本說明書涉及用于在治療癌癥(例如非小細(xì)胞肺癌[nsclc])中使用的表皮生長因子受體(egfr)酪氨酸激酶抑制劑(tki)，其中該egfrtki與akt抑制劑組合施用。

背景技術(shù)：

1、表皮生長因子受體(egfr)中激活突變的發(fā)現(xiàn)徹底改變了疾病的治療。在2004年，據(jù)報道egfr的外顯子18-21中的激活突變與nsclc中對egfr-tki療法的響應(yīng)相關(guān)(science[科學(xué)][2004],第304卷,1497-1500；newenglandjournalofmedicine[新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志][2004],第350卷,2129-2139)。據(jù)估計，這些突變在大約10％-16％的美國和歐洲nsclc人患者以及大約30％-50％的亞洲nsclc人患者中普遍存在。其中兩個最顯著的egfr激活突變是外顯子19缺失和外顯子21中的錯義突變。外顯子19缺失占已知egfr突變的大約45％。在外顯子19中已檢測到導(dǎo)致三至七個氨基酸缺失的十一個不同突變，所有這些突變均以氨基酸747-749的一致缺失的密碼子為中心。最顯著的外顯子19缺失是e746-a750。外顯子21中的錯義突變占已知egfr突變的大約39％-45％，其中取代突變l858r占外顯子21中總突變的大約39％(j.thorac.oncol.[胸部腫瘤學(xué)雜志][2010],1551-1558)。

2、目前有兩種第一代(埃羅替尼和吉非替尼)、兩種第二代(阿法替尼和達(dá)克替尼)和一種第三代(奧希替尼)表皮生長因子受體(egfr)酪氨酸激酶抑制劑(tki)可用于管理egfr突變陽性nsclc。所有這些tki在nsclc患者中均有效，這些患者的腫瘤攜帶外顯子19中的框內(nèi)缺失和外顯子21中的l858r點突變。這兩種突變占所有egfr突變的大約90％。在大約50％的患者中，對第一代和第二代egfrtki的抗性是由獲得“看門人(gatekeeper)”突變t790m而介導(dǎo)的。目前，奧希替尼是唯一對外顯子19缺失和l858r突變具有活性(無論是否存在t790m突變)的注冊egfrtki。然而，即使用奧希替尼治療的患者最終也會進(jìn)展，這主要是由于其他抗性機制導(dǎo)致獲得性抗性的發(fā)展。因此，仍然需要開發(fā)用于治療nsclc的新療法，尤其是對于在用第三代egfr?tki治療后已出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。

3、經(jīng)由細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡是奧希替尼和其他egfr?tki抗癌作用的關(guān)鍵機制。然而，某些癌癥可能對這樣的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生(或本質(zhì)上具有)抗性，從而降低治療的有效性。

4、通過使用對奧希替尼敏感的癌細(xì)胞群體進(jìn)行實驗室實驗，發(fā)現(xiàn)akt抑制劑的組合使用可在一些患者中增強egfrtki的作用。akt是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，其在多種細(xì)胞過程(如葡萄糖代謝、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞遷移)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。哺乳動物細(xì)胞表達(dá)三種密切相關(guān)的akt亞型，它們由不同的基因編碼：akt1(蛋白激酶bα)、akt2(蛋白激酶bβ)和akt3(蛋白激酶bγ)。akt抑制劑的實例包括卡帕塞替尼(也稱為azd5363，化學(xué)名稱為(s)-4-氨基-n-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是所有三種akt亞型的選擇性抑制劑。

5、不受理論的束縛，提出在對egfr途徑依賴的癌細(xì)胞中，抑制該蛋白質(zhì)可誘導(dǎo)細(xì)胞對akt抑制劑易感的狀態(tài)。經(jīng)過egfr?tki單一療法長期治療后仍能存活的細(xì)胞可具有細(xì)胞死亡缺陷，并可作為臨床抗性發(fā)展的儲存庫。然而，在這些患者的子集中，在egfr抑制存在下的癌細(xì)胞避免死亡所需的細(xì)胞適應(yīng)可能會揭示出akt抑制劑的新穎脆弱性。

6、在臨床前細(xì)胞系模型中，與對奧希替尼敏感的親本細(xì)胞相比，對奧希替尼耐受的細(xì)胞子集顯示出對akt抑制劑的敏感性增強。這使得akt和奧希替尼的組合能夠克服已產(chǎn)生的抗性，從而為治療癌癥對單獨的egfr?tki不再產(chǎn)生響應(yīng)的患者提供了潛在途徑。

7、因此，已經(jīng)確定用akt抑制劑治療可以克服這樣的抗性，從而使癌癥對egfrtki的凋亡作用再次敏化。此外，egfr抑制劑和akt抑制劑的組合可以在療法中共同作用以預(yù)防抗性或延遲其發(fā)作。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本說明書提供了一種利用akt抑制劑與egfr?tki組合來增強癌癥(例如nsclc)中egfrtki治療的抗增殖作用和促凋亡作用的手段。

2、因此，本說明書披露了egfr?tki和akt抑制劑的組合，其既作為egfr突變型nsclc的一線治療(即，在egfr?tki初治患者中)，也作為其微量殘留病階段的治療(即，在先前用egfr?tki治療的患者中，其中在最大藥物響應(yīng)點處啟動組合治療，其中剩余的腫瘤細(xì)胞的數(shù)目可能很少，以至于它們不會引起任何體征或癥狀)。

3、在一方面，提供了用于在治療人患者的癌癥中使用的egfrtki，其中該egfr?tki與akt抑制劑組合施用。

4、術(shù)語“治療(treat、treating和treatment)”是指至少部分地減輕、抑制、預(yù)防和/或緩解病癥、障礙或疾病(如肺癌)。術(shù)語“癌癥的治療”包括體外治療和體內(nèi)治療兩者(包括在溫血動物(如人)中)。癌癥的治療的有效性能以多種方式進(jìn)行評估，這些方式包括但不限于：抑制癌細(xì)胞增殖(包括逆轉(zhuǎn)癌癥生長)；促進(jìn)癌細(xì)胞死亡(例如，通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡或另一細(xì)胞死亡機制)；改善癥狀；對治療響應(yīng)的持續(xù)時間；延遲疾病的進(jìn)展；和延長存活。也可以關(guān)于與治療相關(guān)的副作用的性質(zhì)和程度來評估治療。此外，有效性可以關(guān)于生物標(biāo)志物(如已知與特定生物學(xué)現(xiàn)象相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)水平或磷酸化水平)來評估。有效性的其他評估方式是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

5、短語“與……組合”和類似的術(shù)語(包括“同時”)涵蓋向受試者施用兩種或更多種活性藥物成分，并且包括在分開的組合物中同時施用、在分開的組合物中在不同的時間施用、或在其中存在兩種或更多種活性藥物成分的組合物中施用。

6、在另外的方面，提供了egfrtki在制備用于治療人患者的癌癥的藥物中的用途，其中該egfr?tki與akt抑制劑組合施用。

7、在另外的方面，提供了在需要這樣的治療的人患者中治療癌癥的方法，該方法包括向該人患者施用治療有效量的egfr?tki，其中該egfr?tki與治療有效量的akt抑制劑組合施用。

8、術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指足以影響預(yù)期應(yīng)用(包括但不限于疾病治療)的如本文所述的化合物或化合物組合的量。治療有效量可以根據(jù)預(yù)期應(yīng)用(體外或體內(nèi))或所治療的受試者和疾病狀況(例如，受試者的體重、年齡和性別)、疾病狀況的嚴(yán)重程度、施用方式等而變化，這可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員輕易確定。該術(shù)語也適用于將在靶細(xì)胞中誘導(dǎo)特定響應(yīng)的劑量(例如，細(xì)胞凋亡的量)。具體劑量將根據(jù)所選擇的特定化合物、待遵循的劑量方案、是否將化合物與其他化合物組合施用、施用時間、施用到的組織以及攜帶化合物的物理遞送系統(tǒng)而變化。

9、在另外的方面，提供了在需要這樣的治療的人患者中治療癌癥的方法，該方法包括向該人患者施用第一量的egfr?tki和第二量的akt抑制劑，其中該第一量和該第二量一起構(gòu)成治療有效量。

10、在另外的方面，提供了包含egfrtki、akt抑制劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。

11、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”用于指定對象(例如鹽、劑型或賦形劑[如稀釋劑或載劑])是適合在患者中使用的。藥學(xué)上可接受的鹽的實例列表可見于“handbookofpharmaceutical?salts:properties,selection?anduse[藥用鹽手冊：特性、選擇和用途]”,p.h.stahl和c.g.wermuth,編輯,魏因海姆/蘇黎世：wiley-vch/vfica出版社[weinheim/zurich:wiley-vch/vfica],2002或后續(xù)版本。

12、藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以用無機酸和有機酸來形成?？梢詮闹醒苌}的無機酸包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸?？梢詮闹醒苌}的有機酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸和水楊酸。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以用無機堿和有機堿來形成?？梢詮闹醒苌}的無機堿包括，例如，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳和鋁。可以從中衍生鹽的有機堿包括，例如，伯、仲和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂。實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。

13、在另外的方面，提供了用于在治療人患者的癌癥中使用的akt抑制劑，其中該akt抑制劑與egfr?tki組合施用。