本發(fā)明涉及藥物及保健食品制備領域，特別是涉及一種比卡魯胺透明水相納米分散體的制備方法。

背景技術：

比卡魯胺屬于非甾體類抗雄激素藥物，與黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物或外科睪丸切除術聯(lián)合應用于晚期前列腺癌的治療。在臨床使用中，比卡魯胺以藥片的形式使口服，但是比卡魯胺為水難溶性化合物，這阻礙了該類化合物的吸收，從而大大限制了比卡魯胺的治療效果，所以，提高比卡魯胺的溶解度和生物利用度一直是藥物研究中的一個熱點。

經(jīng)研究表明，溶出速率的改變是提高水難溶性藥物的生物利用度的關鍵因素。根據(jù)Ostwald Freundrich方程表明，藥物溶出速率和藥物顆粒大小成反比，降低藥物顆粒粒徑可以大幅提高其溶出速率。近年來，隨著醫(yī)藥納米技術的發(fā)展，許多水難溶性藥物通過納米技術制備成納米顆?；蚣{米分散體，使其生物利用度大幅提高。專利CN 101322682A報告了一種以高壓均質(zhì)法來制備納米藥物分散體的方法；專利CN 102188372A公布了一種使用噴霧干燥法制備藥物納米顆粒的方法。這些方法可以使藥物納米化，進而提高其溶出速率，但是本身也具有其應用的局限性，例如制備工藝復雜，粒子粒徑大、分布不均，含有化學試劑，對人體及環(huán)境造成危害等等。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種比卡魯胺顆粒的制備方法，該方法使用亞臨界水反溶劑技術制備出比卡魯胺納米顆粒，由于使用水作為反溶劑，大大減少了有機溶劑的使用量，使得整個工藝無毒、無污染，產(chǎn)品無溶劑殘留，生產(chǎn)成本低廉，對人體及環(huán)境具有非常好的保護作用。

為解決上述問題，本發(fā)明采用的技術方案是提供一種比卡魯胺透明水相納米分散體的制備方法，該方法包括如下步驟：

1)將適量比卡魯胺和水同時加入到反應釜中；

2)將分散劑溶入水中，配制成輔料水溶液，并控制輔料水溶液的溫度為0-20℃，攪拌速率為500-800rpm；

3)向反應釜中通入N₂氣體，調(diào)節(jié)反應體系溫度值預設溫度，并調(diào)節(jié)反應體系壓力達到預設壓力；

4)將反應釜中液體迅速噴入溶有分散劑的水溶液中，液體噴出速度為5-10ml/min,比卡魯胺納米顆粒即沉淀析出，形成水相納米分散體。

優(yōu)選的，步驟1)所述比卡魯胺質(zhì)量為18-50mg，水的體積為40-60ml。

優(yōu)選的，步驟2)所述分散劑在水中的濃度為0.1-5mg/ml，分散劑選自聚乙二醇、β-環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。

優(yōu)選的，步驟3)反應釜中反應體系的預設壓力為5-78MPa，反應溫度為110-180℃，攪拌速率為150-200rpm，達到溶解平衡時間為10-20min。

優(yōu)選的，步驟4)所述)反應釜噴出比卡魯胺水溶液體積為5-10ml，輔料水溶液的體積為10-50ml。

所述比卡魯胺米顆粒的粒徑為40-90nm；所述比卡魯胺納米分散體中的顆粒的溶出速率為120min內(nèi)溶出92.9％-94.6％，比原料藥粉體的溶出速率快5-10倍

在步驟1)中反應釜為立式封閉容器，設置在反應釜中部的過濾器于取樣管相連，過濾器的孔徑為500納米。

在步驟3)中將溶有比卡魯胺的亞臨界水經(jīng)過濾器，噴出到納米顆粒收集器中，維持收集器溫度恒定，使納米顆粒迅速結(jié)晶成核，通過高速率攪拌加速顆粒碰撞，形成納米顆粒。

比卡魯胺透明水相納米分散體的濃度為0.1-2mg/ml。

本發(fā)明的有益效果是：

1.本發(fā)明首次使用亞臨界水反溶劑技術制備出比卡魯胺納米顆粒。亞臨界水反溶劑技術是近幾年受到廣泛關注的制粒技術，由于使用水作為反溶劑，大大減少有機溶劑的使用量，使得整個工藝無毒、無污染，產(chǎn)品無溶劑殘留，生產(chǎn)成本低廉，對人體及環(huán)境具有非常好的保護作用。

2.本發(fā)明所制得的比卡魯胺納米顆粒具有粒徑小(粒徑為40-90nm)、分布窄、穩(wěn)定性強的特點。

3.本發(fā)明所制得的比卡魯胺顆粒透明納米分散體組成比較簡單，穩(wěn)定劑為常用藥用輔料。

4.本發(fā)明制備的比卡魯胺納米顆粒的溶出速率明顯改善，20分鐘內(nèi)即可完全溶出，而相同狀態(tài)下，原料藥僅有總量的10-20％溶出。

附圖說明

圖1為實施例1中的比卡魯胺納米分散體中顆粒的掃描電鏡圖；

圖2為實施例2中的比卡魯胺納米分散體中顆粒的掃描電鏡圖；

圖3為實施例3中的比卡魯胺納米分散體中顆粒的掃描電鏡圖；

圖4為實施例4中的比卡魯胺納米分散體中顆粒的掃描電鏡圖；

圖5為實施例5中的比卡魯胺納米分散體中顆粒的掃描電鏡圖；

圖6為實施例6中的比卡魯胺納米分散體中顆粒的掃描電鏡圖；

圖7為實施例7中的比卡魯胺納米分散體中顆粒的掃描電鏡圖；

圖8為比卡魯胺原料藥顆粒的掃描電鏡圖；

圖9為比卡魯胺在不同情況下的溶出度；

具體實施方式

下面結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明進一步加以說明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不僅僅局限于下面的實施例或其他類似實例。

實施例1

1)稱取50mg比卡魯胺和50ml去離子水，同時加入反應釜中；

2)實驗裝置經(jīng)氣密性檢測之后，通過加熱器控制體系溫度升高至140℃，N₂通過高壓泵通入到反應裝置當中并在5min內(nèi)使整個實驗裝置壓力提升至5.5MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個實驗裝置壓力保持恒定，待系統(tǒng)穩(wěn)定后，開啟反應釜內(nèi)的攪拌裝置，調(diào)節(jié)攪拌速度為160r/min,攪拌20min使體系達到溶解平衡；

3)將溶有比卡魯胺的亞臨界水溶液噴出到裝有去離子水的收集燒杯中，水相即有比卡魯胺納米顆粒沉淀析出，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為1mg/ml。納米顆粒平均粒徑為2μm。

實施例2

1)稱取50mg比卡魯胺和50ml去離子水，同時加入反應釜中；

2)實驗裝置經(jīng)氣密性檢測之后，通過加熱器控制體系溫度升高至170℃，N₂通過高壓泵通入到反應裝置當中并在5min內(nèi)使整個實驗裝置壓力提升至5.5MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個實驗裝置壓力保持恒定，待系統(tǒng)穩(wěn)定后，開啟反應釜內(nèi)的攪拌裝置，調(diào)節(jié)攪拌速度為160r/min,攪拌20min使體系達到溶解平衡；

3)將溶有比卡魯胺的亞臨界水溶液噴出到裝有去離子水的收集杯中，水相即有比卡魯胺納米顆粒沉淀析出，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為1mg/ml，納米顆粒平均粒徑為1μm。

實施例3

1)稱取50mg比卡魯胺和50ml去離子水，同時加入反應釜中，；

2)稱取10mg乳糖溶于5ml去離子水中，倒入收集燒杯中，將裝有該水溶液的燒杯置于冰水浴中，控制水浴溫度為18℃，攪拌速率為800rpm。

3)實驗裝置經(jīng)氣密性檢測之后，通過加熱器控制體系溫度升高至140℃，N₂通過高壓泵通入到反應裝置當中并在5min內(nèi)使整個實驗裝置壓力提升至5.5MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個實驗裝置壓力保持恒定，待系統(tǒng)穩(wěn)定后，開啟反應釜內(nèi)的攪拌裝置，調(diào)節(jié)攪拌速度為160r/min,攪拌20min使體系達到溶解平衡；

4)將溶有比卡魯胺的亞臨界水溶液噴出到裝有去離子水的收集杯中，水相即有比卡魯胺納米顆粒沉淀析出，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為1mg/ml，納米顆粒平均粒徑為60nm。

實施例4

1)稱取50mg比卡魯胺和50ml去離子水，同時加入反應釜中；

2)稱取50mg乳糖溶于5ml去離子水中，倒入收集燒杯中將裝有該水溶液的燒杯置于冰水浴中，控制水浴溫度為18℃，攪拌速率為800rpm。

3)實驗裝置經(jīng)氣密性檢測之后，通過加熱器控制體系溫度升高至140℃，N₂通過高壓泵通入到反應裝置當中并在5min內(nèi)使整個實驗裝置壓力提升至5.5MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個實驗裝置壓力保持恒定，待系統(tǒng)穩(wěn)定后，開啟反應釜內(nèi)的攪拌裝置，調(diào)節(jié)攪拌速度為160r/min,攪拌20min使體系達到溶解平衡；

4)將溶有比卡魯胺的亞臨界水溶液噴出到裝有去離子水的收集杯中，水相即有比卡魯胺納米顆粒沉淀析出，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為1mg/ml，納米顆粒平均粒徑為1μm。

5)實施例5

1)稱取50mg比卡魯胺和50ml去離子水，同時加入反應釜中；

2)稱取10mg聚乙二醇于5ml去離子水中，倒入收集燒杯中，將裝有該水溶液的燒杯置于冰水浴中，控制水浴溫度為0℃，攪拌速率為800rpm。

3)實驗裝置經(jīng)氣密性檢測之后，通過加熱器控制體系溫度升高至140℃，N₂通過高壓泵通入到反應裝置當中并在5min內(nèi)使整個實驗裝置壓力提升至6MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個實驗裝置壓力保持恒定，待系統(tǒng)穩(wěn)定后，開啟反應釜內(nèi)的攪拌裝置，調(diào)節(jié)攪拌速度為160r/min,攪拌20min使體系達到溶解平衡；

4)將溶溶有比卡魯胺的亞臨界水溶液噴出到裝有去離子水的收集杯中，水相即有比卡魯胺納米顆粒沉淀析出，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為1mg/ml，納米顆粒平均粒徑為50nm。

實施例6

1)稱取50mg比卡魯胺和50ml去離子水，同時加入反應釜中；

2)實驗裝置經(jīng)氣密性檢測之后，通過加熱器控制體系溫度升高至140℃，N₂通過高壓泵通入到反應裝置當中并在5min內(nèi)使整個實驗裝置壓力提升至5.5MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個實驗裝置壓力保持恒定，待系統(tǒng)穩(wěn)定后，開啟反應釜內(nèi)的攪拌裝置，調(diào)節(jié)攪拌速度為160r/min,攪拌20min使體系達到溶解平衡；

3)將溶有比卡魯胺的亞臨界水溶液噴出到裝有0℃去離子水收集杯中，水相即有比卡魯胺納米顆粒沉淀析出，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為1mg/ml，納米顆粒平均粒徑為2μm。

實施例7

1)稱取50mg比卡魯胺和50ml去離子水，同時加入反應釜中；

2)實驗裝置經(jīng)氣密性檢測之后，通過加熱器控制體系溫度升高至170℃，N₂通過高壓泵通入到反應裝置當中并在5min內(nèi)使整個實驗裝置壓力提升至5.5MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個實驗裝置壓力保持恒定，待系統(tǒng)穩(wěn)定后，開啟反應釜內(nèi)的攪拌裝置，調(diào)節(jié)攪拌速度為160r/min,攪拌20min使體系達到溶解平衡；

3)將溶有比卡魯胺的亞臨界水溶液噴出到步驟2)的收集燒杯中，水相即有比卡魯胺納米顆粒沉淀析出其中藥物濃度為1mg/ml,納米顆粒平均粒徑為1μm。