本公開涉及小分子治療劑對治療前列腺癌的用途。

背景技術(shù)：

1、前列腺癌是男性中最常見的非皮膚性惡性腫瘤和西方世界里男性因?yàn)榘┌Y的第二大主要死亡原因。前列腺癌起因于前列腺中異常細(xì)胞的失控生長。一旦前列腺癌腫瘤發(fā)展，雄激素諸如睪酮就促進(jìn)前列腺癌生長。在其早期階段，局限性前列腺癌通常用局部療法，包括例如用外科手術(shù)切除前列腺和放射療法進(jìn)行治愈。然而，當(dāng)局部療法不能治愈前列腺癌時(shí)，這種療法無法治愈的男性多達(dá)三分之一，該疾病發(fā)展為無法治愈的轉(zhuǎn)移性疾病(即，癌癥從身體的一個(gè)部位擴(kuò)散到其它部位的疾病)。

2、多年來，對患有惡性去勢抵抗性前列腺癌(mcrpc)的男性的既定標(biāo)準(zhǔn)是多西他賽化療。最近，醋酸阿比特龍與潑尼松聯(lián)合已被證明用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。雄激素受體(ar)靶向藥物諸如恩雜魯胺也已上市，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌?；阢K的化療已在分子非選擇性前列腺癌患者的多項(xiàng)臨床研究中進(jìn)行測試，但結(jié)果有限并且毒性顯著。然而，仍有一部分患者最初無反應(yīng)，或?qū)@些治療變得難治(或產(chǎn)生抵抗性)。沒有任何經(jīng)批準(zhǔn)的治療方案可用于此類患者。

3、尼拉帕尼(2-[4-[(3s)-哌啶-3-基]苯基]吲唑-7-甲酰胺)是口服可用的高度選擇性的聚(腺苷二磷酸[adp]-核糖)聚合酶(parp)抑制劑，其對parp-1和parp-2脫氧核糖核酸(dna)-修復(fù)聚合酶具有活性。(jones?p,wilcoxen?k，rowley?m,toniatti?c.niraparib:apoly(adp-ribose)polymerase(parp)inhibitor?for?the?treatment?of?tumors?withdefective?homologous?recombination.j?med?chem.2015年4月23日；58(8):3302-3314)。

4、parp是通過被稱為堿基切除修復(fù)的方法負(fù)責(zé)修復(fù)dna單鏈斷裂(ssb)的酶。parp抑制導(dǎo)致未修復(fù)的ssb積累，這導(dǎo)致復(fù)制叉的停滯和塌縮，并且因此導(dǎo)致雙鏈斷裂(dsb)。通常，通過同源重組(hr)修復(fù)dsb。如果不能修復(fù)，則dsb會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)用parp抑制劑治療具有涉及hr途徑的dna修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞(例如，乳腺癌基因[brca]-1/2)時(shí)，它們無法有效且準(zhǔn)確地修復(fù)dsb，這將產(chǎn)生合成致死條件。在患有轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mcrpc)的男性中，具有dna修復(fù)異常物的腫瘤占偶發(fā)性癌癥的大約20％至30％。

5、最近，在2期研究中對parp抑制劑奧拉帕尼進(jìn)行了研究，以評估m(xù)crpc化療后和ar靶向藥物對于患者的療效和安全性?；驕y序鑒定出dna修復(fù)基因中的純合缺失、有害突變或兩者，包括但不限于腫瘤樣本中的brca-1/2、atm、fanconi貧血基因和chek2。49名患者中有十六名有反應(yīng)(33％；95％置信區(qū)間[ci]：20％，48％)。反應(yīng)被定義為以下中的一者或多者：客觀反應(yīng)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(ctc)轉(zhuǎn)化或前列腺特異性抗原(psa)下降≤50％。在這16名患者中，14名(88％)對奧拉帕尼有反應(yīng)并且對于dna修復(fù)基因的異常物呈生物標(biāo)記陽性，包括全部7名具有brca-2損失的患者(4名具有二等位體細(xì)胞損失，并且3名具有種系突變)并且5名患者中有4名具有atm異常。相反，33個(gè)生物標(biāo)記陰性患者腫瘤中只有2名(6％)有反應(yīng)。生物標(biāo)記陽性組中的放射無進(jìn)展生存期(rpfs)顯著長于生物標(biāo)記陰性組(中值分別為9.8個(gè)月和2.7個(gè)月)。生物標(biāo)記陽性組中的總體生存期(os)也比生物標(biāo)記陰性組延長(中值分別為13.8個(gè)月和7.5個(gè)月)。

6、然而，仍需要針對前列腺癌的療法，包括激素敏感性、激素未活化高風(fēng)險(xiǎn)和去勢抵抗性前列腺癌。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了用于治療前列腺癌的方法，該方法包括、由以下組成和/或基本上由以下組成：向?qū)ζ溆行枰幕颊呤┯弥委熡行Я康膒arp抑制劑、治療有效量的cyp17抑制劑和治療有效量的糖皮質(zhì)素。

2、本文提供了用于治療前列腺癌的方法，該方法包括、由以下組成和/或基本上由以下組成：向?qū)ζ溆行枰幕颊呤┯弥委熡行Я康哪崂聊?、治療有效量的醋酸阿比特龍和治療有效量的潑尼松?/p>

3、本文提供了用于治療前列腺癌的方法，該方法包括、由以下組成和/或基本上由以下組成：向?qū)ζ溆行枰幕颊呤┯弥委熡行Я康哪崂聊?、治療有效量的醋酸阿比特龍和治療有效量的潑尼松?/p>

4、還公開了藥物組合物，該藥物組合物包括、由以下組成和/或基本上由以下組成：尼拉帕尼、醋酸阿比特龍和潑尼松，它們的總量對于治療人類患者的前列腺癌從治療學(xué)上講是有效的。

5、本公開還提供了試劑盒和說明書，該試劑盒包括、由以下組成和/或基本上由以下組成：包含尼拉帕尼的組合物；包含醋酸阿比特龍的組合物；以及包含潑尼松的組合物；該說明書用于將該組合物施用給患有前列腺癌的人類患者。

技術(shù)特征：

1.治療有效量的醋酸阿比特龍和治療有效量的尼拉帕尼在制備向?qū)ζ溆行枰幕颊呤┯玫挠糜谥委熮D(zhuǎn)移性前列腺癌的藥物中的用途，其中所述患者具有dna修復(fù)異常物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述患者在選自brca-1和brca-2的至少一個(gè)基因中具有dna修復(fù)異常物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述前列腺癌為激素敏感性或去勢抵抗性前列腺癌。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用途，其中尼拉帕尼和醋酸阿比特龍會以單一組合物施用給所述患者。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用途，其中尼拉帕尼會以不同于醋酸阿比特龍的單獨(dú)組合物施用。

6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中尼拉帕尼和醋酸阿比特龍會每天各自向所述患者施用一次。

7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中尼拉帕尼和醋酸阿比特龍與潑尼松或潑尼松龍一起施用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中尼拉帕尼會以不同于所述醋酸阿比特龍和所述潑尼松或潑尼松龍的單獨(dú)組合物施用。

9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中約500至約1500mg/天的所述醋酸阿比特龍會向所述患者施用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中約600至約1300mg/天的所述醋酸阿比特龍會向所述患者施用。

11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中約900至約1100mg/天的所述醋酸阿比特龍會向所述患者施用。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中約1000mg/天的所述醋酸阿比特龍會向所述患者施用。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中約500mg/天的所述醋酸阿比特龍會向所述患者施用。

14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中約30至約400mg/天的所述尼拉帕尼會向所述患者施用。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中約300mg/天的所述尼拉帕尼會向所述患者施用。

16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中約200mg/天的所述尼拉帕尼會向所述患者施用。

17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中約100mg/天的所述尼拉帕尼會向所述患者施用。

18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中約50mg/天的所述尼拉帕尼會向所述患者施用。

19.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中約1至約25mg/天的所述潑尼松或潑尼松龍會向所述患者施用。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中約5至約15mg/天的所述潑尼松或潑尼松龍會向所述患者施用。

21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中約9至約11mg/天的所述潑尼松或潑尼松龍會向所述患者施用。

22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中約10mg/天的所述潑尼松或潑尼松龍會向所述患者施用。

23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中約5mg/天的所述潑尼松或潑尼松龍會向所述患者施用。

24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述尼拉帕尼和所述醋酸阿比特龍會向所述患者口服施用。

25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述患者在施用所述尼拉帕尼和所述醋酸阿比特龍的首劑之前已接受基于紫杉烷的化療。

26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述患者在施用所述尼拉帕尼和所述醋酸阿比特龍的首劑之前已接受至少一線的雄激素受體靶向療法。

27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述尼拉帕尼是尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽包括尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽一水合物、尼拉帕尼氯化物、尼拉帕尼三氟乙酸鹽、尼拉帕尼硫酸鹽、尼拉帕尼苯磺酸鹽、尼拉帕尼富馬酸鹽或尼拉帕尼琥珀酸鹽。

28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述尼拉帕尼是(3s)-3-{4-[7-(氨基羰基)-2h-吲唑-2-基]苯基}哌啶鎓4-甲基苯磺酸鹽一水合物。

29.一種藥物組合物，包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍，它們的總量以單次口服劑型對于治療具有dna修復(fù)異常物的人類患者的轉(zhuǎn)移性前列腺癌從治療學(xué)上講是有效的。

30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述患者在選自brca-1和brca-2的至少一個(gè)基因中具有dna修復(fù)異常物。

31.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的組合物，其中所述組合物被構(gòu)造用于口服施用。

32.根據(jù)權(quán)利要求29-31中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包含約30至約400mg的所述尼拉帕尼和約500至約1000mg的所述醋酸阿比特龍。

33.根據(jù)權(quán)利要求29-32中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物還包含潑尼松或潑尼松龍。

34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述組合物包含約2至約15mg的潑尼松或潑尼松龍。

35.根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的組合物，其中所述組合物包含約5或10mg的潑尼松或潑尼松龍。

36.一種藥物組合物，包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍，它們的總量以多次口服劑型對于治療具有dna修復(fù)異常物的人類患者的轉(zhuǎn)移性前列腺癌從治療學(xué)上講是有效的。

37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述患者在選自brca-1和brca-2的至少一個(gè)基因中具有dna修復(fù)異常物。

38.根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的組合物，其中所述組合物被構(gòu)造用于口服施用。

39.根據(jù)權(quán)利要求36-38所述的組合物，其中所述組合物包含約30至約400mg的所述尼拉帕尼和約500至約1000mg的所述醋酸阿比特龍。

40.根據(jù)權(quán)利要求36-39中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物還包含潑尼松或潑尼松龍。

41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述組合物包含約2至約15mg的潑尼松或潑尼松龍。

42.根據(jù)權(quán)利要求40或41所述的組合物，其中所述組合物包含約5或10mg的潑尼松或潑尼松龍。

技術(shù)總結(jié)
本申請涉及用于前列腺癌的聯(lián)合療法。本發(fā)明提供了用于治療前列腺癌的方法和組合物，該方法和組合物通過向?qū)ζ溆行枰幕颊呤┯靡韵马?xiàng)來治療前列腺癌：治療有效量的PARP抑制劑，例如尼拉帕尼；治療有效量的CYP17抑制劑，例如醋酸阿比特龍；以及治療有效量的糖皮質(zhì)素，例如潑尼松。

技術(shù)研發(fā)人員：M·K·于,L·A·斯尼德爾
受保護(hù)的技術(shù)使用者：詹森藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6