背景技術(shù)：

0、背景

1、通過吸入遞送到肺中的抗體(包括fc綴合的抗體)被從肺中快速清除是公認的。例如，通過吸入給予的fc綴合的蛋白通常在血清中具有在10-20小時范圍內(nèi)的tmax?(即達到cmax的時間)，并且因此在肺中具有快得多的清除(數(shù)小時或數(shù)分鐘的量級)。bitonti和durmont，“pulmonary?administration?of?therapeutic?proteins?using?animmunoglobulin?transport?pathway,”?advanced?drug?delivery?reviews，第58卷，第9-10期，31?october?2006，第1106-1118頁。事實上，長期以來一直認為吸入藥物的治療功效受到其在肺中的快速清除的限制。遞送至肺的小溶質(zhì)迅速擴散穿過肺上皮并在幾分鐘內(nèi)滲透血流。肽也被快速轉(zhuǎn)運至體循環(huán)，但在局部被顯著代謝。如loira-pastoriza等人(“delivery?strategies?for?sustained?drug?release?in?the?lungs,”?advanced?drugdelivery?reviews,?第75卷,?30?august?2014,?第81-91頁)所總結(jié)的：“雖然大分子可以在幾個小時內(nèi)被吸收到體循環(huán)中，但它們可以被肺泡巨噬細胞快速吸收，它們可以被黏膜纖毛自動扶梯(mucociliary?escalator)去除，并且它們也可以被局部代謝。例如，重組人類脫氧核糖核酸酶i是37?kda糖蛋白，其裂解囊性纖維化患者呼吸道分泌物中的dna，并因此降低其黏度。這種糖蛋白是最廣泛用于囊性纖維化對癥治療的黏液溶解劑。然而，這種糖蛋白被從人類肺中快速清除：當吸入2.5?mg的日劑量時，在吸入之后立即在痰中測量到3?μg/ml的濃度，并且濃度在2?h之后降低到0.6?μg/ml。因此，每天一至兩次施用為患者提供的治療覆蓋范圍有限?！边z憾的是，因為藥物在肺內(nèi)的短停留時間也需要更頻繁的給藥，并且這被認為危及患者的依從性。例如，推薦每天至少兩次吸入皮質(zhì)類固醇和每天多達4次短效β2-激動劑。

2、因此，提供可以以臨床顯著水平(clinically?significant?levels)在肺內(nèi)保持延長的時間段而不被清除的組合物，并且特別是mab組合物將是有益的。這樣的組合物和方法可以提供許多臨床和依從性益處。

3、本公開內(nèi)容的概述

4、本發(fā)明涉及治療性吸入抗體及遞送這些治療性抗體以甚至在單劑量后維持上呼吸道(urt)和下呼吸道(lrt)內(nèi)以及血液中的濃度的方法。令人驚訝地，本文描述的組合物和方法可以提供治療相關(guān)水平(therapeutically-relevant?levels)的吸入igg抗體，該吸入igg抗體通過吸入以每天一次或更少頻率(例如，每天一次與每五天一次之間)遞送的單劑量遞送。這些方法可以導致urt和lrt兩者中的濃度大于具有臨床相關(guān)性的最小閾值濃度。

5、治療性mab在urt和lrt中的持久性表現(xiàn)為是本文描述的治療性抗體(包括例如regdanvimab)共有的igg骨架的核心fc區(qū)相互作用的結(jié)果，而與單獨mab的靶特異性(可變區(qū))無關(guān)。這可能是因為fc區(qū)與黏液和驅(qū)動mab從肺中清除的其他組分相互作用。本文描述的作用與其中igg?fc區(qū)以調(diào)節(jié)黏蛋白相互作用的方式糖基化的mab的組合物特別相關(guān)。例如，這些組合物可以包括用g0糖基化進行糖基化的fc區(qū)，例如，所述g0糖基化包含manα1-6(manα1-5)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖結(jié)構(gòu)，在每個分支上具有增強重組抗體在黏液中的捕獲效力的末端n-乙酰葡糖胺。

6、例如，本文描述了治療患有呼吸道病癥或處于患有呼吸道病癥的風險中的受試者的方法，所述方法包括在給藥方案中通過吸入向受試者施用包含結(jié)合呼吸道病毒的治療性抗體的制劑，所述給藥方案包括每天一次或每天兩次的給藥周期。

7、因此，本文描述了治療患有呼吸道病癥或處于患有呼吸道病癥的風險中的受試者的方法，所述方法包括通過吸入向所述受試者施用包含治療性人類igg單克隆抗體(mab)的制劑，所述治療性人類igg單克隆抗體(mab)包括抗體群體，在所述抗體群體中至少40%用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖結(jié)構(gòu)，其中施用包括以0.02?μmol或更多的劑量施用所述治療性人類mab不超過每天兩次，以在給藥之后實現(xiàn)所述治療性人類mab在上呼吸道(urt)中大于20ng/ml的濃度和在下呼吸道(lrt)中大于100?ng/ml的濃度持續(xù)12小時或更長時間。

8、在一些實例中，治療患有呼吸道病癥或處于患有呼吸道病癥的風險中的受試者的方法可以包括：在通過吸入向所述受試者施用治療性人類igg單克隆抗體(mab)的劑量在給藥之后在所述受試者的上呼吸道(urt)中維持大于20?ng/ml的結(jié)合呼吸道病毒的治療性人類igg單克隆抗體(mab)的濃度和在所述受試者的下呼吸道(lrt)中維持大于100?ng/ml的濃度持續(xù)超過12小時，所述治療性人類igg單克隆抗體(mab)包括抗體群體，在所述抗體群體中至少40%用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖結(jié)構(gòu)，其中施用所述劑量包括施用0.02?μmol或更多的治療性人類mab不超過每天兩次。

9、在任何這些實例中，施用可以包括施用劑量不超過每天一次。

10、在一些實例中，治療性抗體可以包含至少45%的g0糖基化模式(例如，至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%等)。

11、在一些實例中，治療性抗體包含與seq?id?no:?1的序列(例如人類igg1)至少x%(例如80%、85%、90%、95%)同源的fc序列。例如，治療性抗體包含與seq?id?no:?1的序列至少85%同源的fc序列，包括保守肽取代。

12、治療性抗體可以是regdanvimab。給藥方案可以包括在兩天至七天的時間段內(nèi)每天兩次的給藥周期。給藥方案可以包括每隔一天、每隔兩天或每隔三天的給藥周期。給藥方案可以包括施用至少10?mg的劑量的治療性mab。給藥方案可以包括施用約10?mg與100?mg之間的劑量的治療性mab。在一些實例中，施用包括在多天內(nèi)維持治療性mab從lrt釋放到血液中。施用可以包括在至少兩天內(nèi)維持mab釋放到肺和血液中。

13、制劑還可以包含藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或載體。在一些實例中，制劑還包含以下中的一種或更多種：檸檬酸鹽、精氨酸、甘露醇、山梨醇、海藻糖。

14、治療性抗體制劑可以經(jīng)由霧化器(諸如振動網(wǎng)式霧化器)向受試者施用。在一些實例中，治療性抗體制劑經(jīng)由吸入或經(jīng)由直接滴注到上氣道中施用。治療性抗體制劑可以由受試者自我施用。

15、呼吸道病癥可以包括下氣道病癥。呼吸道病癥可以包括上氣道病癥。在一些實例中，呼吸道病癥包括炎性病癥。呼吸道病毒可以包括冠狀病毒。呼吸道病毒可以包括嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2?(sars-cov-2)。呼吸道病毒可以包括呼吸道合胞病毒(rsv)。呼吸道病毒可以包括以下中的一種或更多種：流感病毒、偏肺病毒、副流感病毒、(特定冠狀病毒)。在一些實例中，呼吸道病毒包括副黏病毒。

16、除了治療性抗體之外，制劑還可以包含第二治療劑或更多治療劑。制劑可以包含治療性mab和第二治療性抗體，其中第一治療性抗體和第二治療性抗體結(jié)合相同病毒，但不競爭結(jié)合病毒。在一些實例中，除了第一治療性抗體之外，制劑還包含第二治療性抗體，另外其中第一抗體和第二抗體結(jié)合不同的病毒。除了治療性mab之外，制劑還包含生物劑(biologic)。

17、例如，治療患有呼吸道病癥或處于患有呼吸道病癥的風險中的受試者的方法可以包括：在通過吸入向所述受試者施用制劑的劑量在給藥之后在所述受試者的上呼吸道(urt)中維持大于25?ng/ml的結(jié)合呼吸道病毒的治療性人類igg單克隆抗體(mab)的濃度和在所述受試者的下呼吸道(lrt)中維持大于25?ng/ml的濃度持續(xù)超過12小時，所述制劑包含結(jié)合呼吸道病毒的治療性人類igg單克隆抗體(mab)，其中施用包括施用0.02?μmol或更多的治療性人類mab不超過每天兩次。

18、本文還描述了治療患有呼吸道病癥或處于患有呼吸道病癥的風險中的受試者的方法，所述方法包括通過吸入向所述受試者施用包含結(jié)合呼吸道病毒的治療性人類igg單克隆抗體(mab)的制劑，其中施用包括施用0.02?μmol或更大的劑量的所述治療性人類mab不超過每天一次，以在給藥之后實現(xiàn)所述治療性人類mab在上呼吸道(urt)中大于25?ng/ml的濃度和在下呼吸道(lrt)中大于25?ng/ml的濃度持續(xù)超過24小時。

19、本文還描述了治療患有呼吸道病癥或處于患有呼吸道病癥的風險中的受試者的方法，所述方法包括通過吸入向所述受試者施用包含治療性人類igg單克隆抗體(mab)的制劑，所述治療性人類igg單克隆抗體(mab)用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖結(jié)構(gòu)，其中施用包括以0.02?μmol或更多的劑量施用所述治療性人類mab不超過每天一次，以在給藥之后實現(xiàn)所述治療性人類mab在上呼吸道(urt)中大于20?ng/ml的濃度和在下呼吸道(lrt)中大于100ng/ml的濃度持續(xù)超過24小時。

20、例如，治療患有呼吸道病癥或處于患有呼吸道病癥的風險中的受試者的方法可以包括在通過吸入向所述受試者施用制劑的劑量在給藥之后在所述受試者的上呼吸道(urt)中維持大于25?ng/ml的結(jié)合呼吸道病毒的治療性人類igg單克隆抗體(mab)的濃度和在所述受試者的下呼吸道(lrt)中維持大于25?ng/ml的濃度持續(xù)超過24小時，所述制劑包含結(jié)合呼吸道病毒的治療性人類igg單克隆抗體(mab)，其中施用包括施用0.02?μmol或更多的治療性人類mab不超過每天一次。

21、在一些實例中，治療患有呼吸道病癥或處于患有呼吸道病癥的風險中的受試者的方法可以包括在通過吸入向所述受試者施用治療性人類igg單克隆抗體(mab)的劑量在給藥之后在所述受試者的上呼吸道(urt)中維持大于20?ng/ml的結(jié)合呼吸道病毒的治療性人類igg單克隆抗體(mab)的濃度和在所述受試者的下呼吸道(lrt)中維持大于100?ng/ml的濃度持續(xù)超過24小時，所述治療性人類igg單克隆抗體(mab)用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖結(jié)構(gòu)，其中施用所述劑量包括施用0.02?μmol或更多的治療性人類mab不超過每天一次。

22、在本文描述的任何方法中，治療性抗體可以是治療性人類igg單克隆抗體(mab)。在本文描述的任何方法中，治療性人類igg單克隆抗體(mab)是人類igg1?mab。在本文描述的任何方法中，治療性抗體包含與seq?id?no:?1的序列(例如人類igg?g1)至少x%?(例如80%、85%、90%、95%)同源的fc序列。例如，治療性抗體可以包括regdanvimab?？蛇x地，在任何這些方法和組合物中，fc序列可以與seq?id?no:?1、seq?id?no:?2、seq?id?no:?3和/或seqid?no:?4中的一個或更多個的序列至少x%同源。

23、通常，受試者可以是需要治療的任何受試者。特別地，受試者可以是成人受試者和年輕成人受試者。如本文使用的，年輕成人受試者可以指12歲及以上的任何個體。

24、在本文描述的任何方法中，治療性抗體可以包含增強重組抗體在黏液中的捕獲效力的寡糖。例如，治療性抗體可以包括mab群體，在mab群體中至少40%包含具有g(shù)0糖基化模式的寡糖，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-5)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖結(jié)構(gòu)，在每個分支上具有增強重組抗體在黏液中的捕獲效力的末端n-乙酰葡糖胺。

25、在本文描述的任何方法中，給藥方案可以包括在兩天至七天的時間段內(nèi)每天一次的給藥周期。給藥方案可以包括每隔一天、每隔兩天或每隔三天的給藥周期。給藥方案可以包括施用總計兩個、三個或四個劑量。給藥方案可以包括僅施用單劑量。給藥方案可以包括施用至少30?mg的劑量的治療性mab。給藥方案可以包括施用約30?mg與90?mg之間的劑量的治療性mab。

26、在本文描述的任何方法中，施用可以包括在多天內(nèi)維持治療性mab從lrt釋放到血液中。施用可以包括在至少兩天內(nèi)維持mab釋放到肺和血液中。

27、在本文描述的任何方法中，制劑還包含藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或載體。例如，制劑還可以包含以下中的一種或更多種：檸檬酸鹽、精氨酸、甘露醇、山梨醇、海藻糖。治療性抗體制劑可以經(jīng)由霧化器向受試者施用。治療性抗體制劑可以經(jīng)由振動網(wǎng)式霧化器向受試者施用。治療性抗體制劑可以經(jīng)由霧化器向受試者施用。治療性抗體制劑可以經(jīng)由吸入或經(jīng)由直接滴注到上氣道中施用。治療性抗體制劑可以由受試者自我施用。

28、呼吸道病癥包括下氣道病癥。呼吸道病癥可以包括上氣道病癥。呼吸道病癥可以包括炎性病癥。呼吸道病毒可以包括冠狀病毒。呼吸道病毒可以包括嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2?(sars-cov-2)。呼吸道病毒可以包括呼吸道合胞病毒(rsv)。呼吸道病毒可以包括以下中的一種或更多種：流感病毒、偏肺病毒、副流感病毒、(特定冠狀病毒)。呼吸道病毒可以包括副黏病毒。

29、在本文描述的任何方法中，除了治療性抗體之外，制劑還可以包含第二治療劑或更多治療劑。制劑可以包含治療性mab和第二治療性抗體，其中第一治療性抗體和第二治療性抗體結(jié)合相同病毒，但不競爭結(jié)合病毒。除了第一治療性抗體之外，制劑還可以包含第二治療性抗體，另外其中第一抗體和第二抗體結(jié)合不同的病毒。除了治療性mab之外，制劑還可以包含生物劑。

30、本文還描述了組合物(例如，治療性人類igg單克隆抗體，并且特別是治療性人類igg單克隆抗體(mab))，其包括抗體群體，在抗體群體中至少40%用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖結(jié)構(gòu)，用于在通過進行描述的任何方法來治療本文描述的任何呼吸道病癥的方法中使用。例如，本文描述了治療性人類igg單克隆抗體(mab)，用于在通過吸入施用所述治療性人類igg單克隆抗體(mab)治療呼吸道病癥的方法中使用，所述治療性人類igg單克隆抗體(mab)包括抗體群體，在所述抗體群體中至少40%用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖結(jié)構(gòu)，其中施用包括以0.02?μmol或更多的劑量施用所述治療性人類mab不超過每天兩次，以在給藥之后實現(xiàn)所述治療性人類mab在上呼吸道(urt)中大于20?ng/ml的濃度和在下呼吸道(lrt)中大于100ng/ml的濃度持續(xù)12小時或更長時間。

31、本文還描述了治療性人類igg單克隆抗體(mab)，用于在治療呼吸道病癥的方法中使用，所述治療性人類igg單克隆抗體(mab)包括抗體群體，在所述抗體群體中至少40%用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖結(jié)構(gòu)，所述方法通過吸入施用所述治療性人類igg?mab的劑量在給藥之后在所述受試者的上呼吸道(urt)中維持大于20?ng/ml的治療性人類igg?mab的濃度和在所述受試者的下呼吸道(lrt)中大于100?ng/ml的濃度持續(xù)超過12小時，其中施用所述劑量包括施用0.02?μmol或更多的治療性人類mab不超過每天兩次。

32、這些方法，并且特別是本文描述的給藥方案，既令人驚訝又有效；在該工作之前，認為將需要大得多和/或更頻繁的給藥，因為對于這樣的組合物，治療劑(mab)從肺的預測清除被認為非?？?例如，小于30分鐘)。

33、本文描述的所有方法和設備，以任何組合，在本文中都是預期的，并且可以用于實現(xiàn)如本文描述的益處。

技術(shù)實現(xiàn)思路