本發(fā)明涉及一種用于中子俘獲腫瘤治療的含硼微球，屬于腫瘤介入治療。

背景技術(shù)：

1、硼中子俘獲療法(boron?neutron?capture?therapy,bnct)是一種腫瘤選擇性粒子放療，是基于給予腫瘤細胞同位素10b的分子或其載體，然后用熱或超熱中子束照射，其原理如圖1所示，能最大限度地減少對健康組織的損傷。然而，目前已經(jīng)進入臨床研究的兩個硼載體-硼苯丙氨酸(bpa)和巰基鈉氫氯十二碳酸鈉(bsh)，都存在硼含量低、體內(nèi)穩(wěn)定性差、溶解度差、缺乏靶向性和成像示蹤功能等問題，導致bnct的臨床治療并未得到廣泛應用。因此，開發(fā)符合bnct要求的新一代硼載體或硼藥，成為了促進bnct發(fā)展的關(guān)鍵。

2、中國發(fā)明專利cn114949215a公開了一種對硼苯丙氨酸納米晶及其制備方法和在制備硼中子捕獲治療腫瘤藥物中的應用，通過對硼苯丙氨酸的氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液混合得到對硼苯丙氨酸溶液,再將對硼苯丙氨酸溶液與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合得到對硼苯丙氨酸納米晶，穩(wěn)定性良好，熱中子輻照后腫瘤細胞存活率顯著降低。中國發(fā)明專利cn111204736a公開了一種含硼碳量子點的制備及其在腫瘤診斷及硼中子俘獲治療藥物中的應用，以葡萄糖和bpa作為原料合成含硼碳量子點(bcds)，具有與碳量子點相似的體內(nèi)體外熒光發(fā)光性質(zhì)?？梢园邢蚰X部腫瘤和其他腫瘤組織，并在腫瘤部位富集，而在健康組織中的bcds可以被快速代謝排泄。這種特性為實現(xiàn)bnct優(yōu)異的治療效果提供了條件，可以實現(xiàn)腫瘤的診斷及bnct治療的一體化。中國發(fā)明專利cn113318227a公開了一種摻硼腫瘤靶向藥物及其制備方法和應用，所述摻硼腫瘤靶向藥物包括多肽、位于多肽氮末端的疏水分子和位于多肽賴氨酸上的巰基十二硼烷二鈉鹽；組成所述多肽的氨基酸包括磷酸化的l-酪氨酸、l-賴氨酸和l-苯丙氨酸。該藥物可在腫瘤細胞內(nèi)實現(xiàn)特異性富集，每個腫瘤細胞富集量可達3.73×1010個b原子，滿足硼中子俘獲治療的需要。中國發(fā)明專利cn109161530a公開了一種基于苯硼酸的循環(huán)腫瘤細胞的分離方法，利用苯硼酸與唾液酸的反應來捕獲循環(huán)腫瘤細胞。利用腫瘤細胞表面過表達唾液酸這一特性，可高靈敏、特異性檢測并富集循環(huán)腫瘤細胞。

3、中國發(fā)明專利cn118084998a公開了一種β-半乳糖修飾的苯丁酸氮芥-氟硼二吡咯聯(lián)合抗腫瘤前藥及其制備方法和應用，該前藥可被腫瘤細胞快速選擇性攝取，分子中糖苷鍵會被腫瘤細胞中過表達的β-半乳糖苷酶切斷，釋放出原藥苯丁酸氮芥和光敏劑氟硼二吡咯，實現(xiàn)選擇性的化療-光動力聯(lián)合治療。中國發(fā)明專利cn115737591a公開了一種血小板載體及其包載硼替佐米的方法及應用，利用血小板對腫瘤細胞的天然靶向作用，增強殺傷腫瘤作用。中國發(fā)明專利cn108478779b授權(quán)了一種腫瘤靶向納米藥物及其制備方法和用途，通過動態(tài)共價鍵與甘露糖聚合物相結(jié)合，除了可通過硼替佐米進行化療外，還可進行光熱治療和光聲成像。中國發(fā)明專利cn107163097a公開了一種環(huán)磷酸腺苷硼酸絡合物及其制備方法，以及抗腫瘤藥物和中子俘獲治療的硼劑。利用腫瘤細胞吸收硼劑，以及腫瘤細胞繁殖需要大量核苷的特性，使藥物富集于腫瘤細胞膜等敏感靶點并通過中子俘獲特異性殺死腫瘤細胞，極大提高了腫瘤細胞的殺滅效率。

4、綜上，當前專利均通過化學合成小分子化合物，或采用含硼的無機顆粒進行腫瘤治療。與現(xiàn)有技術(shù)不同，本發(fā)明采用微流控技術(shù)，制備含硼高分子微球，用于實體腫瘤的介入栓塞及中子照射協(xié)同治療。通過介入導管輸送至腫瘤供養(yǎng)血管進行栓塞，提高硼治療劑的靶向性及利用度。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種用于中子俘獲腫瘤治療的含硼微球，用于實體腫瘤的介入栓塞及中子照射協(xié)同治療。

2、本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

3、一種用于中子俘獲腫瘤治療的含硼微球，包括含10b的化合物和微球骨架，所述含10b的化合物分布在微球骨架中，形成微球。

4、優(yōu)選的，所述含10b的化合物為水溶性硼藥或脂溶性硼藥。

5、優(yōu)選的，所述水溶性硼藥是指硼苯丙氨酸(bpa)或巰基鈉氫氯十二碳酸鈉(bsh)。

6、優(yōu)選的，所述脂溶性硼藥是指硼酸、硼化物(如碳化硼、氮化硼等)或硼顆粒(硼納米顆粒、硼粉體等)。

7、優(yōu)選的，所述微球骨架為明膠、殼聚糖、透明質(zhì)酸、葡聚糖、聚己內(nèi)酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚乳酸/聚己內(nèi)酯共混物、聚乳酸/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物或聚乳酸-乙醇酸共聚物。

8、本發(fā)明還公開了上述的含硼微球的制備方法，將明膠、殼聚糖、透明質(zhì)酸、葡聚糖中的一種或幾種，與水溶性硼藥配成水溶液，優(yōu)選的為明膠，加入表面活性劑，將上述混合物置于微流控系統(tǒng)作為分散相(內(nèi)相)，流動相(外相)選用石蠟油或c10～18烷烴，優(yōu)選的為石蠟油，通過微流控芯片制備含硼藥的微球，并通過京尼平或戊二醛進行交聯(lián)，或采用紫外光固化交聯(lián)。

9、優(yōu)選的，所述明膠、殼聚糖、透明質(zhì)酸或葡聚糖在水溶液中的質(zhì)量濃度為1～10％，更優(yōu)選的為2％，水溶性硼藥在水溶液中的質(zhì)量濃度為2～10％，更優(yōu)選的為10％，表面活性劑從維生素e聚乙二醇琥珀酸酯(ve-tpgs)、脫水山梨醇脂肪酸酯(span)、脫水山梨醇脂肪酸酯(tween)、聚氧乙烯一聚氧丙烯聚合物(pluronic)中選擇，更優(yōu)選的為ve-tpgs，表面活性劑在體系中的質(zhì)量濃度為0.5-2％，更優(yōu)選的為1％。

10、優(yōu)選的，微流控系統(tǒng)采用流道尺寸為10～300μm的微流控芯片，微流控系統(tǒng)的分散相流速為0.1～20ml/h，更優(yōu)選的為1ml/h，流動相流速為1～200ml/h，更優(yōu)選的為15ml/h。

11、本發(fā)明還公開了上述的含硼微球的制備方法，將脂溶性硼藥以及聚己內(nèi)酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚乳酸/聚己內(nèi)酯共混物、聚乳酸/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物或聚乳酸-乙醇酸共聚物溶于有機溶劑中，加入表面活性劑，以上述溶液作為微流控系統(tǒng)的分散相，流動相為水或水溶液，通過微流控芯片制備含硼藥的微球。

12、優(yōu)選的，所述有機溶劑是指二氯甲烷，脂溶性硼藥在有機溶劑中的濃度為1％～50wt％，聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乳酸/聚己內(nèi)酯共混物、聚乳酸/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物或聚乳酸-乙醇酸共聚物在有機溶劑中的質(zhì)量濃度為2～10％，表面活性劑為維生素e聚乙二醇琥珀酸酯，表面活性劑在體系中的質(zhì)量濃度為0.5-2％，微流控系統(tǒng)的分散相流速為0.1～20ml/h，流動相流速為1～200ml/h。

13、本發(fā)明的有益效果：

14、(1)提高病變組織的靶向性：通過對硼藥的負載，本發(fā)明的微球能夠通過介入導管輸送到腫瘤指定區(qū)域，增強對病灶選區(qū)的靶向性。這有助于提高治療劑在病變組織中的濃度，提高治療的準確性和特異性。同時，也可以減少治療劑對正常組織的副作用，提高治療的安全性和有效性。

15、(2)良好的穩(wěn)定性和生物相容性：本發(fā)明的載硼微球具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性，有助于提高治療劑在活體中的使用效率和安全性，減少患者的痛苦和風險。