本發(fā)明涉及西藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種治療痛風(fēng)的西藥組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽（msu）沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，主要包括急性發(fā)作性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結(jié)石，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全。痛風(fēng)常伴腹型肥胖、高脂血癥、高血壓、2型糖尿病及心血管病等表現(xiàn)。

痛風(fēng)發(fā)病的先決條件是高尿酸血癥，因此，高尿酸血癥是痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ)，其次是尿酸鹽沉積引起炎性反應(yīng)。隨著人們生活水平的提高，近年來(lái)由于飲食結(jié)構(gòu)的改變，酒精尤其是啤酒類飲品的攝入增加以及體力活動(dòng)量的減少，導(dǎo)致高尿酸血癥和原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)低齡化。該病由于尿酸在血中呈現(xiàn)過(guò)飽和狀態(tài)，除了對(duì)骨、關(guān)節(jié)造成直接損害外，還會(huì)沉積在腎臟引起腎病變，對(duì)人體健康的危害存在較大的危險(xiǎn)，受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用秋水仙堿、別嘌呤醇、丙磺舒、苯溴馬隆等來(lái)減輕癥狀，降低血尿酸，但這一類西藥會(huì)產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)，影響肝腎功能，減少白細(xì)胞等副作用，對(duì)人體副作用大。因此，西醫(yī)手段臨床治療痛風(fēng)受到了一定限制。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種療效顯著、無(wú)明顯不良反應(yīng)及毒副作用的治療痛風(fēng)的西藥組合物及其應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種治療痛風(fēng)的西藥組合物，其活性成分按照重量份數(shù)計(jì)，由以下組分組成：阿馬里新7-11份、山柰酚5-9份、丁香酚8-12份。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：其活性成分按照重量份數(shù)計(jì)，由以下組分組成：阿馬里新8-10份、山柰酚6-8份、丁香酚9-11份。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：其活性成分按照重量份數(shù)計(jì)，由以下組分組成：阿馬里新9份、山柰酚7份、丁香酚10份。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的西藥組合物的活性成分的成人給藥劑量為0.4-0.48mg/kg/日。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的西藥組合物的活性成分的成人給藥劑量為0.44mg/kg/日。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的西藥組合物為口服劑型。

所述的治療痛風(fēng)的西藥組合物在制備治療痛風(fēng)藥物方面的應(yīng)用。

本發(fā)明所用組分的作用如下：

阿馬里新：棱柱狀結(jié)晶(甲醇)。熔點(diǎn)z57t(分解)。旋光度l}l矜-w0(r=o.s,}仿)，一450(‘二0.5毗ua)，一39‘(‘二。25，甲醉)。其鹽酸鹽為小葉晶(乙醇)，熔x290飛以分解)，旋光度f(wàn)a""-l70(r=o.s,甲醉);其氫浪酸鹽為菱形結(jié)晶(甲醇)熔點(diǎn)295-2960。存在于夾竹桃科植物蛇根木〔rumcn場(chǎng)“er/uevri朋benrh〕的根，蘿芙木cr.vertici(iara(lour.)bails.]hh7tl}具有抗高血壓、抗菌及鎮(zhèn)靜作用。

山柰酚：別名山柰酚-3、山柰黃酮醇，分子式為c15h10o6；微溶于水，溶于熱乙醇，乙醚和堿。山奈酚屬于黃酮醇類，黃色針晶，具有抗癌、抑制生育、抗癲癇、抗炎、抗氧化劑、解痙、抗?jié)儭⒗懤騽?、止咳?/p>

丁香酚：分子式為c10h12o2，是無(wú)色或蒼黃色液體，有強(qiáng)烈的丁香香氣，不溶于水。主要用于抗菌，降血壓；也可用于香水香精以及各種化妝品香精和皂用香精配方中，還可以用于食用香精的調(diào)配。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明以阿馬里新、山柰酚和丁香酚為原料，各組分協(xié)同作用共奏顯著改善痛風(fēng)的癥狀、延緩?fù)达L(fēng)的發(fā)展，從而有助于痛風(fēng)患者的痊愈。經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明西藥組合物對(duì)于治療痛風(fēng)有較好的療效，臨床總有效率為98-100%。本發(fā)明西藥組合物用量少，對(duì)人體無(wú)明顯不良反應(yīng)及毒副作用，特別對(duì)于腸道黏膜不產(chǎn)生任何破壞作用，且療效顯著，提高了痛風(fēng)患者的用藥依從性和生活質(zhì)量。本發(fā)明有效解決了痛風(fēng)治療藥物的耐受問(wèn)題，其對(duì)痛風(fēng)的治療效果不因時(shí)間延長(zhǎng)而下降。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1

本發(fā)明實(shí)施例中，一種治療痛風(fēng)的西藥組合物，其活性成分按照重量份數(shù)計(jì)，由以下組分組成：阿馬里新7份、山柰酚5份、丁香酚12份。

實(shí)施例2

本發(fā)明實(shí)施例中，一種治療痛風(fēng)的西藥組合物，其活性成分按照重量份數(shù)計(jì)，由以下組分組成：阿馬里新11份、山柰酚9份、丁香酚8份。

實(shí)施例3

本發(fā)明實(shí)施例中，一種治療痛風(fēng)的西藥組合物，其活性成分按照重量份數(shù)計(jì)，由以下組分組成：阿馬里新8份、山柰酚6份、丁香酚11份。

實(shí)施例4

本發(fā)明實(shí)施例中，一種治療痛風(fēng)的西藥組合物，其活性成分按照重量份數(shù)計(jì)，由以下組分組成：阿馬里新10份、山柰酚8份、丁香酚9份。

實(shí)施例5

本發(fā)明實(shí)施例中，一種治療痛風(fēng)的西藥組合物，其活性成分按照重量份數(shù)計(jì)，由以下組分組成：阿馬里新9份、山柰酚7份、丁香酚10份。

上述實(shí)施例中，所述的治療痛風(fēng)的西藥組合物的制備步驟為：以阿馬里新、山柰酚和丁香酚為活性成分，利用藥劑學(xué)上可接受的工藝和輔料，制成各種藥劑學(xué)上可接受的口服劑型即可。

藥物毒理學(xué)試驗(yàn)

1、急性毒性試驗(yàn)

以本發(fā)明實(shí)施例5制得的口服劑型為試驗(yàn)，采用灌胃給藥方式，在24h內(nèi)連續(xù)給藥3次，每次間隔4h，每次給藥17.6mg活性成分，累積藥物總量達(dá)52.8mg活性成分/kg，相當(dāng)于人臨床用量的120倍。給藥后7d內(nèi)，小鼠活動(dòng)、進(jìn)食、排泄均正常，生長(zhǎng)良好，毛色光亮，其平均體重均隨實(shí)驗(yàn)時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。第8d處死后解剖每只小鼠，肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎、腦、胸腺、胃、腸等均未發(fā)現(xiàn)顏色及形態(tài)異常，未能測(cè)出半數(shù)致死量（ld50）。結(jié)果表明：本發(fā)明西藥組合物無(wú)急性毒性反應(yīng)。

2、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

以本發(fā)明實(shí)施例5制得的口服劑型為試驗(yàn)，采用灌胃給藥方式，將本發(fā)明西藥組合物分為低劑量、中劑量、高劑量三組，各組的藥物用量分別為6.6、13.2、26.4mg活性成分/kg/d，相當(dāng)于臨床劑量的15、30、60倍。灌胃給藥12周后，本發(fā)明西藥組合物對(duì)動(dòng)物的一般狀況、血液學(xué)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)均無(wú)明顯的影響，系統(tǒng)解剖、臟器系數(shù)及組織病理學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)異常病理改變。停藥2周也未見(jiàn)明顯改變。結(jié)果表明：本發(fā)明西藥組合物在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)和延遲毒性反應(yīng)?？梢?jiàn)，本發(fā)明西藥組合物無(wú)毒性反應(yīng)，長(zhǎng)期用藥安全可靠。

黃嘌呤致小鼠高尿酸血癥模型實(shí)驗(yàn)

1、實(shí)驗(yàn)材料

動(dòng)物：清潔級(jí)昆明種小鼠80只，雄性，20±2g；

藥物：本發(fā)明實(shí)施例5制得的口服劑型；

黃嘌呤：國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)wl20101109；

血尿酸檢測(cè)試劑盒：上海榮盛生物技術(shù)有限公司，批號(hào)20100406。

2、實(shí)驗(yàn)方法

昆明種小鼠進(jìn)實(shí)驗(yàn)室后隨機(jī)分為5組，即正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、高劑量組、中劑量組、低劑量組，每組16只，稱重并編號(hào)；適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，各組分別灌胃給予蒸餾水、蒸餾水、口服劑型高劑量混懸液（相當(dāng)于活性成分0.24g/60ml）、口服劑型中劑量混懸液（相當(dāng)于活性成分0.12g/60ml）、口服劑型低劑量混懸液（相當(dāng)于活性成分0.06g/60ml）；均按體重0.3ml/10g灌胃，每天2次，連續(xù)3天。

末次灌胃后1h，正常對(duì)照組腹腔注射生理鹽水0.1ml/10g，其余4組腹腔注射10%黃嘌呤混懸液0.1ml/10g進(jìn)行造模，0.5h后用摘眼球法取血檢測(cè)尿酸值并對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

由表1可以看出：小鼠高尿酸血癥模型成功，本發(fā)明西藥組合物對(duì)小鼠高尿酸血癥模型有降尿酸作用，尤其中劑量組和高劑量組作用更強(qiáng)。

表1各組藥物對(duì)小鼠高尿酸血癥模型血尿酸的影響（n=10，±s）

注：與正常對(duì)照組比較，^*表示有顯著性差異p＜0.05，^**表示有非常顯著性差異p＜0.01；與模型對(duì)照組比較，^#表示有顯著性差異p＜0.05，^##表示有非常顯著性差異p＜0.01。

二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型實(shí)驗(yàn)

1、實(shí)驗(yàn)材料

動(dòng)物：清潔級(jí)昆明種小鼠80只，雄性，20±2g；

藥物：本發(fā)明實(shí)施例5制得的口服劑型；

秋水仙堿：廣東彼迪藥業(yè)有限公司，批號(hào)20110102；

二甲苯：深圳市華昌化工有限公司，批號(hào)20090812。

2、實(shí)驗(yàn)方法

昆明種小鼠進(jìn)實(shí)驗(yàn)室后隨機(jī)分為5組，即正常對(duì)照組、組合物高劑量組、組合物中劑量組、組合物低劑量組、秋水仙堿組，每組16只，稱重并編號(hào)；適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，各組分別灌胃給予蒸餾水、口服劑型高劑量混懸液（相當(dāng)于活性成分0.24g/60ml）、口服劑型中劑量混懸液（相當(dāng)于活性成分0.12g/60ml）、口服劑型低劑量混懸液（相當(dāng)于活性成分0.06g/60ml）、秋水仙堿混懸液（1.2mg/60ml）；均按體重0.3ml/10g灌胃，每天2次，連續(xù)3天。

末次灌胃后1h，用二甲苯均勻涂于小鼠右耳前后兩面，1h后頸椎脫位處死，用打孔器（d=7mm）于左、右耳同一部位取下耳片，稱重，以兩耳的差值作為腫脹度，對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

由表2可以看出：小鼠耳廓腫脹明顯，模型成功，秋水仙堿和本發(fā)明西藥組合物對(duì)小鼠耳廓腫脹模型有消腫作用且作用效果相似。

表2各組藥物對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型的影響（n=10，±s)

注：與正常對(duì)照組比較，**表示有非常顯著性差異p＜0.01。

綜上所述，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明西藥組合物對(duì)于痛風(fēng)具有很好的藥效。

臨床試驗(yàn)

1、基本資料

選取確診的通風(fēng)患者350例，其中男性187例，女性163例，年齡30-65歲，平均年齡46.4歲，病程2個(gè)月-8年，平均病程4.2年；其中第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛者一側(cè)252例，兩側(cè)98例；其中單側(cè)關(guān)節(jié)炎240例，兩個(gè)關(guān)節(jié)疼痛發(fā)炎者110例；其中有痛風(fēng)石者49例。所有病例均通過(guò)檢查，并且350例全部有血尿酸增高，所有患者排除藥物及其他疾病繼發(fā)。將該350例患者隨機(jī)分為治療1-5組、對(duì)照1-2組共七組，每組50例，各組患者的性別、年齡、病程、病情輕重等無(wú)顯著性差異，具有可比性。

2、治療方法

治療1-5組分別服用本發(fā)明實(shí)施例1-5制得的口服劑型，每日2次，早、晚各一次，每次服用相當(dāng)于0.22mg活性成分/kg的劑量，飯后半小時(shí)溫開(kāi)水沖服。15天為1個(gè)療程，連續(xù)服用2-24個(gè)療程。

對(duì)照1組服用的口服劑型僅含有山柰酚和丁香酚兩種組分，其余與實(shí)施例5完全相同。每日2次，早、晚各一次，每次服用相當(dāng)于0.22mg活性成分/kg的劑量，飯后半小時(shí)溫開(kāi)水沖服。15天為1個(gè)療程，連續(xù)服用2-24個(gè)療程。

對(duì)照2組服用的口服劑型僅含有阿馬里新一種組分，其余與實(shí)施例5完全相同。每日2次，早、晚各一次，每次服用相當(dāng)于0.22mg活性成分/kg的劑量，飯后半小時(shí)溫開(kāi)水沖服。15天為1個(gè)療程，連續(xù)服用2-24個(gè)療程。

治療期間少活動(dòng)，戒酒，不進(jìn)食高嘌呤食物。

3、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

（1）痊愈：臨床癥狀全部消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)自如，血尿酸降至正常范圍；

（2）顯效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)活動(dòng)靈活，血尿酸較前降低10%以上；

（3）無(wú)效：癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)變化。

4、治療結(jié)果

表3各組的療效比較

經(jīng)過(guò)2-24個(gè)療程的治療，各組的療效如表3所示：治療組的治愈率為86-92%，總有效率為98-100%；對(duì)照組的治愈率及總有效率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于治療組，尤其對(duì)照1組和對(duì)照2組的治愈率及總有效率之和仍大大低于治療5組的療效，說(shuō)明本發(fā)明西藥組合物是在各原料的相互配伍作用下才具有如此高的治愈率及總有效率，本發(fā)明西藥組合物適用于痛風(fēng)的治療。

5、典型病例

病例1：孟某，男，39歲，患者左足趾、足背反復(fù)性腫痛2年?；颊?年前在一次飲酒后，突然發(fā)生左足背、大拇指腫痛，難以入睡，局部灼熱紅腫。服用消炎止痛藥后，一周后疼痛緩解。每遇飲酒或感冒后即易發(fā)作，自服消炎止痛藥。近一年來(lái)服藥效果不佳，疼痛固定于左足背及左拇指。一月前又因酒后臥睡受涼而引起本病發(fā)作，查體：面紅，頗行，左足背及拇指紅、腫、壓痛、功能受限。舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦滑數(shù)。化驗(yàn)：血沉84mm/h，血尿酸647μmol/l。服用本發(fā)明實(shí)施例5制得的口服劑型1個(gè)療程后，疼痛發(fā)作時(shí)痛感輕、疼痛發(fā)作次數(shù)少、疼痛發(fā)作間隔時(shí)間長(zhǎng)。堅(jiān)持服用4個(gè)療程后，查體化驗(yàn)血尿酸含量降至350μmol/l，血尿酸為正常范圍值中的高值水平。繼續(xù)服用12個(gè)療程后，痛風(fēng)一直未發(fā)，查體化驗(yàn)血尿酸為258μmol/l，血尿酸為正常水平，且無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

病例2：岑某，女，52歲，患者于6年前出現(xiàn)手指、足趾關(guān)節(jié)腫痛，夜間疼痛最為嚴(yán)重，右手指關(guān)節(jié)僵硬破潰已1年。查體結(jié)果為：右手食指中指腫痛破潰、左足大趾內(nèi)側(cè)亦腫痛，夜間痛較嚴(yán)重。血尿酸690μmol/l、口苦，苔黃膩，脈弦數(shù)，右二有痛風(fēng)石結(jié)節(jié)。服用本發(fā)明實(shí)施例5制得的口服劑型3個(gè)療程后，手指、足趾關(guān)節(jié)腫痛緩和，夜間疼痛次數(shù)減少。繼續(xù)服用5個(gè)療程，查體化驗(yàn)，血尿酸降至391μmol/l，堅(jiān)持服用24個(gè)療程后，查體化驗(yàn)，血尿酸為268μmol/l，恢復(fù)至血尿酸值正常范圍，且無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無(wú)論從哪一點(diǎn)來(lái)看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說(shuō)明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。

此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說(shuō)明書按照實(shí)施方式加以描述，但并非每個(gè)實(shí)施方式僅包含一個(gè)獨(dú)立的技術(shù)方案，說(shuō)明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見(jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說(shuō)明書作為一個(gè)整體，各實(shí)施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實(shí)施方式。