本申請涉及一種拉考沙胺顆粒及其制備方法，屬于藥物制劑。

背景技術(shù)：

1、拉考沙胺(lacosamide)是一種用于治療癲癇的藥物，特別是作為輔助治療用于4歲及以上患者的局部發(fā)作性癲癇。它通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞中的鈉離子通道來減少異常電活動，從而達到控制癲癇發(fā)作的目的。拉考沙胺有多種劑型，包括口服溶液、片劑等。

2、中國專利cn112022804a提供了一種拉考沙胺口服溶液，通過添加矯味劑，改善了口感，然而口服溶液不方便攜帶。拉考沙胺顆粒是一種方便特定人群(如兒童或吞咽困難的成人)使用的劑型。這種顆粒形式的藥物可以溶解在水中形成溶液，便于服用，且攜帶方便。

3、拉考沙胺流動性差，一般需要額外添加微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅以提高混合物的流動性，這無疑增加了成本；此外，拉考沙胺的流動性差，導(dǎo)致其與其他輔料制備顆粒劑時，顆粒的壓縮性差，硬度低，容易破碎，從而產(chǎn)生較多的粉末。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、根據(jù)本申請的一個方面，提供了一種拉考沙胺顆粒，該拉考沙胺顆粒既能保持較好的硬度，壓縮性好，防止顆粒破碎產(chǎn)生較多的粉末，解決了現(xiàn)有技術(shù)中因為拉考沙胺的流動性差，導(dǎo)致其與其他輔料制備顆粒劑時，顆粒的壓縮性差，硬度低，容易破碎，從而產(chǎn)生較多的粉末的問題。此外，該拉考沙胺顆粒具有較好的溶出性。

2、所述拉考沙胺顆粒，包括8-12wt％拉考沙胺，所述拉考沙胺顆粒的松密度為0.45-0.55g/ml，振實密度為0.55-0.65g/ml。

3、可選地，所述拉考沙胺顆粒的松密度獨立地選自0.45g/ml、0.48g/ml、0.49g/ml、0.50g/ml、0.53g/ml、0.55g/ml中任一值或上述二者之間的范圍值。

4、可選地，所述拉考沙胺顆粒的振實密度獨立地選自0.55g/ml、0.57g/ml、0.59g/ml、0.60g/ml、0.63g/ml、0.65g/ml中任一值或上述任意二者之間的范圍值。

5、可選地，所述拉考沙胺顆粒包括如下組分：

6、

7、可選地，所述稀釋劑選自甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纖維素、蔗糖中任一種或多種；優(yōu)選地，所述稀釋劑為山梨醇和甘露醇。

8、可選地，所述山梨醇和甘露醇的重量比為(4-6)：1；優(yōu)選地，所述山梨醇和甘露醇的重量比為5:1。

9、可選地，所述粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、明膠、羧甲基纖維素中任一種或多種。

10、可選地，所述粘合劑為羥丙甲纖維素。

11、可選地，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、淀粉、羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中任一種或多種。

12、可選地，所述崩解劑為羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉，重量比為1：(0.4-0.8)；優(yōu)選地，所述羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉的重量比為1:0.6。

13、可選地，所述羧甲基纖維素鈉的重均分子量為200000-500000；優(yōu)選地，所述羧甲基纖維素鈉的重均分子量為395000。

14、可選地，所述羧甲基淀粉鈉中淀粉的來源為馬鈴薯淀粉。

15、可選地，所述羧甲基淀粉鈉的型號為zw-ssg-c，購自湖州展望藥業(yè)有限公司。

16、可選地，所述助溶劑為十二烷基硫酸鈉和/或聚山梨酯80。

17、可選地，所述助溶劑為十二烷基硫酸鈉。

18、本申請所述矯味劑不作特別限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可做常規(guī)選擇。

19、本申請又一方面提供了一種所述拉考沙胺顆粒的制備方法，包括：將包括拉考沙胺、稀釋劑、崩解劑、粘合劑的混合物，與混合溶液混合，制備軟材，擠出得到濕顆粒，干燥，即得；

20、所述混合溶液包括助溶劑、矯味劑和純化水。

21、可選地，所述純化水和助溶劑的重量比為(60-65)：1，優(yōu)選地，所述純化水和助溶劑的重量比為63:1。

22、本申請能產(chǎn)生的有益效果包括：

23、1、本申請控制拉考沙胺顆粒松密度在0.45-0.55g/ml，振實密度在0.55-0.65g/ml，該拉考沙胺顆粒既能保持較好的硬度，壓縮性好，防止顆粒破碎產(chǎn)生較多的粉末，解決了現(xiàn)有技術(shù)中因為拉考沙胺的流動性差，導(dǎo)致其與其他輔料制備顆粒劑時，顆粒的壓縮性差，硬度低，容易破碎，從而產(chǎn)生較多的粉末的問題。此外，在該松密度和振實密度控制的范圍之內(nèi)，該拉考沙胺顆粒具有較好的溶出性。

24、2、本申請使用重均分子量為200000-500000的羧甲基纖維素鈉和以馬鈴薯淀粉為來源的羧甲基淀粉鈉，控制拉考沙胺的崩解速率在可控的的范圍之內(nèi)，防止崩解太快短時間產(chǎn)生過多的拉考沙胺，流動性差，從而導(dǎo)致拉考沙胺分子黏連，反而降低溶出效果，同時也防止崩解過慢而影響溶出性。

25、3、發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，稀釋劑和粘合劑的種類也會影響拉考沙胺顆粒的溶出性，當(dāng)粘合劑為羥丙甲纖維素，稀釋劑為山梨醇和甘露醇時，配合本申請崩解劑等，可以使得拉考沙胺顆粒在5min之內(nèi)就可達到100％的溶出。

26、4、本申請使用重均分子量為200000-500000的羧甲基纖維素鈉和以馬鈴薯淀粉為來源的羧甲基淀粉鈉，同時配合羥丙甲纖維素、山梨醇和甘露醇，在制備過程中，改善了拉考沙胺流動性差帶來的質(zhì)量問題，該工藝無需額外添加微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅，解決了現(xiàn)有技術(shù)中需要微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅帶來的成本高問題，同時本申請組分，可以控制拉考沙胺顆粒的密度在一定范圍之內(nèi)，既解決了顆粒壓縮性差、硬度低，容易破碎的問題，同時具有較好的溶出性，具有明顯的臨床優(yōu)勢。

27、5、經(jīng)過測試，本申請控制稀釋劑、崩解劑、黏合劑、助溶劑的種類，在擠出得到濕顆粒的過程中，擠出順利，無堵塞篩孔的問題，物料損失少，且擠出后物料不易黏連，單一改變助溶劑、稀釋劑或崩解劑，擠出后，物料容易黏連，單一改變黏合劑，在擠出過程中前期較順利，后期損失物料較多，容易堵塞篩孔。

28、6、發(fā)明人通過研究，制備得到的拉考沙胺顆粒的卡爾指數(shù)在16-18之間，該顆粒的流動性好，有利于后續(xù)的灌裝。

技術(shù)特征：

1.一種拉考沙胺顆粒，其特征在于，包括8-12wt％拉考沙胺，所述拉考沙胺顆粒的松密度為0.45-0.55g/ml，振實密度為0.55-0.65g/ml。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述拉考沙胺顆粒，其特征在于，所述拉考沙胺顆粒包括如下組分：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述拉考沙胺顆粒，其特征在于，所述稀釋劑選自甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纖維素、蔗糖中任一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述拉考沙胺顆粒，其特征在于，所述稀釋劑為山梨醇和甘露醇，重量比為(4-6)：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項所述拉考沙胺顆粒，其特征在于，所述粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、明膠、羧甲基纖維素中任一種或多種。

6.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項所述拉考沙胺顆粒，其特征在于，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、淀粉、羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中任一種或多種。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述拉考沙胺顆粒，其特征在于，所述崩解劑為羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉，重量比為1：(0.4-0.8)。

8.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項所述拉考沙胺顆粒，其特征在于，所述助溶劑為十二烷基硫酸鈉和/或聚山梨酯80。

9.一種根據(jù)權(quán)利要求2-8任一項所述拉考沙胺顆粒的制備方法，其特征在于，包括：將包括拉考沙胺、稀釋劑、崩解劑、粘合劑的混合物，與混合溶液混合，制備軟材，擠出得到濕顆粒，干燥，即得；

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述拉考沙胺顆粒的制備方法，其特征在于，所述純化水和助溶劑的重量比為(60-65)：1。

技術(shù)總結(jié)
本申請公開了一種拉考沙胺顆粒及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。所述拉考沙胺顆粒，包括8?12wt％拉考沙胺，所述拉考沙胺顆粒的松密度為0.45?0.55g/ml，振實密度為0.55?0.65g/ml。該拉考沙胺顆粒既能保持較好的硬度，壓縮性好，防止顆粒破碎產(chǎn)生較多的粉末，解決了現(xiàn)有技術(shù)中因為拉考沙胺的流動性差，導(dǎo)致其與其他輔料制備顆粒劑時，顆粒的壓縮性差，硬度低，容易破碎，從而產(chǎn)生較多的粉末的問題。此外，在該松密度和振實密度控制的范圍之內(nèi)，該拉考沙胺顆粒具有較好的溶出性。

技術(shù)研發(fā)人員：趙琳琳,周子碩,李冠南,馬莉,仲達,李園園,徐飛
受保護的技術(shù)使用者：海南衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6