本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種布洛芬注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
布洛芬注射液由美國cumberland公司開發(fā)，是布洛芬的首個靜脈注射劑型，于2009年6月在美國上市。布洛芬是臨床上常用的非甾體抗炎藥，主要用于解熱鎮(zhèn)痛，療效確切。
在多項多中心，隨機，雙盲，平行，安慰劑對照試驗中，布洛芬注射液顯示出良好的解熱、鎮(zhèn)痛效果?？娠@著降低住院發(fā)熱患者的體溫，較之于其他的解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚、阿司匹林等作用強而持久，且耐受性良好。布洛芬具有較好的鎮(zhèn)痛效果，可作為治療輕度至中度疼痛，也可作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的輔助藥物治療中度至重度疼痛，減少手術(shù)中阿片類藥物的使用量，降低不良發(fā)應(yīng)，提高了患者的耐受性。
布洛芬注射液在使用中，因為是液體制劑，穩(wěn)定性會受到環(huán)境的影響，從而影響后續(xù)的使用。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種布洛芬注射液其制備方法，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
一種布洛芬注射液，包括布洛芬、精氨酸、鹽酸、緩沖對、注射用水組成。
進一步的，所述的布洛芬與精氨酸的摩爾比為1:1。
進一步的，所述的緩沖對與布洛芬的重量比為1:25-100。
進一步的，所述的緩沖對包括磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，所述的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉的重量比為1:3。
一種布洛芬注射液的制備方法的制備方法，包括以下步驟：
(1)前處理：在80℃溫度以上，用0.05％的edta-na溶液，20萬ml循環(huán)清洗所有配藥設(shè)備、管路、過濾器等30分鐘，再用注射用水循環(huán)清洗三次，每次10萬ml；
(2)在50℃-60℃溫度下，將配制總量80％的注射用水加入配藥罐中，55℃水浴保溫，通氮氣30分鐘；
(3)稱取布洛芬400g，按照布洛芬與精氨酸的摩爾比為1:1，稱取338g的精氨酸，按照所述的緩沖對與布洛芬的重量比為1:25-100，稱取磷酸二氫鈉1-4g、磷酸氫二鈉3-12g，以上藥物加入配藥罐中攪拌溶解；
(4)用摩爾濃度為1mol/l的鹽酸或摩爾濃度1mol/l的精氨酸溶液調(diào)ph值在7.7～7.9之間；加注射用水至配制總量為4000ml，攪拌均勻，加入配置總量0.05-0.1％的藥用炭，55℃水浴保溫，保持通氮氣，攪拌吸附20分鐘，用ф15μm鈦濾棒脫炭后，用ф0.45μm串聯(lián)0.22μm的濾芯精濾，得樣品，充氮氣灌封，4ml/支灌裝；
(5)121℃濕熱滅菌15分鐘，冷水浴迅速降至室溫，檢漏，包裝。
進一步的，步驟(2)中通氮氣流速為20-30l/h。
進一步的，步驟(5)中充氮氣灌封氮氣流速為100l/h-150l/h。
本發(fā)明具有如下有益效果：
1.布洛芬與精氨酸的比例為布洛芬：精氨酸＝1:1(摩爾比)，當采用最大配伍濃度4mg/ml進行配伍試驗時，溶液為無色澄明的液體，保證的用藥的安全性。
2.緩沖對的使用能提高布洛芬注射液的穩(wěn)定性，緩沖對采用磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，并且其重量比為1:3，對布洛芬注射液起到很好的穩(wěn)定作用。
3.摩爾濃度為1mol/l的鹽酸或摩爾濃度1mol/l的精氨酸溶液調(diào)節(jié)ph值，并將注射劑的ph值定為7.7～7.9之間，是產(chǎn)品的形狀、顏色，可見異物等達到最優(yōu)結(jié)果。
具體實施方式
以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
一種布洛芬注射液的制備方法的制備方法，包括以下步驟：
(1)前處理：在80℃溫度以上，用0.05％的edta-na溶液，20萬ml循環(huán)清洗所有配藥設(shè)備、管路、過濾器等30分鐘，再用注射用水循環(huán)清洗三次，每次10萬ml；
(2)在50℃-60℃溫度下，將配制總量80％的注射用水加入配藥罐中，55℃水浴保溫，通氮氣30分鐘；
(3)稱取布洛芬400g，按照布洛芬與精氨酸的摩爾比為1:1，稱取338g的精氨酸，按照所述的緩沖對與布洛芬的重量比為1:25，稱取磷酸二氫鈉4g、磷酸氫二鈉12g，以上藥物加入配藥罐中攪拌溶解；
(4)用摩爾濃度為1mol/l的鹽酸或摩爾濃度1mol/l的精氨酸溶液調(diào)ph值在7.75；加注射用水至配制總量為4000ml，攪拌均勻，加入配置總量0.1％的藥用炭，55℃水浴保溫，保持通氮氣，攪拌吸附20分鐘，用ф15μm鈦濾棒脫炭后，用ф0.45μm串聯(lián)0.22μm的濾芯精濾，得樣品，充氮氣灌封，4ml/支灌裝；
(5)121℃濕熱滅菌15分鐘，冷水浴迅速降至室溫，檢漏，包裝。
實施例2
一種布洛芬注射液的制備方法的制備方法，包括以下步驟：
(1)前處理：在80℃溫度以上，用0.05％的edta-na溶液，20萬ml循環(huán)清洗所有配藥設(shè)備、管路、過濾器等30分鐘，再用注射用水循環(huán)清洗三次，每次10萬ml；
(2)在50℃-60℃溫度下，將配制總量80％的注射用水加入配藥罐中，55℃水浴保溫，通氮氣30分鐘；
(3)稱取布洛芬400g，按照布洛芬與精氨酸的摩爾比為1:1，稱取338g的精氨酸，按照所述的緩沖對與布洛芬的重量比為1:100，稱取磷酸二氫鈉1g、磷酸氫二鈉3g，以上藥物加入配藥罐中攪拌溶解；
(4)用摩爾濃度為1mol/l的鹽酸或摩爾濃度1mol/l的精氨酸溶液調(diào)ph值在7.9；加注射用水至配制總量為4000ml，攪拌均勻，加入配置總量0.05％的藥用炭，55℃水浴保溫，保持通氮氣，攪拌吸附20分鐘，用ф15μm鈦濾棒脫炭后，用ф0.45μm串聯(lián)0.22μm的濾芯精濾，得樣品，充氮氣灌封，4ml/支灌裝；
(5)121℃濕熱滅菌15分鐘，冷水浴迅速降至室溫，檢漏，包裝。
實施例3
(1)前處理：在80℃溫度以上，用0.05％的edta-na溶液，20萬ml循環(huán)清洗所有配藥設(shè)備、管路、過濾器等30分鐘，再用注射用水循環(huán)清洗三次，每次10萬ml；
(2)在50℃-60℃溫度下，將配制總量80％的注射用水加入配藥罐中，55℃水浴保溫，通氮氣30分鐘；
(3)稱取布洛芬800g，按照布洛芬與精氨酸的摩爾比為1:1，稱取676g的精氨酸，按照所述的緩沖對與布洛芬的重量比為1:25，稱取磷酸二氫鈉8g、磷酸氫二鈉24g，以上藥物加入配藥罐中攪拌溶解；
(4)用摩爾濃度為1mol/l的鹽酸或摩爾濃度1mol/l的精氨酸溶液調(diào)ph值在7.7之間；加注射用水至配制總量為4000ml，攪拌均勻，加入配置總量0.1％的藥用炭，55℃水浴保溫，保持通氮氣，攪拌吸附20分鐘，用ф15μm鈦濾棒脫炭后，用ф0.45μm串聯(lián)0.22μm的濾芯精濾，得樣品，充氮氣灌封，4ml/支灌裝；
(5)121℃濕熱滅菌15分鐘，冷水浴迅速降至室溫，檢漏，包裝。
實施例4
對實施例1制得的注射劑進行三個ph值研究，分別為7.0、7.4、8.0；考察不同ph值對生產(chǎn)及本品質(zhì)量的影響，考察指標為性狀、ph值、顏色、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量等見表1、表2：
表1ph值范圍-0天成品質(zhì)量結(jié)果
表2ph值范圍-10天成品質(zhì)量結(jié)果
分析：以上結(jié)果表明，在ph值7.0～8.0范圍內(nèi)，樣品各項質(zhì)量指標穩(wěn)定無差異。
實施例5
實施例1和實施例3選用的兩種活性炭用量進行試驗，考察脫炭前后主藥含量的變化和可見異物，見表3：
表3藥用炭用量的選擇實驗結(jié)果
實驗結(jié)果：0.05％、0.1％(g/ml)的針用活性炭吸附前后，可見異物均合格，布洛芬含量無明顯變化。
實施例6
穩(wěn)定性試驗
加速試驗實施例1-3種布洛芬注射液中試樣品在擬上市包裝條件下，在40℃、rh75％的加速試驗條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6個月取樣，考察性狀、ph值、溶液的顏色、可見異物、無菌、有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì)ⅰ、單個最大雜質(zhì)和總雜質(zhì))和含量。加速試驗末檢查不溶性微粒、細菌內(nèi)毒素；與0月比較除有關(guān)物質(zhì)略有增加外，其他均無明顯變化，符合自擬質(zhì)量標準中的有關(guān)規(guī)定。
長期試驗實施例1-3種布洛芬注射液中試樣品在擬上市包裝條件下，在25℃、rh60％環(huán)境中放置24個月，分別于0、3、6、9、12、18、24個月取樣，考察性狀、ph值、溶液的顏色、可見異物、無菌、有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì)ⅰ、單個最大雜質(zhì)和總雜質(zhì))和含量。加速試驗末檢查不溶性微粒、細菌內(nèi)毒素；與0月比較除有關(guān)物質(zhì)略有增加外，其他均無明顯變化，符合自擬質(zhì)量標準中的有關(guān)規(guī)定。
穩(wěn)定性研究結(jié)果表明：布洛芬注射液在擬上市包裝條件下，在遮光、密閉的條件下貯藏，產(chǎn)品的穩(wěn)定性良好，能夠滿足生產(chǎn)、運輸、銷售的要求。
臨床試驗
將60名瘧疾發(fā)熱住院患者(男性48名，女性12名，體溫均在100.4
單因素引起的發(fā)熱，將60名因惡性瘧疾發(fā)熱患者(體溫＞38.0℃)，隨機分為兩組，分別給予實施例1制得的注射劑和安慰劑，每6hiv布洛芬注射液一次，輸注時間在30min內(nèi)完成，連續(xù)給藥3d。給藥后頭4、24h內(nèi)體溫在37℃以下的溫度－時間曲線下面積來衡量退熱效果。0～4h、0～24h，0～72h，布洛芬注射液的降溫效果均比安慰劑有效，布洛芬注射液組患者的均值為7.49，安慰劑組為16.44。
所有不良反應(yīng)均為輕微到中等程度。未出現(xiàn)死亡、嚴重不良事件。治療組不良反應(yīng)包括腹痛、鼻塞。
布洛芬注射液治療急性疼痛的療效，采用兩組多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究進行。319名子宮切除手術(shù)的婦女被隨機分為兩組，從手術(shù)中開始，在給予嗎啡止疼的基礎(chǔ)上，每6h分別給予實施例2制得的注射劑或安慰劑。24h內(nèi)，接受布洛芬注射液治療組使用嗎啡的量較安慰劑組少(前者為47mg，后者為56mg)。24h內(nèi)使用布洛芬注射液治療的患者感覺疼痛的強度較輕，證實了布洛芬注射液的臨床效應(yīng)。
在另一組研究中，406名接受腹部或整形外科手術(shù)的患者(男性87名，女性319名)被隨機分為三組，在給予嗎啡止疼的基礎(chǔ)上，每6h分別給予實施例1、實施例2制得的注射劑及安慰劑。布洛芬注射液組效果略好，但各組間無顯著差異。406名接受選擇性、單位點整形外科或腹部切除手術(shù)的患者(男性87名，女性319名)術(shù)后接受嗎啡治療，將患者隨機分為3組，在給予嗎啡基礎(chǔ)上，采用pca泵或根據(jù)患者需要，分別靜脈注射實施例1、實施例2制得的注射劑、安慰劑；術(shù)中傷口縫合時給予第一組劑量，在接下來48h內(nèi)，每6h給予一個劑量，共8個劑量；此后，研究者可每6h靜脈給予布洛芬或安慰劑以控制術(shù)后疼痛，直到120h(5d)。
考察術(shù)后24h內(nèi)布洛芬注射液的鎮(zhèn)疼效力以嗎啡用量的減少來衡量；通過患者自身反應(yīng)的疼痛情況來評價布洛芬注射液的鎮(zhèn)痛效力及用于術(shù)后疼痛治療時的最佳用量。接受實施例2制得的注射劑的患者比接受實施例1或僅服用嗎啡的患者需要嗎啡的劑量要低。與僅接受嗎啡的患者相比，實施例2組患者所需嗎啡劑量少22％。使用實施例1、實施例2注射液與安慰劑組患者相比，休息或運動過程中疼痛減少。實施例1、實施例2注射液組和對照組(僅接受嗎啡)的不良反應(yīng)率分別為80％、90％、94％；發(fā)生嚴重不良反應(yīng)百分率分別為4％、7％、2％。實施例1、實施例2注射液組患者與對照組相比，胃腸道失調(diào)發(fā)生率較低；實驗中未出現(xiàn)死亡事件。
在一個多中心雙盲安慰劑控制的研究中，319名接受選擇性腹部子宮切除手術(shù)的患者，通過pca泵或按患者需求給予嗎啡，同時給予實施例2注射液或安慰劑。從手術(shù)中開始，每6h給藥一次，連續(xù)8個劑量，以后每6h給予一個劑量，持續(xù)給藥5d。治療組所需嗎啡的量比單獨使用嗎啡組需要的量約減少19％。接受、實施例2注射液的患者在術(shù)后24h內(nèi)疼痛強度降低21％；第24h時，接受實施例2注射液的患者靜止時疼痛感降低31％，活動時降低20％。
治療組和安慰劑組的不良反應(yīng)率分別為82％、86％；17名患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，包括血壓升高、出血、淤血。兩組壓積紅細胞也無顯著差異。
臨床研究結(jié)果表明術(shù)后每6h給予實施例2用于鎮(zhèn)痛是安全的。
雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實施例對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。