5mm平?jīng)_壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.4mg。

36、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

37、(4)將阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份和微晶纖維素91重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，使總物料占行星攪拌機(jī)料缸工作容積的30~70%，以分散轉(zhuǎn)速950rpm、行星公轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速38rpm、攪拌軸自轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速55rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.2重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

38、?(5)濕物料置物料盤(pán)中以1~1.5cm厚度平鋪，50°c通風(fēng)干燥至水分小于2%，過(guò)24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入18重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

39、(6)在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上以平均硬度3.0kg的壓力用φ6.5mm平?jīng)_壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.4mg。

40、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

41、(4)將阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份和微晶纖維素87重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，使總物料占行星攪拌機(jī)料缸工作容積的30~70%，以分散轉(zhuǎn)速850rpm、行星公轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速42rpm、攪拌軸自轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速65rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.8重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

42、(5)濕物料置物料盤(pán)中以1~1.5cm厚度平鋪，50°c通風(fēng)干燥至水分小于2%，過(guò)24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入22重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

43、(6)在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上以平均硬度3.0kg的壓力用φ6.5mm平?jīng)_壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.4mg。

44、進(jìn)一步的，本發(fā)明第二方面提供了制備阿普唑侖片例如本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述阿普唑侖片的方法，包括如下步驟：

45、(1)將阿普唑侖0.4重量份和玉米朊2.5~3.5重量份加至85%~90%乙醇14~16重量份中攪拌使溶解，然后加入枸櫞酸0.5~0.7重量份攪拌使溶解；

46、(2)將微晶纖維素15~17重量份例如15.6~16.4重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，攪拌粉體物料，接著向攪拌粉料中加入步驟(1)所得藥液，加料完畢后，繼續(xù)攪拌，出料；

47、(3)濕物料置物料盤(pán)中平鋪，通風(fēng)干燥，過(guò)篩，得到阿普唑侖預(yù)混顆粒；

48、(4)將阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份和微晶纖維素87~91重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.2~8.8重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

49、(5)濕物料置物料盤(pán)中，通風(fēng)干燥至水分小于2%，過(guò)24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入18~22重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

50、(6)在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.2~1mg例如0.4mg。

51、根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，包括如下步驟：

52、(1)將阿普唑侖0.4重量份和玉米朊2.5~3.5重量份加至85%~90%乙醇14~16重量份中攪拌使溶解，然后加入枸櫞酸0.5~0.7重量份攪拌使溶解；

53、(2)將微晶纖維素15~17重量份例如15.6~16.4重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，使總物料占行星攪拌機(jī)料缸工作容積的30~70%，以分散轉(zhuǎn)速850rpm、行星公轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速35rpm、攪拌軸自轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速50rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入步驟(1)所得藥液，加料完畢后，繼續(xù)攪拌30min，出料；

54、(3)濕物料置物料盤(pán)中以1~1.5cm厚度平鋪，40°c通風(fēng)干燥2小時(shí)，過(guò)60目篩，得到阿普唑侖預(yù)混顆粒；

55、(4)將阿普唑侖預(yù)混顆粒20重量份和微晶纖維素87~91重量份加至行星攪拌機(jī)的料缸中，使總物料占行星攪拌機(jī)料缸工作容積的30~70%，以分散轉(zhuǎn)速850~950rpm、行星公轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速38~42rpm、攪拌軸自轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速55~65rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.2~8.8重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

56、(5)濕物料置物料盤(pán)中以1~1.5cm厚度平鋪，50°c通風(fēng)干燥至水分小于2%，過(guò)24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入18~22重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

57、(6)在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上以平均硬度3.0kg的壓力用φ6.5mm平?jīng)_壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.4mg。

58、本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述阿普唑侖片在制備用于抗焦慮、抗緊張、抗抑郁、抗激動(dòng)、催眠、抗驚恐、緩解急性酒精戒斷癥狀、抗藥源性頑固性呃逆的藥物中的用途。

59、本發(fā)明制備的阿普唑侖片呈現(xiàn)如上下文所述優(yōu)良效果。