本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療非酒精性脂肪肝病的地格達-4加味組合物及其制備方法和應用。

背景技術(shù)：

1、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic?fatty?liver?disease，nafld)是一種無過量飲酒史，以肝細胞脂肪變性和脂質(zhì)沉積為主要特征的代謝應激性肝病。本病發(fā)病率高，危害性大，是向肝纖維化、肝硬化、乃至肝細胞性肝癌發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。nafld作為當代社會中一種日益嚴重的慢性肝病，已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。近年nafld的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，嚴重影響患者的健康和生活質(zhì)量。

2、臨床上對于nafld的發(fā)病機制仍不十分明確，但它的病理生理學被認為與酒精無關(guān)，與肥胖、胰島素抵抗、氧化應激和線粒體功能障礙、細胞因子和脂肪因子的相互作用、細胞凋亡以及小腸細菌的過度生長等有關(guān)（參見，田會萍等，“蒙藥地格達-4對非酒精性脂肪肝模型大鼠的治療作用”，中藥藥理與臨床，2010年，第115-116頁）?，F(xiàn)在普遍認同的是“二次打擊”學說，這個假說認為“一次打擊”胰島素抵抗導致了肝臟脂肪變性，進而出現(xiàn)脂肪代謝紊亂，tg（甘油三酯）、tc（總膽固醇）、ffa（游離脂肪酸）等的堆積以及肝臟損傷?！岸未驌簟笔且匝趸瘧ず椭|(zhì)過氧化反應為中心。由氧化應激引發(fā)的活性氧簇（ros）的大量增加導致了脂質(zhì)過氧化反應、炎癥、肝細胞凋亡和纖維化。

3、目前，治療nafld的西藥主要采用單純降脂、降糖等類藥物，如：他汀類、貝特類、煙酸、二甲雙胍、吡格列酮等，而nafld的病理不單單是降糖、降脂等問題，單純用西藥治療，雖然有一定的治療效果，但作用單一，往往還會產(chǎn)生副作用，損害了肝腎功能。近年來，中醫(yī)藥在防治nafld方面作了大量的研究工作，也取得了一定進展，中醫(yī)治療nafld多以益氣健脾、祛濕活血等為主。但是都有或多或少的缺點，例如，取材難，價格高，藥味過多，制備工藝粗糙，起效慢等特點，因此，急需一種治療效果好、無副作用、且藥味數(shù)較少的治療非酒精性脂肪性肝病的藥物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種治療非酒精性脂肪肝病的地格達-4加味組合物及其制備方法和應用。該組合物，以地格達-4為基本方，通過大量實驗篩選加味藥原料及配伍劑量、制備方法，經(jīng)動物實驗表明，可以有效防治nafld模型大鼠的相關(guān)癥狀，對非酒精性脂肪肝病有較好的治療效果。

2、具體地，通過以下幾個方面的技術(shù)方案實現(xiàn)了本發(fā)明：

3、在第一個方面中，本發(fā)明提供了一種治療非酒精性脂肪肝病的地格達-4加味組合物，所述組合物由以下重量份數(shù)的原料藥制成：肋柱花5-15份、梔子5-15份、瞿麥5-15份、胡黃連5-15份、生甘草1-10份、姜黃粉5-15份、桑葚3-13份、大黃8-20份。

4、作為可選的方式，在上述組合物中，所述組合物由以下重量份數(shù)的原料藥制成：肋柱花8-14份、梔子8-14份、瞿麥8-14份、胡黃連8-14份、生甘草5-9份、姜黃粉8-14份、桑葚7-12份、大黃10-18份。

5、作為可選的方式，在上述組合物中，所述組合物由以下重量份數(shù)的原料藥制成：肋柱花13份、梔子13份、瞿麥13份、胡黃連13、生甘草8份、姜黃粉13份、桑葚11份、大黃16份。

6、在第二個方面中，本發(fā)明提供了上述第一個方面所述的地格達-4加味組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

7、（1）稱取肋柱花5-15份、梔子5-15份、瞿麥5-15份、胡黃連5-15份、生甘草1-10份、姜黃粉5-15份、桑葚3-13份、大黃8-20份；

8、（2）將肋柱花、梔子、瞿麥、胡黃連、大黃進行除雜并干燥，隨后混合后超微粉碎，制得混合超微粉；

9、（3）將生甘草、姜黃粉、桑葚混合后加水進行第一次煎煮，煎煮1-2.5小時后過濾得到一次濾液和濾渣，將所述濾渣加水進行第二次煎煮，煎煮1-2.5小時后過濾得到二次濾液，合并一次濾液和二次濾液，經(jīng)濃縮制得濃縮液；

10、（4）將步驟（2）制得的混合超微粉作為底料，噴入步驟（3）制得的濃縮液，經(jīng)一步造粒，混勻，制得所述組合物顆粒。

11、作為可選的方式，在上述制備方法中，在步驟（2）中，所述超微粉的細度為300目。

12、作為可選的方式，在上述制備方法中，在步驟（3）中，第一次煎煮和第二次煎煮的時間均為2小時。

13、在第三個方面中，本發(fā)明提供了上述第一個方面所述的組合物或者采用上述第二個方面所述的制備方法制備得到的組合物在制備治療非酒精性脂肪肝病的藥物中的應用。

14、作為可選的方式，在上述應用中，所述藥物具有(a)～(e)至少一種作用：

15、(a)改善肝臟病理癥狀，減少肝臟脂質(zhì)堆積；

16、(b)改善血脂異常，降低血清中tc（總膽固醇）和tg（甘油三酯）的含量；

17、(c)減輕肝臟脂肪堆積對肝細胞的脂毒性，降低alt（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）和ast（谷草轉(zhuǎn)氨酶）的水平；

18、(d)減輕肝臟的氧化應激損傷；

19、(e)增強pparα（過氧化物酶體增殖物激活受體α）、pparβ（過氧化物酶體增殖物激活受體β）和lxrα（肝x受體α）蛋白表達水平。

20、作為可選的方式，在上述應用中，所述藥物劑型為顆粒劑、片劑、膠囊劑或口服液。

21、作為可選的方式，在上述應用中，優(yōu)選地，所述藥物劑型為顆粒劑。

22、本發(fā)明所述加味組合物的方解分析如下所示：

23、方中肋柱花、梔子為君藥，肋柱花味苦，性寒，歸肝、膽經(jīng)，具有清熱利濕、解毒之功效，梔子味苦，性寒，歸心、肝、胃經(jīng)，有瀉火除煩、清熱利濕、涼血止血之功效；瞿麥、胡黃連、姜黃為臣藥，瞿麥味苦，性寒，歸心、小腸、膀胱經(jīng)，有清熱、利水、通淋之功效，胡黃連味苦，性寒，歸肝、胃、大腸經(jīng)，有清熱燥濕、瀉火解毒之功效，姜黃味辛、苦，性溫，歸肝經(jīng)以及脾經(jīng)，有活血行氣、通經(jīng)止痛之功效；大黃、桑葚瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、活血化瘀、滋陰補血、生津潤燥為佐藥；生甘草補脾益氣、清熱解毒，調(diào)和諸藥。諸藥合用共奏清熱利濕、行氣活血之功。

24、本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有以下有益效果：

25、（1）本發(fā)明以地格達-4為基本方，通過大量實驗篩選加味藥原料及配伍劑量、制備方法，得到本發(fā)明的地格達-4加味組合物，該組合物是一種多成分、多靶點、多通道的藥物，使其在治療非酒精性脂肪肝病方面具有重要作用。本發(fā)明的加味組合物，由多種原料藥組成，這些原料藥在各自獨立時具有一定的藥理作用，但當它們組合在一起時，這些原料藥能夠相互協(xié)同，產(chǎn)生更為強大的藥效。這種協(xié)同作用不僅增強了非酒精性脂肪肝病的治療效果，還降低了副作用的風險。其次，本發(fā)明加味組合物不但降低了血清中tc、tg、ast、alt的含量，降低肝臟中mda（丙二醛）含量，提高sod（超氧化物歧化酶）含量，而且還提高了肝臟組織中pparα、pparβ、lxrα蛋白表達水平，降低了pparγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）、p-akt（磷酸化蛋白激酶b）、akt（蛋白激酶b）蛋白表達水平；改善了肝臟病理癥狀和血脂異常，減輕了肝臟脂肪堆積對肝細胞的脂毒性和肝臟的氧化應激損傷，這種多靶點、多通道的治療策略，可以有效防治nafld模型大鼠的相關(guān)癥狀，對非酒精性脂肪肝病具有較好的治療效果。此外，在動物實驗中，均未觀察到明顯的不良反應，該組合物具有良好的安全性。

26、（2）本發(fā)明地格達-4加味組合物的制備方法，利用了現(xiàn)代制劑工藝并進行優(yōu)化，采用超微粉碎技術(shù)、動態(tài)煎煮工藝、一步造粒技術(shù)，使得本發(fā)明所述制備方法具有制備工藝簡便、有效成分破壞少、高效節(jié)能等優(yōu)點。