發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及靶向熱休克蛋白(包括熱休克蛋白90(hsp90))的分子例如用于治療癌癥的用途。

背景技術(shù)：

1、熱休克蛋白90(hsp90)是一種分子伴侶，對于維持眾多客戶蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和功能很重要。它被認(rèn)為是抗癌藥物開發(fā)的主要治療靶標(biāo)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種包含通過連接體偶聯(lián)至hsp90靶向部分的活性物質(zhì)的綴合物以及包含此類綴合物的藥物組合物。還提供了制備和使用此類綴合物的方法。

技術(shù)特征：

1.一種綴合物，其包含經(jīng)由連接體與至少一個hsp90靶向部分偶聯(lián)的活性物質(zhì)，其中所述活性物質(zhì)包含放射性物質(zhì)或放射性物質(zhì)的螯合劑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述放射性物質(zhì)包括放射性同位素。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的綴合物，其中所述放射性同位素是i-124、i-131、in-111、re-186、re-188、y-90、bi-212、at-211、sr-89、ho-166、sm-153、cu-60、lu-177、ac-225、bi-213、th-227、pb-212、ra-223、p-32、sc-47、br-76、br-77、rh-105、pd-103、ag-111、tc-99m、co-57、ga-66、ga-67、ga-68、kr-81m、rb-82、sr-92、tl-201、y-86、zr-89、c-11、n-13、o-15、f-18、y-86、bi-212、at-211、zr-89、sr-89、ho-166、sm-153、cu-67、cu-64、pb-203、bi-213、th-227、pb-212、ra-223、p-32、sc-47、br-77、rh-105、pd-103、ag-111、pr-142、pm-149、gd-159、ir-194和pt-199。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述活性物質(zhì)包括結(jié)合螯合劑的放射性同位素。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的綴合物，其中所述螯合劑是多氨基羧酸物質(zhì)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的綴合物，其中所述螯合劑是乙二胺四乙酸(edta)、二亞乙基三胺五乙酸(dtpa)、1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-n,n′,n″,n″′-四乙酸(dota)、dotaga，或其衍生物。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的綴合物，其中所述螯合劑是大環(huán)物質(zhì)。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的綴合物，其中所述螯合劑是1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-n,n′,n″-三乙酸(nota)、1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-n,n′,n″,n″′-四乙酸(teta)、1,4,7,10,13-五氮雜環(huán)十五烷-n,n',n",n"',n""-五乙酸(pepa)、1,4,7,10,13,16-六氮雜環(huán)十六烷-n,n',n",n"',n"",n""'-六乙酸(heha)，或其衍生物。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的綴合物，其中所述綴合物包含兩個hsp90靶向部分。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的綴合物，其中所述hsp90靶向部分是hsp90抑制劑。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的綴合物，其中所述hsp90抑制劑是小分子。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的綴合物，其中所述hsp90抑制劑選自：ganetespib、luminespib(auy-922，nvp-auy922)、debio-0932、mpc-3100或奧那司匹(at-13387)、snx-2112、17-氨基-格爾德霉素氫醌、pu-h71、at13387，及其衍生物/類似物。

13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的綴合物，其中所述hsp90靶向部分是ganetespib或其衍生物。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的綴合物，其中所述hsp90靶向部分選自tm1、tm2、tm3、tm4、tm5或tm8。

15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的綴合物，其中所述hsp90靶向部分是奧那司匹或其衍生物。

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的綴合物，其中所述hsp90靶向部分選自tm6和tm7。

17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的綴合物，其中所述連接體包括酯基、二硫基、酰氨基、酰腙基、醚基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基或脲基。

18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項所述的綴合物，其中所述連接體是可裂解的連接體。

19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述綴合物的分子量小于約50,000da，小于約40,000da，小于約30,000da，小于約20,000da，小于約15,000da，小于約10,000da，小于約8,000da，小于約5,000da，小于約3,000da，小于2000da，小于1500da，小于1000da或小于500da。

20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述綴合物包含至少一個作為hsp90靶向部分的ganetespib或其衍生物，以及镥原子。

21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述綴合物選自綴合物1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述綴合物是選自綴合物1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的綴合物的放射性類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的綴合物，其中所述綴合物是選自綴合物1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的綴合物的lu177(177lu)類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述綴合物包含與血清蛋白結(jié)合的反應(yīng)基團(tuán)。

25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的綴合物，其中所述血清蛋白是白蛋白。

26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的綴合物，其中所述綴合物是綴合物10或其放射性類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的綴合物，其中所述綴合物是綴合物10的lu177(177lu)類似物。

28.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-27中任一項所述的綴合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

29.一種減少細(xì)胞增殖的方法，其包括向細(xì)胞施用治療有效量的權(quán)利要求1-27中任一項所述的至少一種綴合物。

30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述細(xì)胞是癌細(xì)胞。

31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述癌細(xì)胞是小細(xì)胞肺癌細(xì)胞、非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞、肉瘤細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞或結(jié)腸癌細(xì)胞。

32.一種治療癌癥的方法，其包括施用權(quán)利要求28所述的藥物組合物。

33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述癌癥是小細(xì)胞肺癌細(xì)胞、非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞、肉瘤細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞或結(jié)腸癌細(xì)胞。

技術(shù)總結(jié)
已設(shè)計了經(jīng)由連接體連接至靶向部分(如至少一個HSP90結(jié)合部分)的活性物質(zhì)的綴合物。此類綴合物可提供改善的活性物質(zhì)時空遞送；改善的生物分布和在腫瘤中的滲透；和/或降低的毒性。提供了制備該綴合物及其制劑的方法。提供了向有需要的受試者施用該制劑例如治療或預(yù)防癌癥的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：M·T·比洛多,B·莫羅,S·卡迪亞拉,R·伍斯特,B·H·懷特
受保護(hù)的技術(shù)使用者：融合制藥公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6