本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及黃芪甲苷在制備治療肥胖相關(guān)三陰性乳腺癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、乳腺癌是全球女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是導(dǎo)致女性死亡和殘疾最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。乳腺癌分為很多亞型，包括luminal?a型、luminal?b型、her-2過(guò)表達(dá)型和三陰性乳腺癌(triple-negative?breast?cancer,tnbc)，其中tnbc由于缺乏雌激素受體(estrogen?receptor,er)、孕激素受體(progesterone?receptor,pr)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human?epidermal?growth?factor?receptor?2,her2)而得名?！叭幮匀橄侔┲委煹难芯窟M(jìn)展”(孫亞非等,中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2024,27(09):714-719)指出，三陰性乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療法或靶向her2治療法不敏感，其臨床特征包括高侵襲性、高轉(zhuǎn)移潛能、高復(fù)發(fā)傾向和預(yù)后不良，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的tnbc治療方案。

2、肥胖已經(jīng)成為一個(gè)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，更令人擔(dān)憂的是肥胖顯著升高惡性腫瘤發(fā)病率和增加惡性腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。在所有惡性腫瘤導(dǎo)致的死亡中，男性和女性分別有14％和20％是由肥胖因素引發(fā)的。高脂飲食導(dǎo)致的肥胖在人群中普遍存在，促進(jìn)了包括乳腺癌(尤其是tnbc)在內(nèi)的多種癌癥的發(fā)生發(fā)展。據(jù)報(bào)道，我國(guó)約30％的乳腺癌患者被診斷為超重或肥胖，歐美國(guó)家肥胖乳腺癌患者甚至高達(dá)70％。一項(xiàng)包含1106例tnbc女性患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其總生存率低下與肥胖密切相關(guān)，提示肥胖女性具有潛在較高的罹患tnbc風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了肥胖能夠促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展進(jìn)程。然而，目前臨床上嚴(yán)重缺乏針對(duì)肥胖相關(guān)tnbc的治療藥物，亟需開發(fā)新的策略來(lái)干預(yù)因肥胖流行加劇的tnbc發(fā)生發(fā)展，尋求更好的預(yù)防和治療方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服臨床上缺乏針對(duì)肥胖相關(guān)三陰性乳腺癌治療藥物的不足的問(wèn)題，本發(fā)明提供黃芪甲苷在制備治療肥胖相關(guān)三陰性乳腺癌藥物中的應(yīng)用。

2、黃芪甲苷(astragaloside?iv，asiv)是從黃芪中提取得到的主要單體活性物質(zhì)。黃芪甲苷的結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、目前尚無(wú)對(duì)黃芪甲苷通過(guò)重塑腫瘤鞘脂代謝進(jìn)而發(fā)揮抗肥胖相關(guān)tnbc作用的報(bào)道。

5、本發(fā)明的目的在于提供黃芪甲苷在制備治療肥胖相關(guān)三陰性乳腺癌藥物中的應(yīng)用。

6、根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式的上述應(yīng)用，所述藥物降低癌細(xì)胞活力，和/或，所述藥物降低癌細(xì)胞脂質(zhì)蓄積。

7、根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式的上述應(yīng)用，所述藥物降低癌細(xì)胞中nefa含量；和/或，所述藥物降低癌細(xì)胞中tc含量；和/或，癌細(xì)胞中tg含量。

8、本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，60μm?asiv干預(yù)可顯著降低人乳腺癌細(xì)胞內(nèi)nefa、tc和tg的含量，其中，nefa的含量降低了l53％，tc的含量降低了62％，tg的含量降低了47％。

9、根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式的上述應(yīng)用，所述藥物癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)鞘脂代謝通路。本發(fā)明通過(guò)采用uhplc-qtof-ms/ms脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可有效調(diào)節(jié)高脂飲食誘導(dǎo)后tnbc的代謝物，從中篩選出差異代謝物，結(jié)合差異代謝物的色譜和質(zhì)譜信息，發(fā)現(xiàn)差異代謝物主要富集到鞘脂代謝、丙酮酸代謝和硒復(fù)合代謝通路。

10、根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式的上述應(yīng)用，所述藥物降低癌細(xì)胞中的galcer鞘脂。本發(fā)明通過(guò)采用uhplc-qtof-ms/ms脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)改變的galcer、lactosyceramide和sphingomyelin。其中，galcer降低了49％，lactosyceramide降低了24％，sphingomyelin降低了22％，調(diào)控作用最明顯的是galcer鞘脂。

11、根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式的治療肥胖相關(guān)三陰性乳腺癌藥物，所述藥物的主要成分為黃芪甲苷。

12、優(yōu)選的，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。所述藥物可制備成口服制劑或注射劑；所述口服制劑包括但不限于膠囊劑、片劑、顆粒劑、口服液；所述注射劑包括但不限于注射用無(wú)菌粉末、水針注射液、氯化鈉或葡萄糖靜脈輸液。

13、上述的藥物中，所述的口服制劑中包括添加劑，所述添加劑選自填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、表面活性劑、溶劑，矯味劑、穩(wěn)定劑、著色劑、防腐劑中的至少一種。

14、所述的填充劑或稀釋劑，包括糖類如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、糊精；淀粉類如淀粉、預(yù)膠化淀粉、α-淀粉、糊精；纖維素類如微晶纖維素、阿拉伯樹膠、葫蘆巴膠、右旋糖酐；無(wú)機(jī)鹽類如硫酸鈣、磷酸氫鈣、藥用碳酸鈣、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂。

15、所述的潤(rùn)滑劑或助流劑或抗粘劑，包括硬脂酸；硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石粉；膠態(tài)氧化硅；微粉硅膠、氫化植物油；聚乙二醇、月桂基硫酸鹽如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂；硅酸鹽如硅酸酐或硅酸鹽水合物等。

16、所述的粘合劑，包括蒸餾水、不同濃度的乙醇、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及類似于上述賦形劑的化合物。

17、所述的崩解劑，包括纖維素衍生物如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；以及化學(xué)改性淀粉/纖維素，例如羧甲基淀粉或羧甲基淀粉鈉。

18、所述的表面活性劑，包括吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸磺酸鈉等。

19、所述的抗氧劑，包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、干燥亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、硫脲、磷酸、枸櫞酸等。

20、所述的防腐劑或抗菌劑，包括苯甲酸與苯甲酸鈉、山梨酸、乙醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類(尼泊金類)、苯扎溴銨、鄰苯基苯酚、苯甲醇、苯乙醇、丙酸鈉、山梨酸、桉葉油、桂皮油和薄荷油等。

21、所述的矯味劑，包括甜味劑如糖精鈉、阿司帕坦、糖漿、甜菊甙、甘露醇、山梨醇、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、果糖、葡萄糖、蔗糖等；酸味調(diào)味劑如檸檬酸、蘋果酸或酒石酸；以及芳香劑如小茴香油、薄荷油、薄荷醇、薄荷水、桂皮油、檸檬香精、檸檬油及各種味道的香料等。

22、根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式的藥物，所述藥物降低癌細(xì)胞活力，和/或，所述藥物降低癌細(xì)胞脂質(zhì)蓄積作用。

23、對(duì)于肥胖相關(guān)三陰性乳腺癌的治療方法，包括給予受試者有效量的上述藥物。給藥方式可以為口服、靜脈注射或者是透皮滲透方式，施加于需要治療的患者。

24、藥學(xué)有效量是指以應(yīng)用藥物治療可獲得的合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比、足以治療疾病的數(shù)量。有效劑量的水平可以取決于一些因素來(lái)確定，包括患者的疾病類型、嚴(yán)重度、藥物的活性、對(duì)藥物的敏感性、施用時(shí)間、施用途徑、排出率、治療周期、同時(shí)使用的藥物、以及醫(yī)藥領(lǐng)域公知的其他因素。本發(fā)明的藥物可以作為獨(dú)立的治療試劑施用，或與其他治療試劑組合施用。并且，本發(fā)明的組合物可以連續(xù)地或同時(shí)地添加典型的治療試劑，組合物可以單次或多次施用。重要的是考慮上述所有因素、以可以產(chǎn)生最大效果而沒(méi)有副作用的最小劑量施用，所述劑量可由醫(yī)師根據(jù)病人的病情、年齡等決定。

25、本發(fā)明的有益效果：

26、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以抑制肥胖相關(guān)三陰性乳腺癌癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，逆轉(zhuǎn)肥胖相關(guān)三陰性乳腺癌的細(xì)胞活力和脂質(zhì)蓄積作用，調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)三陰性乳腺癌脂質(zhì)代謝，尤其對(duì)肥胖相關(guān)三陰性乳腺癌內(nèi)galcer鞘脂的調(diào)控作用最明顯，其作為抗肥胖相關(guān)tnbc藥物進(jìn)行開發(fā)及應(yīng)用具有十分良好的前景。