本發(fā)明涉本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種防治冠心病的藥物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

冠心病被稱作“人類第一殺手”。美國(guó)國(guó)家健康統(tǒng)計(jì)中心公布的資料表明，心臟病占總死因的35％，其中冠心病死亡占24.1％，居前10位死因之首。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有1700萬(wàn)人死于冠心病，占疾病死亡總?cè)藬?shù)的50％以上。在我國(guó)冠心病患者高達(dá)6000萬(wàn)人，隨著物質(zhì)生活水平的不斷提高，冠心病的發(fā)病率在不斷增加，40歲以后每增加10歲，患病率就要遞增1倍左右。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每100位40歲以上的中國(guó)人就有4-7人是冠心病患者，每年有幾十萬(wàn)人死于冠心病。目前冠心病主要的治療手段是藥物治療和手術(shù)治療。手術(shù)治療雖可以顯著緩解冠心病心絞痛癥狀，但仍為治標(biāo)方法，且現(xiàn)有的藥物治療也僅用于緩解冠心病的發(fā)作或減少發(fā)作頻率。因此如何在治標(biāo)基礎(chǔ)上，選擇一個(gè)能夠修復(fù)心肌損傷，治療冠心病引起的心功能低下的治本方法成為臨床急需解決的一個(gè)問(wèn)題。

冠心病在中醫(yī)上屬于“胸痹”范疇，其病因是由于瘀血、痰濁、氣滯等標(biāo)實(shí)，臟腑虛損之本虛，長(zhǎng)期臟腑功能失調(diào)，因虛致實(shí)。病機(jī)為“陽(yáng)微陰弦，本虛標(biāo)實(shí)”。陽(yáng)氣不足，則其溫煦、推動(dòng)的作用減弱，以致血行不暢，心脈瘀阻。同時(shí)，也因陽(yáng)氣不足，痰濁水飲、寒濕之邪易于侵犯，以致臟腑功能失調(diào)，經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行不暢?？傊?，本虛標(biāo)實(shí)是其基本特點(diǎn),在本虛的基礎(chǔ)上，調(diào)攝不慎，將息失宜，而致痰濁、水飲、寒邪、瘀血等上沖胸中，痹阻心脈而發(fā)為胸痹。

根據(jù)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”治療原則，辨證首先當(dāng)分清虛實(shí)、標(biāo)本。一般發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，緩解期以本虛為主。故胸痹緩解期宜采用“益氣活血”法治本，發(fā)作期采用相應(yīng)治標(biāo)法，以達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

目前市場(chǎng)上治療冠心病的口服中藥制劑主要以丹參制劑為主，如冠心丹參片(丹參、三七、降香油)、丹參片(丹參)、雙丹口服液(丹參、牡丹皮)、丹七片(丹參、三七)、復(fù)方丹參片(丹參、三七、冰片)、復(fù)方丹參滴丸(丹參、三七、冰片)等，均以活血為其主要功效，鮮見(jiàn)以益氣活血為指導(dǎo)思想的成藥。且上述藥物中有些含有冰片，冰片具有芳香走竄的特性，耗氣傷陽(yáng)，久服易致心臟功能減退，同時(shí)對(duì)胃腸道刺激也較大，冠心病兼有胃炎、胃十二指腸潰瘍、食道炎的患者，或?qū)儆谔摵w質(zhì)的患者均不宜選用。同時(shí)長(zhǎng)期服用復(fù)方丹參片會(huì)導(dǎo)致患者可出現(xiàn)腹脹、乏力等缺鉀表現(xiàn)。

本發(fā)明藥物主要由人參提取物、丹參提取物、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等組成，藥材采用混合煎煮提取制備而成。藥物依據(jù)“陽(yáng)微陰弦，本虛標(biāo)實(shí)”的冠心病病機(jī)特點(diǎn)，選擇人參藥材以治本虛，丹參藥材以治標(biāo)實(shí)，最終達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。臨床觀察結(jié)果亦表明，該藥物對(duì)氣虛血瘀型冠心病或冠心病合并心功能低下患者，具有較好的治療作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種防治冠心病的藥物及其制備方法與應(yīng)用，該藥物能夠明顯改善冠心病引起的心功能低下癥狀，如改善心室收縮功能、左心室內(nèi)徑、左心室容積、射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率和每搏輸出量等。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供的一種防治冠心病的藥物，為人參及丹參的提取物，其中人參及丹參提取物中主要成分包含人參皂苷、糖類、丹參酚酸、氨基酸和蛋白質(zhì)成分。

該防治冠心病的藥物的制備方法，包括如下步驟：

a)取人參和丹參，采用回流提取法或超聲提取法或動(dòng)態(tài)逆流提取法對(duì)人參和丹參進(jìn)行提取，得到人參和丹參提取液；

b)將步驟a)得到的提取液濃縮、干燥，得到人參和丹參提取物；

c)將步驟b)所得到的人參和丹參提取物制備成片劑(包括緩控釋片、含片)、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、吸入劑、注射劑即成。

所述人參為五加科植物人參(Panax Ginseng C.A.Mey)的根、根莖、葉、花及其炮制品；所述丹參為唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)的根或根莖及其炮制品。

其中，所述回流提取法為：將人參及丹參藥材加水，設(shè)定溫度為30-60℃，溫浸浸泡1-2小時(shí)，再回流提取三次，每次提取1-2小時(shí)，提取液濾過(guò)，合并。

其中，所述超聲提取法為：將人參及丹參藥材加水，設(shè)定超聲參數(shù)為20-40kHz，200-2000W，超聲提取3次，每次1-2小時(shí)，提取液濾過(guò)，合并。

其中，所述動(dòng)態(tài)逆流提取法為：將人參及丹參分4個(gè)提取罐投料，加水提取3次，每次1-2小時(shí)，第1罐的第2次提取液到規(guī)定時(shí)間放出，加入至第2罐進(jìn)行第1次提取，第2罐第2次提取液加入水或一定濃度乙醇提取出料后再加入第3罐進(jìn)行第1次提取，依次循環(huán)使用，直至4罐全部提取，所有提取液濾過(guò)，合并。

所述濃縮為減壓低溫濃縮，濃縮溫度為50-60℃，濃縮后藥液相對(duì)密度為1.10-1.20。

所述干燥為真空干燥、微波減壓干燥或噴霧干燥。

所述片劑的制備方法為：將所得到的人參及丹參提取物，粉碎過(guò)100目篩，所得提取物粉末中，加入交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素過(guò)100目篩，混合均勻；所得的混合粉末，加入一定濃度的乙醇制軟材，過(guò)篩制粒，干燥，整粒，加0.5％的硬脂酸鎂混勻，壓片，所得素片，置薄膜包衣機(jī)中，噴入包衣液，包衣，即成片劑；所述顆粒劑制備方法為：將所得到的人參及丹參提取物，加入麥芽糊精，蔗糖粉，混合均勻，制軟材，或干壓制粒，粒度為16目的顆粒，干燥，得到本藥物的顆粒劑；將人參及丹參提取物，加入微型纖維素，交聯(lián)聚維酮，滑石粉/硬脂酸鎂，混合均勻，置自動(dòng)膠囊機(jī)中，裝入3#膠囊，得到本藥物的膠囊劑；將所得到的人參及丹參提取物，加入水使溶解，過(guò)D101型大孔樹(shù)脂，水洗除去糖、蛋白類，再使用70％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮干燥即得精制物，加入注射用水充分溶解，再經(jīng)活性炭處理，調(diào)節(jié)pH至中性，攪勻，濾過(guò)分裝，流通蒸汽100℃，30min滅菌，即得本藥物的注射劑。

本發(fā)明將人參及丹參的提取物在制備防治冠心病的藥物中的應(yīng)用，尤其用于對(duì)氣虛血瘀型冠心病或冠心病合并心功能低下病藥物中的應(yīng)用；其具有較好的治療作用。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

1、處方合理，藥效顯著。該藥物能夠明顯改善冠心病引起的心功能低下癥狀，如改善心室收縮功能、左心室內(nèi)徑、左心室容積、射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率和每搏輸出量等；根據(jù)冠心病發(fā)作的中醫(yī)病機(jī)，采取人參大補(bǔ)元?dú)?，健脾養(yǎng)心；用于冠心病心絞痛患者氣虛之癥。采取丹參活血通絡(luò)，化瘀止痛，用于患者血瘀之癥，兩者聯(lián)用，共發(fā)揮益氣活血之功；同時(shí)藥效結(jié)果顯示該藥物對(duì)于冠心病，尤其是氣虛血瘀型兼具心功能低下和年老體弱效果更佳；為冠心病，尤其是兼具心功能低下的治療，帶來(lái)一種新型的治療選擇，較好地彌補(bǔ)了市場(chǎng)空間。

2、該藥物作用機(jī)制明確，采用中醫(yī)理論辨證論治原則，深入分析其“證”發(fā)生的本質(zhì)，同時(shí)避免了目前市場(chǎng)上藥物存在的缺陷，具有多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)修復(fù)心肌細(xì)胞和心肌小血管再生功能；通過(guò)降低心肌耗氧量，改善心臟血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)心肌細(xì)胞再生，降低血液粘度等發(fā)揮治療作用。

3、該藥物可避免其他市場(chǎng)上丹參制劑長(zhǎng)期服用引起的低血鉀癥和冰片引起氣短的不良反應(yīng)。

4、該藥物物質(zhì)基礎(chǔ)研究充分，成分明確，質(zhì)量控制嚴(yán)格，作用機(jī)制明確，藥效顯著。

附圖說(shuō)明

圖1為冠脈結(jié)扎致大鼠心功能低下各組的超聲心動(dòng)圖(其中A為正常組，B為模型組，C為丹參片組，D為實(shí)施例1藥物)。

具體實(shí)施方式

為了使本技術(shù)領(lǐng)域的人員更好地理解本發(fā)明方案，下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本方面作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例1

步驟1、提取液的制備：取五加科植物人參(Panax ginseng C.A.Mey)的干燥根及根莖14kg，取唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根和根莖6kg，均切成厚片，加水200L浸泡2小時(shí)，再回流提取三次，每次2小時(shí)，每次加水160L，提取液分別濾過(guò)，合并，得提取液。

步驟2、提取物的制備：將上述提取液，置于單效或雙效減壓濃縮器中，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.20(60℃)，再于60℃減壓干燥，碎粉，即得人參及丹參提取物。

步驟3、取人參及丹參提取物、交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素，碎粉過(guò)100目篩，混合均勻。

步驟4、取上述混合后的粉末，加入80％乙醇制軟材，過(guò)18目篩，制粒，整粒。

步驟5、取整粒后的顆粒，加0.5％的硬脂酸鎂，壓片。

步驟6、配制包衣液，取上述素片，置薄膜包衣機(jī)中，噴入包衣液，包衣即得。

實(shí)施例2

步驟1、提取液的制備：取五加科植物人參(Panax ginseng C.A.Mey)的干燥根及根莖14kg，取唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根和根莖6kg，均切成厚片，加水200L，設(shè)定超聲參數(shù)，超聲頻率為40kHz，超聲功率為1000W，超聲提取三次，每次2小時(shí)，每次加水160L，提取液分別濾過(guò)，合并，得提取液。

步驟2、提取物的制備：將上述提取液，置于單效或雙效減壓濃縮器中，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.20(60℃)，再于60℃減壓干燥，碎粉，即得人參及丹參提取物。

步驟3、取人參及丹參提取物、交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素，碎粉過(guò)100目篩，混合均勻。

步驟4、取上述混合后的粉末，加入80％乙醇制軟材，過(guò)18目篩，制粒，整粒。

步驟5、取整粒后的顆粒，加0.5％的硬脂酸鎂，壓片。

步驟6、配制包衣液，取上述素片，置薄膜包衣機(jī)中，噴入包衣液，包衣即得。

實(shí)施例3

步驟1、提取液的制備：取五加科植物人參(Panax ginseng C.A.Mey)的干燥根及根莖70kg，取唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根和根莖30kg，均切成厚片，進(jìn)行罐組式動(dòng)態(tài)逆流提取，分4罐投料，每罐25kg，加水提取3次，每次2小時(shí)。第1罐的第2次提取液到規(guī)定時(shí)間放出，加入至第2罐進(jìn)行第1次提取，第2罐第2次提取液加入水或一定濃度乙醇提取出料后再加入第3罐進(jìn)行第1次提取，依次循環(huán)使用，直至4罐全部提取，所有提取液濾過(guò)，合并。

步驟2、提取物的制備：將上述提取液，置于單效或雙效減壓濃縮器中，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.20(60℃)，再于60℃減壓干燥，碎粉，即得人參及丹參提取物。

步驟3、取人參及丹參提取物、交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素，碎粉過(guò)100目篩，混合均勻。

步驟4、取上述混合后的粉末，加入80％乙醇制軟材，過(guò)18目篩，制粒，整粒。

步驟5、取整粒后的顆粒，加0.5％的硬脂酸鎂，壓片。

步驟6、配制包衣液，取上述素片，置薄膜包衣機(jī)中，噴入包衣液，包衣即得。

實(shí)施例4

步驟1、提取液的制備：取五加科植物人參(Panax ginseng C.A.Mey)的干燥葉30kg，取唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根和根莖10kg，切成厚片，加水500L浸泡2小時(shí)，再回流提取三次，每次2小時(shí)，每次加水400L，提取液分別濾過(guò)，合并，得提取液。

步驟2、提取物的制備：將上述提取液，置于單效或雙效減壓濃縮器中，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.20(60℃)，再于60℃減壓干燥，碎粉，即得人參及丹參提取物。

步驟3、取人參及丹參提取物、交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素，碎粉過(guò)100目篩，混合均勻。

步驟4、取上述混合后的粉末，加入80％乙醇制軟材，過(guò)18目篩，制粒，整粒。

步驟5、取整粒后的顆粒，加0.5％的硬脂酸鎂，壓片。

步驟6、配制包衣液，取上述素片，置薄膜包衣機(jī)中，噴入包衣液，包衣即得。

實(shí)施例5

將上述實(shí)例1、例2、例3、例4中人參及丹參提取物，量取60g，加入乙基纖維素6g，硬脂酸10g，微晶纖維素24g，混合均勻。噴入一定量的水制軟材，將軟材置微丸機(jī)中擠出制粒，滾圓，干燥，即得本藥物緩釋微丸劑。

實(shí)施例6

將上述實(shí)例1、例2、例3、例4中人參及丹參提取物，稱取100g，加入麥芽糊精60g，蔗糖粉10g，混合均勻，制軟材，或干壓制粒，粒度為16目的顆粒，干燥，得到本藥物的顆粒劑。

實(shí)施例7

上述實(shí)例1、例2、例3、例4中人參及丹參提取物，稱取100g，加入微型纖維素20g，交聯(lián)聚維酮10g，滑石粉/硬脂酸鎂1g，混合均勻，置自動(dòng)膠囊機(jī)中，裝入3#膠囊，得到本藥物的膠囊劑或取實(shí)施例5中的緩釋微丸，置自動(dòng)膠囊機(jī)中，裝入1#膠囊，得到本藥物的緩釋膠囊劑。

實(shí)施例8

上述實(shí)例1、例2、例3、例4中人參及丹參提取物，稱取20g，加入1000ml水使溶解，過(guò)D101型大孔樹(shù)脂，水洗除去糖、蛋白類，再使用70％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮干燥即得精制物，加入注射用水充分溶解，再經(jīng)活性炭處理，調(diào)節(jié)pH至中性，攪勻，濾過(guò)分裝，流通蒸汽100℃，30min滅菌，即得本藥物的注射劑。

冠狀動(dòng)脈結(jié)扎(CAL)致大鼠心功能低下藥效試驗(yàn)：

SPF級(jí)大鼠于實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)一周后，以10mL/kg腹腔注射3.5％水合氯醛麻醉，仰臥固定于大鼠板上。在大鼠左側(cè)第4、5肋間切口，打開(kāi)胸腔，撕開(kāi)心包，輕壓胸廓擠出心臟，用0號(hào)手術(shù)線于左心耳下2mm處結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支，立即將心臟放回胸腔，關(guān)閉切口，縫合皮膚。各組動(dòng)物自造模后第二天開(kāi)始，按照10mL/kg灌胃給藥，每天1次，連續(xù)6周。正常對(duì)照組和模型對(duì)照組灌胃同體積蒸餾水。分別于造模后(藥前)、藥后1周、藥后2周、藥后4周及藥后6周，用Vevo 770小動(dòng)物高分辨率超聲影響系統(tǒng)，選用RMV-716探頭，在17.5MHz的頻率下，于大鼠左側(cè)胸骨旁獲取左室乳頭肌水平短軸切面，進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。

指標(biāo)檢測(cè)如下：

超聲心動(dòng)圖檢測(cè)：測(cè)量左心室舒張末期和收縮末期的前壁厚度、后壁厚度及左室內(nèi)徑，計(jì)算左心室容積，射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率、每搏輸出量；所有測(cè)量結(jié)果均取3個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期測(cè)量數(shù)據(jù)的平均值。

血液學(xué)檢測(cè)：藥后6周超聲檢查結(jié)束后，于腹主動(dòng)脈取血，分離血清；按照試劑盒說(shuō)明，測(cè)定血清肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)水平。

試驗(yàn)結(jié)果：

如圖1冠脈結(jié)扎致大鼠心功能低下各組的超聲心動(dòng)圖(其中A為正常組，B為模型組，C為丹參片組，D為實(shí)施例1藥物)所示；結(jié)果顯示：與模型對(duì)照組比較，實(shí)施例1藥物能明顯改善超聲心動(dòng)圖所顯示的各項(xiàng)心功能指標(biāo)：左心室前壁缺血區(qū)厚度顯著增加，收縮末期左心室內(nèi)徑和容積顯著降低，短軸縮短率、射血分?jǐn)?shù)和每搏輸出量均顯著提高(與模型對(duì)照組或自身組的藥前值比較均p<0.05或p<0.01)，并且優(yōu)于陽(yáng)性藥物組。血液學(xué)檢測(cè)結(jié)果如下表1所示：

表1冠脈結(jié)扎致大鼠心功能低下血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果(X+S,n＝12)

以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而并非對(duì)本發(fā)明的限制，有關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，還可以做出各種變化和變型，因此所有等同的技術(shù)方案也屬于本發(fā)明的范疇，本發(fā)明的專利保護(hù)范圍應(yīng)由權(quán)利要求限定。