本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種氨基糖苷類抗生素的口服制劑及其制備方法與應(yīng)用。

技術(shù)背景

硫酸奈替米星，屬氨基糖苷類抗生素?，F(xiàn)在上市的產(chǎn)品主藥是注射給藥，主要用于大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷桿菌、流感嗜血桿菌、沙門桿菌、志賀桿菌、奈瑟球菌等革蘭陰性菌所致呼吸道、消化道、泌尿生殖系、皮膚和軟組織、骨和關(guān)節(jié)、腹腔、創(chuàng)傷等部位感染，也適用敗血癥。本品主要用于綠膿桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬、枸椽酸桿菌、沙雷菌屬、流感桿菌等革蘭陰性桿菌所致的敗血癥以及呼吸道、泌尿生殖道、皮膚和軟組織、骨和關(guān)節(jié)、腹腔、創(chuàng)傷等部位的嚴(yán)重感染。但是硫酸奈替米星具有一定的耳毒性和腎毒性，限制了其使用的范圍。

在我國(guó)小兒腹瀉屬第二常見病，僅次于上呼吸道感染，腹瀉中又以細(xì)菌性腸炎占比例最大，且對(duì)兒童生命健康危害極大，在第三世界國(guó)家長(zhǎng)期占據(jù)疾病致死原因的第一位。由于細(xì)菌耐藥的不斷增加及小兒生理特點(diǎn)決定了抗生素使用的局限性，如喹諾酮類抗生素具有骨骼生長(zhǎng)抑制的作用，F(xiàn)DA發(fā)表聲明兒童嚴(yán)禁使用喹諾酮類抗生素。目前頭孢物被推到細(xì)菌性腸炎治療的最前沿，但是耐藥菌的不斷出現(xiàn)，急需新的抗生素產(chǎn)品。

因此，急需要尋找一種既能治療兒童兒童耐藥細(xì)菌性腸炎，又具有安全性和良好口感的藥物。

發(fā)明詳述

本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于克服氨基糖苷類抗生素口味苦、溶液不穩(wěn)定、安全性存在爭(zhēng)議的缺陷，從而提供一種氨基糖苷類抗生素的口服制劑，該口服制劑用于解決兒童耐藥細(xì)菌性胃、腸炎的技術(shù)難題。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明提供一種氨基糖苷類抗生素的口服制劑，所述氨基糖苷類抗生素的口服制劑包括：片劑、顆粒劑、干混懸劑、糖漿劑、口服溶液、混懸劑、滴劑。

所述氨基糖苷類抗生素的口服制劑原料包括：氨基糖苷類抗生素0.33-33重量份，補(bǔ)液鹽0.6-60重量份。

所述氨基糖苷類抗生素的口服制劑原料包括：氨基糖苷類抗生素0.066-6.6重量份，補(bǔ)液鹽0.12-12重量份。

所述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑包括口服固體制劑和口服液體制劑。

所述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑原料包括：氨基糖苷類抗生素0.33-33重量份，補(bǔ)液鹽0.6-60重量份，輔料5.2-520重量份，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑原料包括：氨基糖苷類抗生素0.066-6.6重量份，補(bǔ)液鹽0.12-12重量份，輔料5.2-520重量份，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑原料，其中氨基糖苷類抗生素選自硫酸奈替米星、硫酸慶大霉素，硫酸阿米卡星，硫酸阿貝卡星、硫酸卡那霉素，硫酸妥布霉素。其中氨基糖苷類抗生素進(jìn)一步選自硫酸奈替米星、硫酸阿貝卡星；

所述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑原料，其中補(bǔ)液鹽選自鉀鹽、鈉鹽、鈉鹽與鉀鹽的任一比例組合物；其中補(bǔ)液鹽進(jìn)一步選自氯化鉀、氯化鈉、氯化鉀與氯化鈉的任一比例組合物；其中補(bǔ)液鹽更進(jìn)一步優(yōu)選氯化鉀。

所述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑原料，其中輔料包括調(diào)味劑、防腐劑、增稠劑、緩沖劑、非水性溶劑、色素、抗氧劑一種或者多種組合物。

本發(fā)明所述的調(diào)味劑包括：山梨醇、蔗糖、木糖醇、糖精鈉、甜菊糖、阿司帕坦、水果味香精(如桔子香精、杏仁香精、蘋果香精、菠蘿香精、檸檬香精、草莓香精、薄荷香精等)。其中調(diào)味劑進(jìn)一步選自山梨醇、水果味香精。

本發(fā)明所述的防腐劑包括：苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯。其中防腐劑進(jìn)一步選自苯甲酸。

本發(fā)明所述的增稠劑包括：微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、甘油、高果糖漿。其中增稠劑進(jìn)一步選自微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、甘油、高果糖漿。其中增稠劑更進(jìn)一步選自羥乙基纖維素、甘油、高果糖漿。

本發(fā)明所述的緩沖劑包括：檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、氯化銨、醋酸、醋酸銨。其中緩沖劑更進(jìn)一步選自檸檬酸、檸檬酸鈉。

本發(fā)明所述的非水性溶劑包括：丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇。其中非水性溶劑更進(jìn)一步選自丙二醇。

本發(fā)明所述的色素包括：蘇木、甜菜紅、胭脂紅、姜黃、胡蘿卜素、松葉蘭、烏飯樹葉、葉綠酸銅鈉鹽、焦糖、氧化鐵(棕紅色)、莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍(lán)、日落黃、水果紅色素。其中色素更進(jìn)一步選自水果紅色素。

本發(fā)明所述的抗氧劑包括：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸。其中抗氧劑更進(jìn)一步選自亞硫酸鈉。

所述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星1.1-9.9重量份，補(bǔ)液鹽2-18重量份，輔料17.3-156重量份，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星0.22-1.98重量份，補(bǔ)液鹽0.4-3.6重量份，輔料17.3-156重量份，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星1.1-9.9重量份，氯化鉀2-18重量份，輔料17.3-156重量份，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星0.22-1.98重量份，氯化鉀0.4-3.6重量份，輔料17.3-156重量份，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星1.1-9.9重量份，氯化鈉2-18重量份，輔料17.3-156重量份，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星0.22-1.98重量份，氯化鈉0.4-3.6重量份，輔料17.3-156重量份，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星1.1-9.9重量份，羥乙基纖維素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖漿6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化鉀2-18重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，檸檬酸鈉0.033-0.3重量份，無水檸檬酸0.05-0.45重量份，亞硫酸鈉0.067-0.6重量份，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星0.22-1.98重量份，羥乙基纖維素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖漿6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化鉀0.4-3.6重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，檸檬酸鈉0.033-0.3重量份，無水檸檬酸0.05-0.45重量份，亞硫酸鈉0.067-0.6重量份，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星1.1-9.9重量份，羥乙基纖維素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖漿6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化鈉2-18重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，檸檬酸鈉0.033-0.3重量份，無水檸檬酸0.05-0.45重量份，亞硫酸鈉0.067-0.6重量份，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星0.22-1.98重量份，羥乙基纖維素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖漿6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化鈉0.4-3.6重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，檸檬酸鈉0.033-0.3重量份，無水檸檬酸0.05-0.45重量份，亞硫酸鈉0.067-0.6重量份，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星1.1-9.9重量份，羥乙基纖維素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖漿6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化鉀1-9重量份，氯化鈉1-9重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，檸檬酸鈉0.033-0.3重量份，無水檸檬酸0.05-0.45重量份，亞硫酸鈉0.067-0.6重量份，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星0.22-1.98重量份，羥乙基纖維素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖漿6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化鉀0.2-1.8重量份，氯化鈉0.2-1.8重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，檸檬酸鈉0.033-0.3重量份，無水檸檬酸0.05-0.45重量份，亞硫酸鈉0.067-0.6重量份，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星1.1-9.9重量份，微晶纖維素0.17-1.5重量份，羧甲基纖維素鈉0.17-1.5重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖漿6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化鉀2-18重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，檸檬酸鈉0.033-0.3重量份，無水檸檬酸0.05-0.45重量份，亞硫酸鈉0.067-0.6重量份，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星0.22-1.98重量份，微晶纖維素0.17-1.5重量份，羧甲基纖維素鈉0.17-1.5重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖漿6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化鉀0.4-3.6重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，檸檬酸鈉0.033-0.3重量份，無水檸檬酸0.05-0.45重量份，亞硫酸鈉0.067-0.6重量份，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星3.3重量份，羥乙基纖維素1重量份，山梨醇10重量份，高果糖漿20重量份，甘油15重量份，丙二醇5重量份，氯化鉀6重量份，苯甲酸0.2重量份，檸檬酸鈉0.1重量份，無水檸檬酸0.15重量份，亞硫酸鈉0.2重量份，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

所述硫酸奈替米星的口服液體制劑原料包括：硫酸奈替米星0.66重量份，羥乙基纖維素1重量份，山梨醇10重量份，高果糖漿20重量份，甘油15重量份，丙二醇5重量份，氯化鉀1.2重量份，苯甲酸0.2重量份，檸檬酸鈉0.1重量份，無水檸檬酸0.15重量份，亞硫酸鈉0.2重量份，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至100體積份；當(dāng)所述重量份單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。

本發(fā)明還提供一種上述硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法，包括以下步驟：

1)稱取定量份的硫酸奈替米星、羥乙基纖維素、山梨醇、高果糖漿、甘油、丙二醇、氯化鉀、苯甲酸、檸檬酸鈉、無水檸檬酸、亞硫酸鈉、水果紅色素、水果香精，量取純化水，備用。

2)將選定的山梨醇、高果糖漿、氯化鉀、檸檬酸鈉、無水檸檬酸、亞硫酸鈉加入適量的純化水中，攪拌至溶解，得溶液A；

3)攪拌下，將選定重量份的羥乙基纖維素、甘油、丙二醇加入至所述溶液A中，加熱至沸騰，攪拌，得溶液B；

4)將所述溶液B降溫至80-90℃，然后加入選定重量份的苯甲酸，攪拌得溶液C；

5)將所述溶液C降溫至60-70℃，然后加入選定重量份的硫酸奈替米星，攪拌得溶液D；

6)將所述溶液D降溫至35-45℃，然后加入選定重量份的水果紅色素、水果香精，攪拌溶解，純化水加至100體積份，灌裝，即得。

本發(fā)明還提供一種上述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑、或上述制備的氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑在制備治療敏感菌引起的痢疾、腹膜炎、腸炎等腸道感染性疾病藥物中的應(yīng)用。其中敏感菌包括且不限于：大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、某些吲哚變形桿菌、綠膿桿菌、某些奈瑟菌、某些無色素沙雷桿菌、沙門氏菌、幽門螺旋桿菌和志賀菌等革蘭陰性菌；金黃色葡萄球菌以及青霉素類耐藥的金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌。

本發(fā)明還提供一種上述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑、或上述制備的氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑在制備治療幽門螺旋桿菌相關(guān)的胃炎藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供一種上述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑、或上述制備的氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑在制備治療青少年、兒童敏感菌引起的痢疾、腹膜炎、腸炎等腸道感染性疾病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供一種上述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑、或上述制備的氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑在青少年、兒童手術(shù)前清洗腸腔藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供一種上述氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑、或上述制備的氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑在制備治療青少年、兒童幽門螺旋桿菌相關(guān)的胃炎藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的兒童指的是0-16歲的青少年、兒童，優(yōu)選1-12歲的兒童。

本發(fā)明所述的氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑，把氨基糖苷類抗生素通過口服給藥，氨基糖苷類抗生素口服幾乎不吸收。在加速穩(wěn)定性考察中放置1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月，降低了氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而提高了該藥物的穩(wěn)定性，提高了該藥物使用的安全性。氨基糖苷類抗生素結(jié)合氯化鉀增加了青霉素耐藥菌的敏感性，恢復(fù)了腸內(nèi)益生菌菌群。本發(fā)明所述的氨基糖苷類抗生素的口服液體制劑具有較好的口感，克服了氨基糖苷類抗生素自身的苦味，便于兒童服用。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诎l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料為：硫酸奈替米星33g(3300萬單位)，羥乙基纖維素10g，山梨醇100g，高果糖漿200g，甘油150g，丙二醇50g，氯化鉀60g，苯甲酸2g，檸檬酸鈉1g，無水檸檬酸1.5g，亞硫酸鈉2g，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至1000mL體積。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法為：

1)稱取選定量的硫酸奈替米星、羥乙基纖維素、山梨醇、高果糖漿、甘油、丙二醇、氯化鉀、苯甲酸、檸檬酸鈉、無水檸檬酸、亞硫酸鈉、水果紅色素、水果香精，量取純化水，備用。

2)將選定重量的山梨醇、高果糖漿、氯化鉀、檸檬酸鈉、無水檸檬酸、亞硫酸鈉加入適量的純化水中，攪拌20min至溶解，得溶液A；

3)攪拌下，將選定重量的羥乙基纖維素、甘油、丙二醇加入至所述溶液A中，加熱至沸騰，攪拌30min，得溶液B；

4)將所述溶液B降溫至80-90℃，然后加入選定重量的苯甲酸，攪拌20min得溶液C；

5)將所述溶液C降溫至60-70℃，然后加入選定重量的硫酸奈替米星，攪拌10min得溶液D；

6)將所述溶液D降溫至35-45℃，然后加入選定重量的水果紅色素、水果香精，攪拌溶解，純化水加至1000mL體積，灌裝，即得。

實(shí)施例2

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例1區(qū)別僅在于：將由“羥乙基纖維素10g”替換為“微晶纖維素5g，羧甲基纖維素鈉5g”，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：“羥乙基纖維素10g”替換為“微晶纖維素5g，羧甲基纖維素鈉5g”，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例3

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例1區(qū)別僅在于：將由“甘油150g”替換為“甘油250g”，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：由“甘油150g”替換為“甘油250g”，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例4

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例1區(qū)別僅在于：將由“高果糖漿200g”替換為“高果糖漿100g”，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：由“高果糖漿200g”替換為“高果糖漿100g”，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例5

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例1區(qū)別僅在于：將由“氯化鉀60g”替換為“氯化鈉60g”，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：由“氯化鉀60g”替換為“氯化鈉60g”，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例6

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例1區(qū)別僅在于：將由“氯化鉀60g”替換為“氯化鈉30g，氯化鉀30g”，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：由“氯化鉀60g”替換為“氯化鈉3Qg，氯化鉀30g”，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例7

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例1區(qū)別僅在于：將由“氯化鉀60g”替換為“氯化鉀30g”，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：由“氯化鉀60g”替換為“氯化鉀30g”，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例8

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例1區(qū)別僅在于：將由“氯化鉀60g”替換為“氯化鉀120g”，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：由“氯化鉀60g”替換為“氯化鉀120g”，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例9

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料為：硫酸奈替米星6.6g(660萬單位)，羥乙基纖維素10g，山梨醇100g，高果糖漿200g，甘油150g，丙二醇50g，氯化鉀12g，苯甲酸2g，檸檬酸鈉1g，無水檸檬酸1.5g，亞硫酸鈉2g，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至1000mL體積。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法為：

1)稱取選定量的硫酸奈替米星、羥乙基纖維素、山梨醇、高果糖漿、甘油、丙二醇、氯化鉀、苯甲酸、檸檬酸鈉、無水檸檬酸、亞硫酸鈉、水果紅色素、水果香精，量取純化水，備用。

2)將選定重量的山梨醇、高果糖漿、氯化鉀、檸檬酸鈉、無水檸檬酸、亞硫酸鈉加入適量的純化水中，攪拌20min至溶解，得溶液A；

3)攪拌下，將選定重量的羥乙基纖維素、甘油、丙二醇加入至所述溶液A中，加熱至沸騰，攪拌30min，得溶液B；

4)將所述溶液B降溫至80-90℃，然后加入選定重量的苯甲酸，攪拌20min得溶液C；

5)將所述溶液C降溫至60-70℃，然后加入選定重量的硫酸奈替米星，攪拌10min得溶液D；

6)將所述溶液D降溫至35-45℃，然后加入選定重量的水果紅色素、水果香精，攪拌溶解，純化水加至1000mL體積，灌裝，即得。

實(shí)施例10

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例9區(qū)別僅在于：將由“羥乙基纖維素10g”替換為“微晶纖維素5g，羧甲基纖維素鈉5g”，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例9的區(qū)別僅在于：“羥乙基纖維素10g”替換為“微晶纖維素5g，羧甲基纖維素鈉5g”，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例11

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例9區(qū)別僅在于：將由“甘油150g”替換為“甘油250g”，其余原料及其重量與實(shí)施例9相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例9的區(qū)別僅在于：由“甘油150g”替換為“甘油250g”，其余操作步驟與實(shí)施例9相同。

實(shí)施例12

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例9區(qū)別僅在于：將由“高果糖漿200g”替換為“高果糖漿100g”，其余原料及其重量與實(shí)施例9相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例9的區(qū)別僅在于：由“高果糖漿200g”替換為“高果糖漿100g”，其余操作步驟與實(shí)施例9相同。

實(shí)施例13

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例9區(qū)別僅在于：將由“氯化鉀12g”替換為“氯化鈉12g”，其余原料及其重量與實(shí)施例9相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例9的區(qū)別僅在于：由“氯化鉀12g”替換為“氯化鈉12g”，其余操作步驟與實(shí)施例9相同。

實(shí)施例14

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例9區(qū)別僅在于：將由“氯化鉀12g”替換為“氯化鈉6g，氯化鉀6g”，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例9的區(qū)別僅在于：由“氯化鉀12g”替換為“氯化鈉6g，氯化鉀6g”，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例15

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例9區(qū)別僅在于：將由“氯化鉀12g”替換為“氯化鉀6g”，其余原料及其重量與實(shí)施例9相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例9的區(qū)別僅在于：由“氯化鉀12g”替換為“氯化鉀6g”，其余操作步驟與實(shí)施例9相同。

實(shí)施例16

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例9區(qū)別僅在于：將由“氯化鉀12g”替換為“氯化鉀24g”，其余原料及其重量與實(shí)施例9相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例9的區(qū)別僅在于：由“氯化鉀12g”替換為“氯化鉀24g”，其余操作步驟與實(shí)施例9相同。

實(shí)施例17

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例9區(qū)別僅在于：將由“氯化鉀12g”替換為“氯化鉀30g”，其余原料及其重量與實(shí)施例9相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例9的區(qū)別僅在于：由“氯化鉀12g”替換為“氯化鉀30g”，其余操作步驟與實(shí)施例9相同。

實(shí)施例18

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例1區(qū)別僅在于：將由“氯化鉀60g”替換為“氯化鉀180g”，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：由“氯化鉀60g”替換為“氯化鉀180g”，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

對(duì)比例1

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例1區(qū)別僅在于：去除氯化鉀，其余原料及其重量與實(shí)施例1相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：去除氯化鉀，其余操作步驟與實(shí)施例1相同。

對(duì)比例2

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與實(shí)施例9區(qū)別僅在于：去除氯化鉀，其余原料及其重量與實(shí)施例9相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與實(shí)施例9的區(qū)別僅在于：去除氯化鉀，其余操作步驟與實(shí)施例9相同。

對(duì)比例3

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料為：硫酸奈替米星33g，山梨醇100g，氯化鉀60g，苯甲酸2g，檸檬酸鈉1g，無水檸檬酸1.5g，亞硫酸鈉2g，水果紅色素適量，水果香精適量，純化水加至1000mL體積。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法為：

1)稱取選定量的硫酸奈替米星、山梨醇、苯甲酸、檸檬酸鈉、無水檸檬酸、亞硫酸鈉、水果紅色素、水果香精，量取純化水，備用。

2)將選定重量的山梨醇、檸檬酸鈉、無水檸檬酸、亞硫酸鈉加入適量的純化水中，攪拌20min至溶解，得溶液A；

3)將所述溶液A降溫至80-90℃，然后加入選定重量的苯甲酸，攪拌20min得溶液B；

5)將所述溶液B降溫至60-70℃，然后加入選定重量的硫酸奈替米星，攪拌10min得溶液C；

6)將所述溶液C降溫至35-45℃，然后加入選定重量的水果紅色素、水果香精，攪拌溶解，純化水加至1000mL體積，灌裝，即得。

對(duì)比例4

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的原料與對(duì)比例3區(qū)別僅在于：由“硫酸奈替米星33g(3300萬單位)，氯化鉀60g”替換為“硫酸奈替米星6.6g(660萬單位)，氯化鉀12g”，其余原料及其重量與對(duì)比例3相同。

本實(shí)施例硫酸奈替米星的口服液體制劑的制備方法與對(duì)比例3的區(qū)別僅在于：由“硫酸奈替米星33g(3300萬單位)，氯化鉀60g(660萬單位)”替換為“硫酸奈替米星6.6g，氯化鉀12g”，其余操作步驟與對(duì)比例3相同。

實(shí)驗(yàn)例1穩(wěn)定性考察

分別以實(shí)施例1-17和對(duì)比例1-4制備硫酸奈替米星的口服液體制劑為供試品，分別測(cè)定其在高溫60℃下硫酸奈替米星純度。純度檢測(cè)方法參照2010年藥典第986頁硫酸奈替米星有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)。

表1穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)

由表1可知，與對(duì)比例3-4比較，實(shí)施例1-17均表現(xiàn)出明顯的熱穩(wěn)定性。實(shí)施例1-17加速30天純度數(shù)值變化較小，說明本發(fā)明硫酸奈替米星的口服液體制劑提高了硫酸奈替米星穩(wěn)定性。與對(duì)比例1-2比較，實(shí)施例1-17穩(wěn)定性更好，說明氯化鉀對(duì)硫酸奈替米星口服液體制劑的穩(wěn)定性有一定的提高作用。

實(shí)驗(yàn)例2胃炎治療

(一)、資料與方法

1、對(duì)象選擇來自上海新華醫(yī)院門診的幽門螺旋桿菌陽性胃炎患兒104例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組64例和對(duì)照組40例?；純鹤钚?歲，最大12歲：男55例，女49例，兩組男女性別及年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2、對(duì)照組：按照對(duì)比例1-4制備硫酸奈替米星的口服液體制劑，每8個(gè)患兒服用一個(gè)對(duì)比例的組合物，共4組。8個(gè)患兒服用甲硝唑+阿莫西林為對(duì)照第5組。

3、實(shí)驗(yàn)組：按照實(shí)施例1、2、3、7、9、10、11、16制備硫酸奈替米星的口服液體制劑。每8個(gè)患兒服用一個(gè)實(shí)施例的組合物，共8組。

4、劑量：

實(shí)施例1、2、3、7，和對(duì)比例1、3劑量：

一次用量：年齡1-3歲，體重10-15kg，硫酸奈替米星33-50mg(3.3-5萬單位)，體積1-1.5ml；年齡4-6歲，體重16-21kg，硫酸奈替米星50-66mg(6-6.6萬單位)，體積1.5-2ml；年齡7-12歲，體重22-27kg，硫酸奈替米星66-80mg(6-8萬單位)，體積2-2.4ml。每日三次，1周為一個(gè)療程。

實(shí)施例9、10、11、12，和對(duì)比例2、4劑量：

一次用量：年齡1-3歲，體重10-15kg，硫酸奈替米星33-50mg(3.3-5萬單位)，體積5-7.5ml；年齡4-6歲，體重16-21kg，硫酸奈替米星50-66mg(6-6.6萬單位)，體積7.5-10ml；年齡7-12歲，體重22-27kg，硫酸奈替米星66-80mg(6-8萬單位)，體積10-12ml。每日三次，1周為一個(gè)療程。

甲硝唑+阿莫西林對(duì)照組：阿莫西林和甲硝唑一次各10mg/kg，一日三次，1周為一個(gè)療程。

4、療效判定治療一個(gè)療程后檢測(cè)，顯效：幽門螺旋桿菌清除率大于95％；有效：幽門螺旋桿菌清除率80％-95％；無效：幽門螺旋桿菌清除率小于80％。

5、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(二)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1、患兒的治療總體效果見表2。

治療后實(shí)驗(yàn)組患兒顯效59例，有效4例，總有效率為98.4％，顯效率92.2％；甲硝唑+阿莫西林對(duì)照組對(duì)照組患兒顯效4例，有效3例，總有效率為87.5％，顯效率50％.總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2兩組患兒的治療效果

由表2數(shù)據(jù)看出，實(shí)驗(yàn)組治療幽門螺旋桿菌感染效果顯著優(yōu)于甲硝唑+阿莫西林組。氯化鉀缺失的組別即對(duì)比例1和對(duì)比例2治療效果最差。

2、實(shí)驗(yàn)組患兒治療的具體結(jié)果見表3

表3實(shí)驗(yàn)組患兒的具體治療效果

由表3可以看出，實(shí)施1、2、9治療效果最好，也就是說硫酸奈替米星組合氯化鉀對(duì)幽門螺旋桿菌感染的治療效果最優(yōu)。

實(shí)驗(yàn)例3細(xì)菌感染性腹瀉治療

(一)、資料與方法

1、對(duì)象選擇來自上海新華醫(yī)院門診的胃腸道細(xì)菌感染的患兒104例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組64例和對(duì)照組40例?；純鹤钚?歲，最大12歲：男52例，女52例，兩組男女性別及年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2、對(duì)照組：按照對(duì)比例1-4制備硫酸奈替米星的口服液體制劑，每8個(gè)患兒服用一個(gè)對(duì)比例的組合物，共4組。8個(gè)患兒服用阿莫西林為對(duì)照第5組。

3、實(shí)驗(yàn)組：按照實(shí)施例1、2、3、7、9、10、11、16制備硫酸奈替米星的口服液體制劑。每8個(gè)患兒服用一個(gè)實(shí)施例的組合物，共8組。

4、劑量：

實(shí)施例1、2、3、7，和對(duì)比例1、3劑量：

一次用量：年齡1-3歲，體重10-15kg，硫酸奈替米星33-50mg(3.3-5萬單位)，體積1-1.5ml；年齡4-6歲，體重16-21kg，硫酸奈替米星50-66mg(6-6.6萬單位)，體積1.5-2ml；年齡7-12歲，體重22-27kg，硫酸奈替米星66-80mg(6-8萬單位)，體積2-2.4ml。每日三次，1周為一個(gè)療程。

實(shí)施例9、10、11、12，和對(duì)比例2、4劑量：

一次用量：年齡1-3歲，體重10-15kg，硫酸奈替米星33-50mg(3.3-5萬單位)，體積5-7.5ml；年齡4-6歲，體重16-21kg，硫酸奈替米星50-66mg(6-6.6萬單位)，體積7.5-10ml；年齡7-12歲，體重22-27kg，硫酸奈替米星66-80mg(6-8萬單位)，體積10-12ml。每日三次，1周為一個(gè)療程。

甲硝唑+阿莫西林對(duì)照組：阿莫西林10mg/kg，一日三次，5天為一個(gè)療程。

4、療效判定一個(gè)療程后觀察，顯效：一日大便1次，大便成條，全身癥狀消失；有效：一日大便2-3次，大便不成形，全身癥狀改善；無效：一日大便3次以上，大便稀，全身癥狀無改善甚至惡化。

5、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(二)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1、兩組患兒的治療總體效果見表2。

治療后實(shí)驗(yàn)組患兒顯效49例，有效9例，總有效率為90.6％，顯效率76.7％；阿莫西林對(duì)照組對(duì)照組患兒顯效3例，有效3例，總有效率為75％，顯效率37.5％.兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表4兩組患兒的治療效果

由表4數(shù)據(jù)看出，實(shí)驗(yàn)組治療細(xì)菌感染性腹瀉效果顯著優(yōu)于阿莫西林組。氯化鉀缺失的組別即對(duì)比例1和對(duì)比例2治療效果最差。

2、實(shí)驗(yàn)組患兒治療的具體結(jié)果見表5

表5實(shí)驗(yàn)組患兒的具體治療效果

由表5可以看出，實(shí)施1、9治療效果最好，也就是說硫酸奈替米星組合氯化鉀對(duì)幽門螺旋桿菌感染的治療效果最優(yōu)。

(三)監(jiān)測(cè)硫酸奈替米星血液分布

全自動(dòng)熒光偏振免疫分析儀，美國(guó)雅培公司。

監(jiān)測(cè)實(shí)施例1和實(shí)施例9兩組兒童硫酸奈替米星體內(nèi)血液分布。方法：首次給藥1、2小時(shí)后采靜脈血1.0mL于肝素抗凝管內(nèi)，離心(4000r/min)10min，取血漿全自動(dòng)熒光偏振免疫分析儀測(cè)定硫酸奈替米星濃度，該方法的測(cè)定范圍是0.01-50μg/mL。

結(jié)果：實(shí)施例1和實(shí)施例9兩組硫酸奈替米星血液濃度均低于0.01μg/mL，說明實(shí)施例1和實(shí)施例9制備的硫酸奈替米星口服溶液具有較好的安全性和耐受性。

本發(fā)明公開和揭示的一種治療青少年、兒童敏感菌引起的痢疾、腹膜炎、腸炎等腸道感染性疾病、手術(shù)前清洗腸腔、幽門螺旋桿菌相關(guān)的胃炎氨基糖苷類藥物組合物配方、制備工藝及試驗(yàn)手段，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯能在不脫離本

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法改動(dòng)，更具體地說，所有相類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發(fā)明精神、范圍和內(nèi)容中。