本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種治療肺結(jié)核的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：肺結(jié)核是常見的傳染性疾病之一。近年來，我國肺結(jié)核的發(fā)病率逐年升高，且年輕化趨勢明顯…。臨床上，針對結(jié)核桿菌的常規(guī)殺菌、抑菌藥物聯(lián)合應(yīng)用方案取得了較為滿意的治療效果，但隨著用藥時間的延長，結(jié)核桿菌耐藥問題日趨嚴(yán)重。該藥物的研制為治療肺結(jié)核提供了可靠的方向，且能顯著提高治療效果，用藥安全，值得臨床推廣應(yīng)用。土黃芩：為唇形科植物偏花黃芩的根。夏、秋季采挖，洗凈，曬干?！驹螒B(tài)】偏花黃芩，多年生草本。莖直立或上升，有時具匍匐根莖，連花序高8-30cm，粗1.2-2.5mm，圓棱形，被白色具節(jié)長柔毛，基部多少木質(zhì)化。葉通常僅有3-4對，初時如蓮座狀排列，以后由于節(jié)間伸長呈交互對生，中部葉最大；葉柄長1-5cm，中部者最長，扁平，密被白色具節(jié)長柔毛；葉片堅紙質(zhì)，橢圓形或?qū)捖褷顧E圓形，長4.5-5.5cm，寬3.8-4.5cm，下部葉及近花序葉變小，行端圓形或鈍，基部心形或圓形，邊緣具淺波狀圓齒，上面綠色，下面較淡，具橙色腺點，兩面均被白色具節(jié)糙伏毛，尤以下面沿脈上為甚，側(cè)脈約4對，上面不顯著，下面突出，在葉緣內(nèi)方網(wǎng)結(jié)。花對生，于莖頂上排列成背腹面的總狀花序，長7-15cm，花葶狀，花序軸被具節(jié)長柔毛，花序柄長1-4.5cm；花梗長約2mm，有具節(jié)長柔毛；苞片小，卵圓形，向花序頂端漸窄，長約2.5mm，密被短柔毛；花冠淡紫至虐藍(lán)色，長1.8-2.5cm，基部成曲膝狀，向上漸寬，喉部寬達(dá)6mm，外面疏微柔毛，內(nèi)面僅下唇及冠筒中部后方被微柔毛，余部無毛，冠檐二唇形，上唇盔狀，先端微凹，下唇中裂片半圓形，兩側(cè)裂片卵圓形；雄蕊4，二強(qiáng)；花絲細(xì)長，扁平，中部以下被纖毛；花盤肥大厚，傾斜，前方隆起斜上；子房柄較長可不甚明顯，花柱細(xì)長，無毛，子房光滑。花期3-5月?！拘晕丁课犊?；性寒?！練w經(jīng)】肺；大腸經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳宸沃箍?；燥濕止痢。主肺熱咳嗽；咯血濕熱；泄瀉痢疾。【摘錄】《中華本草》。黑海參：為海參科動物黑海參、黑赤星海參、米氏海參及期近緣種的全體。潛水員下水捕撈多在春、秋季，也可以拖網(wǎng)捕撈，但對資源破壞大，多禁用。捕后除去內(nèi)臟，洗凈腔內(nèi)泥沙、血污，在鹽水中煮約1h，撈起放冷。經(jīng)曝曬或烘焙至八九成干時，再加蓬葉汁中略者，至顏色轉(zhuǎn)黑時取出曬干。【原形態(tài)】1.黑海參，一般體長為20-30cm，年老較大個體可達(dá)45-60cm，口偏腹面，具觸手20個。體背疣足小而少，腹面管足小而密，均排列不規(guī)則。皮內(nèi)骨片：上星桌形體底盤小而不發(fā)達(dá)，周緣成環(huán)形，塔頂共有12個小齒，外圍8個水平分出，中間4個豎立。另一種骨片呈簡單的花紋樣體。2.黑赤星海參，一般體長20cm左右，背面有多數(shù)排列不規(guī)則的疣足，腹面管足多而密，口偏腹面，具觸手20個，伸展開時其上端稍呈樹枝狀。皮內(nèi)骨片有桌形和桿狀體。3.米氏海參，一般體長10-15cm，背面散生少數(shù)小疣，腹面管足發(fā)達(dá)而密。口偏腹面，觸手20個，伸展時，其頂端及下方均有分枝而呈樹枝狀。皮內(nèi)骨片主要是略彎曲的桿狀體，另有特殊的“H”形骨片?！菊洝俊吨腥A本草》。山茱萸：為山茱萸科植物山茱萸的果實。采收和儲藏：育苗到結(jié)果需培育6-7年，15-20年為盛果期。9-11月上旬果產(chǎn)呈紅以時成熟，分批采摘，切忌損傷花芽。加工方法可用水煮法；將紅以新鮮果置沸水中min，及時撈出浸冷水，趁熱擠出種子，將果肉曬干或烘干即成。亦可用機(jī)械脫粒法，擠出果肉干燥?！拘誀睢咳赓|(zhì)果皮破裂皺縮，不完整或呈扁筒狀，長約1.5cm，寬約0.5cm。新貨表面為紫紅色，陳久看則多為紫黑色，有光澤，基部有時可見果柄痕，頂端有一圓形宿萼痕跡。質(zhì)柔潤不易碎。無臭，味酸而澀苦。以無核、皮肉肥厚、色紅油潤者佳。【化學(xué)成分】山茱萸果肉含鞣質(zhì)成分：山茱萸鞣毛（cornus-tannin)1、2、3，山茱萸鞣質(zhì)1即是異訶子素（isoterchebin)又名菱屬鞣質(zhì)（trapain)[4],山茱萸鞣質(zhì)2即是新嗩吶草素Ⅱ（tel-limagrandinⅡ)[2]，山茱萸鞣質(zhì)2即是新嗩吶草素Ⅰ（tellima-grandinⅠ）；（木來）木鞣質(zhì)（cornusiin)A、B、C、[2]、G[3]，丁子香鞣質(zhì)（eugeniin)，路邊青鞣質(zhì)D（geminD)以及2，3-二-O-沒食子酰葡萄糖（2，3-di-O-glloy-β-D-glucose)，1，2，3-三-O-沒食子酰葡萄糖（1，2，6-tri-O-galloyl-β-D-glucose),1,2,6-dg-O-D-glucose)，1，2，6-三-O-沒食子酰葡萄糖（1、2、6-tetro-O-galloyl-β-D-glucose)。又含糖甙成分；山茱萸裂甙（cornuside)，莫羅忍冬甙（morroniside),7-O-甲基莫羅忍冬甙（7-O-methylmorroniside)，馬錢子甙（loganin)，當(dāng)藥甙（sweroside)。還含葡萄糖（glucose)，果糖（fructose)，蔗糖（su-crose)，熊果酸（ursolicacid)，沒食子酸（gallicacid)，蘋果酸（malicacid)，酒石酸（tartaricacid)及維生素A（vitaminA)等。又含押發(fā)油，從中分離得到9個單萜烴、6個倍半萜烴、5個脂肪烴，7個單萜酯和個脂肪醇，4個單萜醛及酮，3個脂肪醛及酮，4個酸18個酯和15個芳香化合物，其中含量較多的主要成分有：異丁醇（isobutylalcohol)，丁醇（butanol)，異戊醇（isoanylalcohol),順式的和反式的蓄謀樟醇氧化物（linalool），糠醛（furfural)，β-苯已醇（β-phenylethylalcohol)，甲基丁香油酚（methyleugenol)，欖香脂素（elemicin)，異細(xì)辛縭（isoasarone)，棕櫚酸已酯（ethylpalmitate)，油酸已酯（ethyloleate)，亞油酸已酯（ethyllinoleate)，桂皮酸芐酯（benzylcinnamate)，棕櫚酸（palmiticacid)，硬脂酸（stearicacid)，（王古）（王巴）烯（copaene)，α-松油醇（α-terpi-neol)，α-姜黃烯（αcurcumene)，茴香腦（anethole)，4-甲氧基-1，2-苯并間二氧雜環(huán)戊烯（4-methoxy-1,2-benzodioxole)，細(xì)辛醚（asaricin)，馬兜鈴?fù)╝ristolone)，已基香草醛（ethylvanillin)，亞麻酸已酯（ethyllinolenate)，胡薄荷酮（pulegone)，黃樟醚（safrole)等。核中含亞油酸（linoleicacid)，油酸（oleicacid)，棕櫚酸（palmiticacid)，硬脂酸（stearicacid)，亞麻酸（linolenicacid)，月桂酸（lauricacid)等脂肪酸和鐵、鋁、銅、鋅、硼、磷等21種元素[9]。果肉及核中均含蘇氨酸（threonine)，纈氨酸（valine)，亮氨酸（leucine)，異亮氨酸（isoleucine)，苯丙氨酸（phenylalanine)，組氨酸（histidine)，賴氨酸（lysine)，絲氨酸（serine)，谷氨酸（glutam-icacid)，甘氨酸（glycine)，丙氨酸（alanine)，酪氨酸（tyrosine)，精氨酸（arginine)，天冬氨酸（asparticacid)等14種氨基酸，核中還另有蛋氨酸（methionine)，脯氨酸（proline)，胱氨酸（cystine)。【藥理作用】1.抗菌作用果實煎劑在體外能抑制金黃色葡萄球菌的生長，而對大腸桿菌則無效。煎劑（1:1）對志賀氏痢疾桿菌的抑菌圈，直徑可達(dá)13-18mm（平板環(huán)杯法）。從山茱萸鮮果肉中可得一黑紅色酸味液體，對傷寒、痢疾細(xì)菌有抑制作用。水浸劑（1:3）在試管內(nèi)對堇色毛癬菌有不同程度的抑制作用。2.降血糖作用2.1對正常大鼠血糖的影響遠(yuǎn)交系Wistar雄性大白鼠，體重150-200g，36只均分4組。1組為對照組，其余3組為藥物組，分別5、7.5、15g/（kg,d）藥物（山茱萸成熟果肉。碾細(xì)后用70%乙醇回流提取，制浸膏1ml（相當(dāng)于3.5g生藥）ig。藥物組與對照組血糖值無明顯差異。另曾以50g/kg藥物對大鼠ig1周，結(jié)果也未見對正常大鼠血糖值有明顯影響。2.2對腎上腺素性大鼠高血糖的影響大鼠24只，均分3組，禁食2小時后，正常對照組和造型對照組ig給水，給藥組ig給山茱萸7g/kg。給藥后1小時，造型對照組大鼠sc生理鹽水；造型對照組和給藥組大鼠sc腎上腺0.25mg/kg。注射后135分鐘取血測定血糖。可見山茱萸有明顯的對抗腎上腺素性高血糖的作用。2.3對四氧嘧啶性大鼠高血糖、肝糖原、甘油三酯和膽固醇的影響大鼠24只，均分3組。1組為正常對照組，另2組于大鼠舌下iv30mg/kg的四氧嘧啶生理鹽水溶液，其中一組每日ig山茱萸7g/kg。實驗結(jié)果表明，山茱萸對四氧嘧啶性糖尿病大鼠的高血糖有明顯影響（P＜0.05），有一定的升高大鼠肝糖原的作用，但對甘油三酯和膽固醇無明顯影響。2.4對偶氮磺胺性大鼠糖尿病的影響采用Wistar系雄性大白鼠。動物停食45小時后按50-65mg/kgiv偶氮磺胺誘發(fā)糖尿病。將八味地黃丸制成相應(yīng)干浸膏劑和粉劑，其它組分則制成粉劑。山茱萸除制成乙醚提取劑（COE）并且進(jìn)一步分離出其他的3個亞組分：COEfr-1、COE一fr-2、COE-rf-3。然后，再從COE-fr-2中制得三種結(jié)晶一魚肝酸油、烏索酸和2-a-羥烏索酸，前兩種供實驗使用，山茱萸及八味地黃丸的粉劑為2g/kg，COE1g/kg，COE的3個亞組分及魚肝油酸和烏索酸分別為0.5g/kg。給藥的方法是：動物靜脈注射偶氮磺胺（Streptozotocin）后lh開始po給藥，以后每天2次，共給藥6次，于最后1次給藥后3小時時從腹腔大靜脈取血進(jìn)行血糖測定。同時測定尿糖以及動物20小時的飲水量和尿量。實驗結(jié)果表明，以八味地黃丸的粉劑和其中的山茱萸抗糖尿病的效果最為明顯，山茱萸粉劑給藥后，動物20小時的飲水量為23.3±2.8，與對照組（46.4±50）相比,差異非常顯著（P＜0.0001＝。血糖（mg/dl）及尿糖含量（mg/20小時尿）分別為393.3±28.7和2553.0±205.1與對照組相比（470.0±21.3和4733.7±389.5）具有明顯差異前者P＜0.05,后者P＜0.0001＝。八味地黃丸粉劑的降血糖和尿糖的作用也非學(xué)明顯，而其干浸膏則無明顯效果。在山茱萸的乙醚提取劑中，尤其COE-fr-2的活性最強(qiáng)。COE-fr-2給藥后，動物20小時的飲水量和尿量分別為13.8±3.4和13.5±1.9，與對照組相比（50.0±3.2和36.7±3·0）差異均非常顯著（P＜0.001＝，血糖及尿糖含量分別為227.2±25.3和978.2±167·8與對照組相比（403.3±36.6和2916.8±55.4），均具有顯著的差異（前者P＜0.05，后者P＜0.0001＝，另外，COE和COE-fr-l也有明顯的降尿糖作用，而COE和COE-fr-2有降低動物體重的趨勢。對從COE-fr-2中分離制得的魚肝酸油和烏索酸，雖然兩者均可顯著地減少動物20小時的飲水量和尿量，但只有烏索酸可以明顯地降低血糖和尿糖。烏索酸給藥后，動物的血糖和尿糖含量分別為294.2±37.2和1175.5±249.2，與對照組相比（513.2±35.4和3013.3±404.2）具有非常顯著的差別（P＜0.0001）2.5對高血糖大鼠全血粘度的影響四氧嘧啶性糖尿病大鼠ig山茱萸7g/kg1周后，尾靜脈取血測定血糖。再用40mg/kg戊巴比妥鈉溶液麻醉，肝素抗凝，腹主動脈取血，測定全血粘度。2.6對高血糖大鼠血小板聚集的影響山茱萸7h/kg，末次ig四氧嘧啶性糖尿病大鼠后2小時，以3.8%枸櫞酸鈉9：l比例抗凝，腹主動脈取血，制備富血小板和貧血小板血漿，用ADP為致聚劑，測定藥物對血小板聚集功能的影響。結(jié)果山茱萸組的血小板抑制聚集率為44.6%（P＜0.00013.對免疫系統(tǒng)的作用3.1對免疫器官重量的影響雄性ICR小鼠40只，隨機(jī)分為4組，實驗組連續(xù)5dig山茱萸10.20g/kg（水煎劑）；對照組每天給予同樣量水，陽性對照組于d3開始，連續(xù)3dip環(huán)磷酰胺50mg/kg。末次給藥后24h，放血處死動物，摘取小鼠胸腺、脾臟及肝臟并稱其濕重計算各臟器的指數(shù)。山茱萸降低小鼠的胸腺指數(shù)，對肝臟、脾臟影響不顯著。3.2對碳性粒廓清速率的影響取雄性ICR小鼠，山茱萸及環(huán)磷酰胺的給藥劑量及方式同上。末次給藥后24h，按文獻(xiàn)方法計算小鼠的廓清指數(shù)（K）及校正廓清指數(shù)（a）。結(jié)果不同劑量的山茱萸組K值均明顯低于對照組。3.3對小鼠血清抗體的影響3.3.1對溶血素抗體的影響雄性NIH小鼠，給藥組于綿羊紅細(xì)胞（SRBC）致敏前第2d始，連續(xù)5dig山茱萸5.10g/kg，陽性對照組ip環(huán)磷酰胺25mg/kg，每次給藥后24h，按比色法測定并計算樣本的HC50。由表6可見，山茱萸10g/kg明顯升高小鼠血清溶血素抗體含量，山茱萸5g/kg作用不顯著。3.3.2對抗體IgG含量的影響B(tài)ALB/C小鼠，雌雄兼用，山茱萸的給藥劑量同上，陽性對照組于實驗組給藥d4開始，連續(xù)2dip環(huán)磷酰胺100mg/kg。末次給藥后24h，小鼠眼眶采血，分離血清，按瓊脂單向擴(kuò)散法測IgG含量，IgG含量，以沉淀環(huán)直徑表示。不同劑量山茱萸勻能顯著升高小鼠血清IgG含量。3.4對SRBC所致遲發(fā)型足墊反應(yīng)的影響取雄性昆明種小鼠，實驗組于SRBC致敏前1d給藥，山茱萸的給藥劑量及方式同3，末次給藥后lh抗原攻擊，24h后測小鼠左右足墊的厚度差及重量差，結(jié)果山茱萸5，10g/kg均抑制SRBC所致小鼠遲發(fā)型足墊腫脹。3.5對DNCB所致接觸性皮炎的影響3.5.1攻擊前給藥對接觸性皮炎的影響取雌性NIH鼠，實驗組于DNCB致敏后d6開始，連續(xù)5dig山茱萸10，20d/kg，末次給藥后6h，以DNCB涂于小鼠右耳進(jìn)行攻擊，16h后剪下兩耳，以直徑9mm打孔器打下耳片，以右耳的增重表示接觸性皮炎的程度，結(jié)果不同劑量山茱萸對小鼠的耳廓腫脹均表現(xiàn)明顯的抑制作用。3.5.2攻擊后給藥對接觸性皮炎的影響雄性NIH小鼠56只，隨機(jī)分為7組，實驗方法同文獻(xiàn)，于DNCB致敏后dl0，給藥組于抗原攻擊后不同時間ig山茱萸20g/kg。山茱萸于攻擊后3-15小時給藥均能明顯抑制DNCB所致小鼠接觸性皮炎。山茱萸總甙體內(nèi)外用藥，對小鼠均為免疫抑制作用；熊果酸體外試驗?zāi)軞⑺琅囵B(yǎng)的小鼠淋巴細(xì)胞，使失去淋轉(zhuǎn)，IL-2生成和LAK細(xì)胞產(chǎn)生的能力，但如腹腔注射熊果酸，對小鼠的上述指標(biāo)均明顯提高。4.抗休克作用4.1對頸動脈血壓的影響取1.5-3.5kg健康家兔，雌雄不拘，隨機(jī)分為二組，甲組為實驗組，乙組為對照組。在2%普魯卡因局麻下行頸動脈剝離，插管，接Rm-600型四導(dǎo)生理記錄儀，耳靜脈注射312u/（m1，kg）肝素。然后開始股動脈緩慢放血，使血壓降到50mmHg以下。由于家兔的代償機(jī)能，停止放血后血壓可自動回升。若回升較高時，則再次放血，使血壓維持在60mmHg以下，持續(xù)lh，并記錄休克期各項觀察指標(biāo)數(shù)值，然后甲組給1g/ml山茱萸注射液頸部皮下淺靜脈點滴，給藥速度為36滴/min；乙組給等量生理鹽水靜脈點滴。山茱萸注射液pH為7.68，生理鹽水pH為7.5。30分鐘后再取標(biāo)本，并記錄治療后各項觀察指標(biāo)數(shù)值，終止觀察。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)：甲組由休克期平均49.73±7.25mmHg上升為87.64±7.13mmHg，上升幅度為39.43±9.97mmHg；乙組由休克期平均55.46±8.57mmHg上升為68.61±17.6mmHg，上升幅度為13.15±12.12mmHg。兩組有顯著差異，t=61.8,P＜0.001。4.2對血壓心搏波振幅的影響上述實驗的甲組由休克期平均1.42±0.7mm增大為4.03±1.11mm，增大幅度為2.61±0.72mm；乙組由體克期平均1.88±0.9mm增大至2.35±0.87mm，增大幅度為0.57±0.93mm。兩組有顯著差異，t=5.36，P＜0.001。5．抑制炎癥反應(yīng)作用5.1抑制小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性雄性昆明種小鼠，體重18-22g。陽性對照組每日ig阿斯匹林50mg/kg；給藥組每日ig山茱萸5，10g/kg（水煎劑含生藥1g/ml），連續(xù)5d；空白對照組每日給予等量的水，末次給藥后lh，各鼠尾iv0.5%Evans藍(lán)5ml/kg，5min后ip0.7%醋酸10ml/kg，間隔30min后將小鼠放血處死，用蒸餾水多次沖洗腹腔，收集沖洗液并稀釋至10ml放置lh，用751型分光光度計610nm處比色，由Evans藍(lán)吸收的標(biāo)準(zhǔn)曲線染料滲出量，結(jié)果對照組、阿斯匹林組、山茱萸5.10g/kg組染料滲出量（ug/ml）分別為91±1.6，4.9±2.5（P＜0.01），5.3±2.0（P＜0.01），5.5±2.8（P＜0.01）（x±S，n=10）。可見不同劑量山茱萸對醋酸引起的大鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加均有明顯抑制作用。5.2抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹雄性昆明種小鼠，體重18-22g，給藥組連續(xù)5dig山茱萸10.20g/kg，末次給藥后1h，將二甲苯30ul涂于小鼠右耳廓，左耳廓作對照，2小時后剪下耳廓并以直徑9mm打孔器取下耳片，稱重。結(jié)果對照組、山茱萸10.20g/kg組小鼠左右耳廓重量差（mg）分別為18.2±4.5，9·9±4.5（P＜0.01），11.3±4.3（P＜0·01），（n＝10）。表明山茱萸顯著抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹。5.3抑制致炎劑引起的大鼠足墊腫脹雄性SD大鼠，體重120-160g，陽性對照組、給藥組分別連續(xù)5dig阿斯匹林50mg/kg及山茱萸5g/kg，末次給藥后l小時，于大鼠右后足墊scl%角叉菜膠成新鮮蛋清0.1ml，致炎后每小時以千分卡測量一次足墊腫脹度（mm），結(jié)果山茱萸5g/kg對蛋清所致腫脹具有明顯抑制作用，而對角叉菜膠所致足墊腫脹僅在1小時時抑制作用顯著。5.4抑制大鼠棉球肉芽組織增生雄性Wistar大鼠，體重150-220g，乙醚麻醉，于兩側(cè)前肢腋窩下各埋植20mg重消毒棉球一個，陽性對照組、給藥組分別連續(xù)sc氫化可的松10mg/kg及ig山茱萸5，10g/kg，大鼠于d8放血處死，剝離肉芽組織，80℃烘烤3小時后稱重，并同時取各鼠胸腺、腎上腺稱重。由表12可見山茱萸明顯抑制大鼠棉球肉芽組織增生，對胸腺及腎上腺重量無顯著影響。5.5降低大鼠腎上腺內(nèi)抗壞血酸含量取肉芽腫試驗所用大鼠右側(cè)腎上腺,制成勻漿后按2,4一二硝基苯肼顯色法測定其中抗壞血酸含量。山茱萸5,10g/kg均使大鼠腎上腺內(nèi)抗壞血酸含量明顯降低。5.6對大鼠炎癥組織內(nèi)PGE含量的影響雄性SD大鼠，體重150-180g。給藥組、陽性對照組分別連續(xù)5dig山茱萸10g/kg或消炎痛50mg/kg，末次給藥后30分鐘，于各鼠右后足墊scl%角叉菜膠0.1ml，3小時后處死，將右后足自踝關(guān)節(jié)上lcm處剪下稱重，剝皮后置于5ml生理鹽水中浸泡lh，取上清液0.15ml加入0.5mol/L氫氧化鉀甲醇液1ml，在50℃水浴異構(gòu)化20min，加甲醇2.5ml，于278nm處測定紫外吸收值（△A），以每克炎癥組織相當(dāng)?shù)奈罩当硎綪GE含量，結(jié)果山茱萸10g/kg對大鼠致炎足重量及其PGE含量均無明顯影響。6.抗癌作用取健康的小白鼠接種腹水癌細(xì)胞液0.1ml。7-8d后生長癌液較多，抽出癌液加一滴至玻璃片上，并加一滴20%山茱萸煎劑及一滴伊紅臺氏溶液，在顯微鏡下觀癌細(xì)胞的死亡情況，如被殺死則細(xì)胞染成紅色，未死則仍為無色透明狀。對照的正常細(xì)胞為唾液腺細(xì)胞和精巢細(xì)胞。實驗結(jié)果表明，山茱萸能夠殺死全部癌細(xì)胞；精巢細(xì)胞亦有同樣作用，但對唾液腺細(xì)胞僅有小部分被殺死。7.其他作用早年曾報告，流浸膏對麻醉犬有利尿作用，且能使血壓降低，對正常家兔血糖無影響。上述酸性液，對蛙、小鼠、大鼠、兔的毒性不大，對體重和血象無影響，可致兔胃粘膜輕度充血，但對兔結(jié)膜無作用。山茱萸甙毒性很低，不溶血，但有較弱的興奮副交感神經(jīng)的作用,本品具抗氧化作用。【性味】味酸；性微溫?！練w經(jīng)】歸肝；腎經(jīng)【功能主治】補(bǔ)益肝腎；收斂固脫。主腰頭暈?zāi)垦?；耳聾耳鳴；腰膝酸軟；躚精滑精；小便頻數(shù)；虛汗不止；婦女崩漏。【摘錄】《中華本草》。海帶根：為海帶科植物昆布(海帶)的固著器。采收和儲藏：夏、秋兩季收獲海帶，加工時剪下根蒂，曬干?！驹螒B(tài)】1.昆布藻體橄欖褐色,干后為暗褐色。成熟后革質(zhì)呈帶狀,一般長2-6m,寬20-50cm,在葉片中央有兩條平行縱走的淺溝,兩溝中間較厚的部分為“中帶部”,厚度約2-5mm,兩側(cè)邊緣漸薄,且有波狀皺褶,葉片基部楔形,厚成階段則為扁圓形,下有一圓柱形或扁圓形的短柄,長5-15cm,柄和葉片內(nèi)部均由髓部、皮層及表皮層組成。在外皮層內(nèi)有粘液腔,腔內(nèi)有分泌細(xì)胞,可分泌粘液至葉體表面,構(gòu)成膠質(zhì)層,使藻體粘滑而起保護(hù)作用。髓部由許多藻絲組成,藻絲細(xì)胞一端膨大呈喇叭管狀。藻體幼齡期葉面光滑,小海帶期葉片出現(xiàn)凹凸現(xiàn)象。一年生的藻體葉片下部,通常即能見到孢子囊群生長,呈近圓形斑塊狀;二年生的藻體幾乎在全部葉片上都長出孢子囊群。固著器為叉狀分枝的假根所組成。孢子成熟期秋季。2.黑昆布藻體暗褐色至深褐色,革質(zhì),高30-100cm或更多。葉狀體扁平寬大,中部稍厚,自其兩側(cè)一至二回羽狀深裂,裂片長舌狀或更長一些,略有皺,邊緣一般均具粗鋸齒。葉柄莖狀,呈圓柱形或略扁,長4-12cm,直徑3-8mm。藻體的皮層細(xì)胞中有粘液腔道作環(huán)狀排列,為1-2層。髓部由不定走向的喇叭管絲組成。游孢子囊群于成熟的葉狀體中央部分和側(cè)生的裂片表面形成。固著器由二叉式分枝的假根組成。孢子囊初夏形成,孢子秋季成熟。3.裙帶菜藻體黃褐色,軟革質(zhì),高1-2m,寬50-100cm,葉狀體扁平,中部有明顯隆起的中肋,兩側(cè)漸薄柔軟,形成多數(shù)羽狀裂片,或呈大小不齊的缺刻,但無鋸齒。葉面上散布許多黑色小斑點,為粘液細(xì)胞向表皮的開口處。成熟時,在下面葉柄兩側(cè)生有木耳狀重疊褶皺的孢子葉,粘滑肉厚,其上密生孢子囊。葉柄下端為叉狀分枝的假根所組成的固著器?！拘晕丁肯蹋缓??！練w經(jīng)】肺；肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩峄?；止咳；平肝。主痰熱咳嗽；肝陽偏亢之頭暈；頭痛；急躁易怒；少寐多夢。【摘錄】《中華本草》《中藥大辭典》。去甲東莨菪堿（Norscopolamine）：分子式：C16H19NO4，分子量：289.33，CAS登錄號：4684-28-0。二月桂酸鋅（ZincDilaurate）：分子式：C24H46O4Zn，分子量：464.01，CAS登錄號：2452-01-9。沸點：296.1°Cat760mmHg（計算值）。閃點：134.1°C（計算值）。鋰油酸鹽（LithiumOleate）：分子式：C18H33LiO2，分子量：288.40，CAS登錄號：7384-22-7。沸點：360°Cat760mmHg（計算值）。閃點：270.1°C（計算值）。3個原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：去甲東莨菪堿（Norscopolamine）二月桂酸鋅（ZincDilaurate）鋰油酸鹽（LithiumOleate）。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效治療肺結(jié)核的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：制成該治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：土黃芩6755—6855g、黑海參1246—1346g、山茱萸3488—3588g、海帶根5899—5999g、去甲東莨菪堿52—62g、二月桂酸鋅48—58g、鋰油酸鹽27—37g。優(yōu)選的用于治療肺結(jié)核的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：土黃芩6805g、黑海參1296g、山茱萸3538g、海帶根5949g、去甲東莨菪堿57g、二月桂酸鋅53g、鋰油酸鹽32g。一種治療肺結(jié)核的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療肺結(jié)核的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療肺結(jié)核藥物。一種治療肺結(jié)核的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：土黃芩6755—6855g、黑海參1246—1346g、山茱萸3488—3588g、海帶根5899—5999g、去甲東莨菪堿52—62g、二月桂酸鋅48—58g、鋰油酸鹽27—37g；制備方法：（1）按原料藥配比取土黃芩、黑海參、山茱萸、海帶根、去甲東莨菪堿、二月桂酸鋅、鋰油酸鹽，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，在32℃溫浸提取，提取次數(shù)為9次，每次提取時間為32小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的42倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度48%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度48%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度51%乙醇作為溶劑，加熱回流提取4次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種治療肺結(jié)核的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：土黃芩6805g、黑海參1296g、山茱萸3538g、海帶根5949g、去甲東莨菪堿57g、二月桂酸鋅53g、鋰油酸鹽32g；制備方法：（1）按原料藥配比取土黃芩、黑海參、山茱萸、海帶根、去甲東莨菪堿、二月桂酸鋅、鋰油酸鹽，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，在32℃溫浸提取，提取次數(shù)為9次，每次提取時間為32小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的42倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度48%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度48%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度51%乙醇作為溶劑，加熱回流提取4次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種治療肺結(jié)核的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療肺結(jié)核的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療肺結(jié)核藥物。具體實施方式實施例1：治療肺結(jié)核的藥物組合物及其制備方法治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：土黃芩6805g、黑海參1296g、山茱萸3538g、海帶根5949g、去甲東莨菪堿57g、二月桂酸鋅53g、鋰油酸鹽32g；制備方法：（1）按原料藥配比取土黃芩、黑海參、山茱萸、海帶根、去甲東莨菪堿、二月桂酸鋅、鋰油酸鹽，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，在32℃溫浸提取，提取次數(shù)為9次，每次提取時間為32小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的42倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度48%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度48%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度51%乙醇作為溶劑，加熱回流提取4次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例2：治療肺結(jié)核的藥物組合物及其制備方法治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：土黃芩6755g、黑海參1346g、山茱萸3488g、海帶根5999g、去甲東莨菪堿52g、二月桂酸鋅58g、鋰油酸鹽27g；制備方法：（1）按原料藥配比取土黃芩、黑海參、山茱萸、海帶根、去甲東莨菪堿、二月桂酸鋅、鋰油酸鹽，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，在32℃溫浸提取，提取次數(shù)為9次，每次提取時間為32小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的42倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度48%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度48%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度51%乙醇作為溶劑，加熱回流提取4次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例3：治療肺結(jié)核的藥物組合物及其制備方法治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：土黃芩6855g、黑海參1246g、山茱萸3588g、海帶根5899g、去甲東莨菪堿62g、二月桂酸鋅48g、鋰油酸鹽37g；制備方法：（1）按原料藥配比取土黃芩、黑海參、山茱萸、海帶根、去甲東莨菪堿、二月桂酸鋅、鋰油酸鹽，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，在32℃溫浸提取，提取次數(shù)為9次，每次提取時間為32小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的42倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度48%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度48%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度51%乙醇作為溶劑，加熱回流提取4次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例4：片劑的制備取實施例1藥物組合物305g，加入淀粉105g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素33g，硬脂酸鎂5g，混勻，壓制成1000片，即得藥物組合物片劑。實施例5：膠囊的制備取實施例2藥物組合物308g，加入淀粉84g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1000粒，即得藥物組合物膠囊。實施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000193g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物14g，充分?jǐn)嚢杈鶆颍砸后w石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為5℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.5cm，滴速以每分57滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實施例7：治療肺結(jié)核的藥物組合物治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：土黃芩3280g、海帶根4520g、去甲東莨菪堿35g、二月桂酸鋅25g、鋰油酸鹽20g。實施例8：治療肺結(jié)核的藥物組合物治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：土黃芩3230g、海帶根4570g、去甲東莨菪堿30g、二月桂酸鋅30g、鋰油酸鹽15g。實施例9：治療肺結(jié)核的藥物組合物治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：土黃芩3330g、海帶根4470g、去甲東莨菪堿40g、二月桂酸鋅20g、鋰油酸鹽25g。實驗例1：治療肺結(jié)核的試驗研究1資料與方法1.1一般資料選取山東省立醫(yī)院2014年12月至2015年12月收治的82例肺結(jié)核患者，影像學(xué)檢查結(jié)果及細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均符合第六版《內(nèi)科學(xué)》中規(guī)定的肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重的肝腎心肺功能障礙；②肺結(jié)核已伴發(fā)嚴(yán)重合并癥；③妊娠或哺乳期婦女；④相關(guān)藥物過敏者。根據(jù)治療方案的不同將82例患者分為觀察組和對照組，各41例。觀察組中男18例，女23例；年齡39—70歲，平均(52.5±11．7)歲；病程6—29個月，平均(13.6±1.9)個月。對照組中男19例，女22例；年齡40—69歲，平均(52.8±11.8)歲；病程6～30個月，平均(13.7±1.7)個月。兩組患者年齡、病程等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組患者及其家屬在治療前均簽訂知情同意書。1.2治療方法1.2.1對照組采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺常規(guī)聯(lián)合用藥方案，3種藥物均口服，每次異煙肼900mg、利福平600mg、吡嗪酰胺2g，隔日1次，治療2個月。1.2.2觀察組在對照組基礎(chǔ)上，給予口服該藥物組合物（實施例1藥物組合物批號20141019），每次1.5g，每日3次。分早午晚3次服用，連續(xù)用藥1.5個月。1.3療效評定標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)治療1.5個月后，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《肺結(jié)核治療效果評定標(biāo)準(zhǔn)》將治療效果分為治愈、有效無效。治愈：臨床癥狀消失，影像學(xué)檢查結(jié)果示病變部位無陰影且無活動性，連續(xù)3次痰培養(yǎng)(每次間隔周期≥2周)結(jié)核桿菌陰性；有效：臨床癥狀明顯緩解，肺部陰影有明顯縮小，但痰培養(yǎng)結(jié)果為陽性；無效：臨床癥狀無明顯改善，且痰培養(yǎng)結(jié)果為陰性?？傆行?(治愈例數(shù)+有效例數(shù))／總例數(shù)×100％。觀察兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。1.4統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)均用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，定性資料以百分比表示，組間比較行檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1治療效果觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。2.2不良反應(yīng)兩組治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。表1兩組患者治療效果比較(n，％)組別n治愈有效無效總有效率觀察組412018392.68%*對照組411419880.48%實驗例2：典型案例叢XX，女，26歲，患者于2015年3月無誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短，當(dāng)時自認(rèn)為沒啥事，2015年4月癥狀加重后在當(dāng)?shù)嘏男仄\斷為：肺結(jié)核并矽肺，前后抗結(jié)核等對癥治療，療效不佳，2015年5月勞累后氣短加劇，經(jīng)胸片檢查示:氣胸，由家人送去住院。入院診斷：1、雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核涂(+)復(fù)治，2、左側(cè)液氣胸，3、塵肺。2015年5月16日給予口服該藥物組合物（實施例1藥物組合物批號20141019），每次1.5g，每日3次。分早午晚3次服用，連續(xù)用藥2個月?？人?、咳痰消失，氣短癥狀明顯減輕，拍片氣胸吸收消失，肺部病灶亦有明顯好轉(zhuǎn)。好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)服藥1個月，后多次電話隨訪，無咳嗽、咳痰等病情穩(wěn)定。何XX，男，39歲，肺結(jié)核患者，得病2年，主要癥狀：咳嗽、咳痰、氣短，胸片診斷為：肺結(jié)核并矽肺，前后抗結(jié)核等對癥治療，療效不佳，2015年10月11日給予口服該藥物組合物（實施例1藥物組合物批號20141019），每次1.5g，每日3次。分早午晚3次服用，連續(xù)用藥2個月?？人?、咳痰消失，氣短癥狀明顯減輕，拍片氣胸吸收消失，肺部病灶亦有明顯好轉(zhuǎn)。好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)服藥1個月，后多次電話隨訪，無咳嗽、咳痰等病情穩(wěn)定。當(dāng)前第1頁1 2 3