本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種眼用藥物組合物，其制備方法，包含該眼用藥物組合物的眼用藥盒，以及該眼用藥物組合物或眼用藥盒在制備預(yù)防和/或治療眼部疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、解剖學(xué)上，眼球包括眼球前段和眼球后段兩部分，其中，眼球前段約占1/3，由角膜、瞳孔、虹膜、房水、睫狀體及晶狀體組成，眼球后段約占2/3，由玻璃體、視網(wǎng)膜、黃斑、視神經(jīng)及脈絡(luò)膜、鞏膜組成。眼球任何部位的異常都可能造成眼部疾病，其中，視網(wǎng)膜靜脈炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、脈絡(luò)膜新生血管、年齡相關(guān)性黃斑變性、黃斑囊樣水腫、玻璃體黃斑粘連、黃斑裂孔等眼部疾病是導(dǎo)致視力損傷的主要原因。

2、目前，眼表給藥和全身給藥仍是治療眼后段疾病的主要給藥方式，但由于淚液屏障、角膜屏障和結(jié)膜屏障的存在，眼表給藥很難到達眼后段，而且，受血液—房水及血液—視網(wǎng)膜屏障的影響，全身給藥需大劑量、多次給藥才能使到達眼后段的藥物量滿足治療需要。

3、基于這種情況，為了提高到達眼后段的藥物量，眼周注射給藥、玻璃體內(nèi)注射給藥逐漸被采用，但大部分藥物在玻璃體內(nèi)的半衰期較短，需多次注射給藥才能維持玻璃體內(nèi)的藥物量符合治療要求，這給患者造成痛苦，降低了患者順應(yīng)性，也增加了眼內(nèi)感染的風(fēng)險。

4、為了解決多次注射給藥所帶來的問題，臨床上開始采用緩釋植入劑治療眼后段疾病，緩釋植入劑按材料分為非生物降解型和生物降解型。例如，1996年fda批準(zhǔn)上市的澳大利亞psivida公司開發(fā)的用于治療巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎的更昔洛韋植入劑vitrasert，其采用非生物降解材料聚乙烯醇和乙烯醋酸乙烯共聚物為控釋材料，2005年該公司開發(fā)的主要用于治療非感染性葡萄膜炎的醋酸氟輕松植入劑retisert獲fda批準(zhǔn)上市，retisert采用非生物降解材料聚乙烯醇和硅油作控釋材料。由于非生物降解型緩釋植入劑無法降解，需通過二次手術(shù)取出，為解決這一問題，生物降解型植入劑應(yīng)運而生。常用生物降解緩釋材料包括羥丙甲纖維素、聚乳酸、聚羥基乙酸及聚乳酸-羥基乙酸共聚物，已上市具有代表性的產(chǎn)品是allergan公司的surodex和ozurdex，前者以聚乳酸-羥基乙酸共聚物及羥丙甲纖維素為材料制備地塞米松植入劑，該制劑能持續(xù)釋放地塞米松7-10天，用于白內(nèi)障術(shù)后消炎，后者以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為材料制備地塞米松植入劑，用于治療黃斑水腫及葡萄膜炎。

5、然而無論是非生物降解型植入劑還是生物降解型植入劑，目前都需通過手術(shù)或特殊給藥裝置(如ozurdex配有專用注射裝置)植入眼內(nèi)，操作比較復(fù)雜，也給患者帶來一定痛苦。

6、而且，采用專用的注射裝置造成操作不便，并且治療成本增加，對患者造成很大的負擔(dān)。

7、因此，目前需要一種給藥方式簡單且具有緩釋效果的眼用藥物，其在給藥時無需復(fù)雜的給藥裝置，可以通過通常的簡單的注射方式給藥，在注射時輕松簡單方便。藥物以液體形式簡單方便地注射至病變部位，且達到緩慢釋放的效果。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種眼用藥物組合物，其可通過通常的簡單注射方式注入眼內(nèi)，便于給藥操作，并且能在眼內(nèi)長期緩慢釋放活性藥物成分，可在眼內(nèi)降解。另外，所述眼用藥物組合物的存儲穩(wěn)定性優(yōu)異，藥液分散均勻，無分層、聚集、結(jié)塊現(xiàn)象。

2、在本發(fā)明中，簡單的注射方式是指可以通過預(yù)灌封有眼用藥物組合物的注射器以注射方式注入眼內(nèi)，并且在注射時可以使用符合人體功能學(xué)要求的小的力來推動藥物而注射。參照關(guān)于預(yù)灌封注射器組合件(帶針頭)的標(biāo)準(zhǔn)ybb00112004-2015，其中對于活塞滑動性能規(guī)定啟始力不應(yīng)超過25n。參照該標(biāo)準(zhǔn)，在本發(fā)明中，推動預(yù)灌封注射器(例如1ml注射器針筒)的啟始力應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地不超過25n。

3、本發(fā)明的眼用藥物組合物包含如下組分、或者由如下組分組成：

4、活性藥物成分????????????1重量份，

5、液態(tài)基質(zhì)????????????????0.95-1.25重量份，

6、固態(tài)基質(zhì)????????????????0.35-0.45重量份，

7、其中，活性藥物成分的粒度滿足：d90≤50μm。

8、本發(fā)明還提供所述眼用藥物組合物的制備方法。

9、本發(fā)明還提供了包含所述眼用藥物組合物的眼用藥盒。

10、本發(fā)明還提供了所述眼用藥物組合物或者眼用藥盒在制備預(yù)防和/或治療眼部疾病的藥物中的應(yīng)用。

11、特別地，本發(fā)明通過如下實現(xiàn)：

12、1.一種眼用藥物組合物，其包含如下組分：

13、活性藥物成分????????????1重量份，

14、液態(tài)基質(zhì)????????????????0.95-1.25重量份，

15、固態(tài)基質(zhì)????????????????0.35-0.45重量份，

16、其中，活性藥物成分的粒度滿足：d90≤50μm。

17、2.如聲明1所述的眼用藥物組合物，其中活性藥物成分的粒度滿足：1μm≤d90≤50μm。

18、3.如聲明1-2任一項所述的眼用藥物組合物，其由所述活性藥物成分、所述液態(tài)基質(zhì)和所述固態(tài)基質(zhì)組成。

19、4.如聲明1-3任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

20、所述活性藥物成分為選自抗腫瘤藥物、抗炎藥物、免疫抑制劑、新生血管抑制劑和青光眼治療藥物中的一種或兩種以上的混合物。

21、5.如聲明1-4任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

22、所述活性藥物成分為選自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓撲替康、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞賓、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博來霉素、甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱、羥基脲、絲裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、地塞米松、醋酸地塞米松、潑尼松、醋酸潑尼松、氟輕松、醋酸氟輕松、曲安奈德、甲基潑尼松龍、甲基強的松龍乙丙酸酯、鹵倍他索丙酸酯、可的松、氫化可的松、環(huán)孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立賓、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、貝伐單抗、雷珠單抗、哌加他尼鈉、阿柏西普、拉坦前列素、曲伏前列素、貝美前列素、比馬前列素、他氟前列素、毛果蕓香堿、阿托品、莨菪堿、倍他洛爾、美托洛爾、布諾洛爾、美替洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、苯呋洛爾、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可樂定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、達哌拉唑、達沙替尼及它們藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或兩種以上的混合物。

23、6.如聲明1-5任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

24、所述活性藥物成分選自地塞米松、拉坦前列素、達沙替尼、曲安奈德、毛果蕓香堿、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、溴莫尼定、及它們藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或兩種以上的混合物。

25、7.如聲明1-6任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

26、所述液態(tài)基質(zhì)為可生物降解的液態(tài)基質(zhì)。

27、8.如聲明1-7任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

28、所述液態(tài)基質(zhì)為丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇的一種或兩種以上的混合物。

29、9.如聲明8所述的眼用藥物組合物，其中：

30、所述液態(tài)基質(zhì)的聚乙二醇為數(shù)均分子量為70-750的聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。

31、10.如聲明8-9任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

32、所述液態(tài)基質(zhì)的聚乙二醇為peg-200、peg-300、peg-400和peg-600的一種或兩種以上的混合物。

33、11.如聲明1-10任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

34、所述液態(tài)基質(zhì)為聚乙二醇。

35、12.如聲明1-11任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

36、所述液態(tài)基質(zhì)為聚乙二醇peg-400。

37、13.如聲明1-12任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

38、所述固態(tài)基質(zhì)為可生物降解的固態(tài)基質(zhì)。

39、14.如聲明1-13任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

40、所述固態(tài)基質(zhì)為聚乙二醇、羥基羧酸酯聚合物的一種或兩種以上的混合物。

41、15.如聲明1-14任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

42、所述固態(tài)基質(zhì)為聚乙二醇、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物的一種或兩種以上的混合物。

43、16.如聲明14-15任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

44、所述固態(tài)基質(zhì)的聚乙二醇為數(shù)均分子量為800-20000的聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。

45、17.如聲明14-16任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

46、所述固態(tài)基質(zhì)的聚乙二醇為peg-800、peg-1000、peg-1500、peg-2000、peg-4000、peg-6000、peg-8000、peg-10000和peg-20000的一種或兩種以上的混合物。

47、18.如聲明1-17任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

48、所述固態(tài)基質(zhì)為聚乳酸-羥基乙酸共聚物。

49、19.如聲明18所述的眼用藥物組合物，其中：

50、所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中衍生自羥基乙酸的單元和衍生自乳酸的單元的質(zhì)量比為1:0.01-100。

51、20.如聲明18所述的眼用藥物組合物，其中：

52、所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中衍生自羥基乙酸的單元和衍生自乳酸的單元的質(zhì)量比為1:0.02-50。

53、21.如聲明18所述的眼用藥物組合物，其中：

54、所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中衍生自羥基乙酸的單元和衍生自乳酸的單元的質(zhì)量比為1:0.05-20。

55、22.如聲明18所述的眼用藥物組合物，其中：

56、所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中衍生自羥基乙酸的單元和衍生自乳酸的單元的質(zhì)量比為1:0.1-10。

57、23.如聲明18所述的眼用藥物組合物，其中：

58、所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中衍生自羥基乙酸的單元和衍生自乳酸的單元的質(zhì)量比為1:0.2-5。

59、24.如聲明18所述的眼用藥物組合物，其中：

60、所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中衍生自羥基乙酸的單元和衍生自乳酸的單元的質(zhì)量比為1:0.5-4。

61、25.如聲明18所述的眼用藥物組合物，其中：

62、所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中衍生自羥基乙酸的單元和衍生自乳酸的單元的質(zhì)量比為1:1-3。

63、26.如聲明15所述的眼用藥物組合物，其中：

64、所述固態(tài)基質(zhì)的羥基羧酸聚合物的重均分子量為1000-600000。

65、27.如聲明15所述的眼用藥物組合物，其中：

66、所述固態(tài)基質(zhì)的羥基羧酸聚合物的重均分子量為5000-200000。

67、28.如聲明15所述的眼用藥物組合物，其中：

68、所述固態(tài)基質(zhì)的羥基羧酸聚合物的重均分子量為10000-20000。

69、29.如聲明1-28任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

70、所述固態(tài)基質(zhì)的分子量分布mw/mn為1.0-10.0。

71、30.如聲明1-29任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

72、所述固態(tài)基質(zhì)的分子量分布mw/mn為1.5-5.0。

73、31.如條目1-30任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

74、所述活性藥物成分為曲安奈德，

75、所述液態(tài)基質(zhì)為聚乙二醇peg-400；

76、所述固態(tài)基質(zhì)為聚乳酸-羥基乙酸共聚物。

77、32.如聲明1-31任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

78、所述眼用藥物組合物為眼用藥物制劑。

79、33.如聲明1-32任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

80、所述眼用藥物組合物為眼用藥物注射制劑、或緩釋型插入物或植入物。

81、34.如聲明33所述的眼用藥物組合物，其中：

82、所述眼用藥物注射制劑為眼內(nèi)注射制劑。

83、35.如聲明33所述的眼用藥物組合物，其中：

84、所述眼用藥物注射制劑為結(jié)膜下注射制劑、玻璃體內(nèi)注射制劑、眼周注射制劑、眼球后注射制劑或眼房內(nèi)注射制劑；

85、36.如聲明32所述的眼用藥物組合物，其中：

86、所述眼用藥物制劑為緩釋制劑。

87、37.如聲明1-36任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

88、所述眼用藥物組合物被灌裝在預(yù)灌封注射器中。

89、38.如聲明37所述的眼用藥物組合物，其中：

90、所述眼用藥物組合物的灌裝量為0.01ml-10ml。

91、39.如聲明37所述的眼用藥物組合物，其中：

92、所述眼用藥物組合物的灌裝量為0.1ml-2ml。

93、40.如聲明1-39任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

94、所述眼用藥物組合物的給藥量為1μl-100μl。

95、41.如聲明1-39任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

96、所述眼用藥物組合物的給藥量為2-20μl。

97、42.如聲明1-41任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

98、所述眼用藥物組合物的緩釋時限為30天-730天。

99、43.如聲明1-42任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

100、所述眼用藥物組合物的緩釋時限為60-120天。

101、44.如聲明1-43任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

102、所述眼用藥物組合物的給藥頻次為30天-730天給藥一次。

103、45.如聲明1-43任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

104、所述眼用藥物組合物的給藥頻次為60-120天給藥一次。

105、46.如聲明1-45任一項所述的眼用藥物組合物，其中：

106、所述眼用藥物組合物在常溫下為液體形式。

107、47.制備如聲明1-46任一項所述的眼用藥物組合物的方法，其包含：

108、(1)提供滿足聲明1-2任一項中限定的粒度關(guān)系的活性藥物成分；

109、(2)將固態(tài)基質(zhì)與液態(tài)基質(zhì)混合，得到混合基質(zhì)；和

110、(3)將步驟(1)提供的活性藥物成分分散在步驟(2)中得到的混合基質(zhì)中。

111、48.如聲明47所述的方法，其中：

112、在步驟(2)中，通過將固態(tài)基質(zhì)溶解在液態(tài)基質(zhì)中，得到混合基質(zhì)。

113、49.如聲明47-48任一項所述的方法，其中：

114、所述方法還包括在步驟(1)之前將活性藥物成分粉碎的步驟。

115、50.眼用藥盒，其包含如聲明1-46任一項所述的眼用藥物組合物。

116、51.如聲明50所述的眼用藥盒，其中：

117、所述眼用藥盒包括預(yù)灌封注射器，其中所述眼用藥物組合物被灌裝在預(yù)灌封注射器中。

118、52.如聲明51所述的眼用藥盒，其中：

119、所述眼用藥物組合物的灌裝量為0.01ml-10ml。

120、53.如聲明51所述的眼用藥盒，其中：

121、所述眼用藥物組合物的灌裝量為0.1ml-2ml。

122、54.如聲明1-46任一項所述的眼用藥物組合物或者如聲明50-53任一項所述的眼用藥盒在制備預(yù)防和/或治療眼部疾病的藥物中的應(yīng)用。

123、當(dāng)本發(fā)明的眼用藥物組合物中相對于1重量份的活性藥物成分，液態(tài)基質(zhì)為0.95-1.25重量份并且固態(tài)基質(zhì)的量為0.35-0.45重量份，且同時活性藥物成分滿足粒度范圍：d90≤50μm時，本發(fā)明的眼用藥物組合物滿足注射所要求的啟始力要求，可以通過注射方式注入眼內(nèi)，方便注射操作，并且能在眼內(nèi)長期緩慢釋放活性藥物成分，可在眼內(nèi)緩慢降解。而且，本發(fā)明眼用藥物組合物的存儲穩(wěn)定性好。