本發(fā)明涉及藥物氨氯地平的新用途。

背景技術(shù)：

氨氯地平(amlodipine)是一類鈣離子拮抗藥物，分子式為：c20h25cln2o5；化學(xué)名稱為：(rs)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸；英文名稱為(rs)-3-ethyl-5-methyl-2-[2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate；化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(ⅰ)所示：

氨氯地平用于治療高血壓和心絞痛，已經(jīng)投入臨床治療使用中。數(shù)據(jù)表明，在日用劑量范圍內(nèi)的氨氯地平副作用少，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度。較常見的可引起頭痛、失眠、惡心等輕度癥狀，少見消化不良、皮疹等。作為鈣離子拮抗藥物，成人的日常用量5-10mg。

隨著新藥開發(fā)難度的加大、開發(fā)費用的高昂，世界各地已將藥物開發(fā)的重點轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品的二次開發(fā)，如拓展老藥的新適應(yīng)癥、開發(fā)新劑型等，以期獲得新的有效治療藥物。老藥經(jīng)過上市后長時間的大量病例的臨床觀察，其安全性得到保證，不良反應(yīng)認(rèn)識全面，而且價格便宜。老藥開發(fā)新用途，其臨床前及前期臨床試驗耗費的成本亦可相對節(jié)省。因此，研究老藥，拓展其新的適應(yīng)癥，不僅極大地促進(jìn)臨床治療學(xué)的發(fā)展，也為節(jié)約衛(wèi)生資源和延長老藥生命的周期在市場產(chǎn)生重要的價值。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供藥物氨氯地平的新用途。

本發(fā)明提供的藥物氨氯地平的一個新用途是：氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備真核生物腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑中的應(yīng)用。

上述應(yīng)用中，所述真核生物可為哺乳動物。

所述腫瘤細(xì)胞可為癌細(xì)胞；所述癌細(xì)胞包括但不限于：膠質(zhì)瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞(血癌細(xì)胞)、乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、食管癌細(xì)胞、腸癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、惡性淋巴瘤細(xì)胞和鼻咽癌細(xì)胞。

其中，所述乳腺癌細(xì)胞具體可為人乳腺癌細(xì)胞sum159、mda-mb-231；所述白血病細(xì)胞具體可為人急性t淋巴白血病細(xì)胞jurkat；所述膠質(zhì)癌細(xì)胞具體可為人神經(jīng)膠質(zhì)癌細(xì)胞u118mg。

本發(fā)明提供的另外一個新用途是：氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。

上述應(yīng)用中，所述腫瘤可為癌；所述癌包括但并不限于：腦瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、腸癌、宮頸癌、惡性淋巴瘤和鼻咽癌。

以氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物為活性成分的真核生物腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑，也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

上述真核生物腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑中，所述真核生物可為哺乳動物。

所述腫瘤細(xì)胞可為癌細(xì)胞；所述癌細(xì)胞可為膠質(zhì)瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞(血癌細(xì)胞)、乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、食管癌細(xì)胞、腸癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、惡性淋巴瘤細(xì)胞或鼻咽癌細(xì)胞。

上述真核生物腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑中，所述真核生物腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機體。

需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體；所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。

用氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物為活性成分制備真核生物腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜劑等多種形式；上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。

以氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物為活性成分的預(yù)防和/或治療腫瘤藥物，也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

上述預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中，所述腫瘤可為癌；所述癌可為腦瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、腸癌、宮頸癌、惡性淋巴瘤或鼻咽癌。

上述預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中，所述預(yù)防和/或治療腫瘤藥物可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機體。

需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體；所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。

用氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物為活性成分制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜劑等多種形式；上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。

本發(fā)明經(jīng)過多種細(xì)胞系測試證明氨氯地平是一種潛在的抗腫瘤藥物。以氨氯地平作為抗腫瘤藥物，具有以下兩個優(yōu)點：(1)相較于其它腫瘤化學(xué)治療藥物，毒副作用低。(2)由于氨氯地平已經(jīng)是治療高血壓等疾病的上市藥物，因此作為腫瘤治療藥物，可以大大降低臨床前研究中的研究成本，節(jié)約資源、縮短研發(fā)周期。所有實驗數(shù)據(jù)證明氨氯地平能有效抑制腫瘤細(xì)胞活性，具有潛在的臨床應(yīng)用前景。

具體實施方式

下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。

下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。

實施例1、通過體外細(xì)胞增殖抑制實驗檢測氨氯地平對腫瘤細(xì)胞抑制效果

體外細(xì)胞增殖抑制實驗采用mtt法，以下面代表細(xì)胞為例：人乳腺癌細(xì)胞sum159、mda-mb-231，人急性t淋巴白血病細(xì)胞jurkat，人神經(jīng)膠質(zhì)癌細(xì)胞u118mg。

以上細(xì)胞珠均從南京凱基生物科技發(fā)展有限公司細(xì)胞庫購買獲得。

細(xì)胞培養(yǎng)方法：sum159在含10％胎牛血清的dmem/f12培養(yǎng)基中，并加入5ug/ml胰島素和1ug/ml氫化可的松，jurkat在含10％胎牛血清rpmi-1640培養(yǎng)基中，在37℃、體積分?jǐn)?shù)為5％的co2條件下常規(guī)培養(yǎng)進(jìn)行培養(yǎng)。mda-mb-231在含10％胎牛血清的leibovitz’s-15培養(yǎng)基中，u118mg在含10％胎牛血清dmem培養(yǎng)基中在37℃、無co2條件下常規(guī)培養(yǎng)進(jìn)行培養(yǎng)。

氨氯地平處理細(xì)胞：將待處理細(xì)胞在藥物處理前24h鋪至96孔板中，5000-10000個/孔。培養(yǎng)24h后，棄去培養(yǎng)基。更換為200ul溶有2μl氨氯地平的完全培養(yǎng)基，使藥物作用終濃度為100μm、50μm、25μm、12.5μm、6μm、3μm、1.5μm、0.75μm、0.4μm、0.2μm、0.1μm、0.05μm。每種樣品設(shè)3復(fù)孔，設(shè)置陽性對照和空白對照，作用時間72h。

mtt方法檢測細(xì)胞增殖抑制率：將用pbs稀釋的mtt加入每孔中至終濃度0.5mg/ml。避光，放入細(xì)胞培養(yǎng)箱4-6h。棄去細(xì)胞培養(yǎng)基，每孔加入100μldmso，震蕩，紫色結(jié)晶全部溶解，490nm吸收光下測量od值。按如下公式計算細(xì)胞增殖抑制率(inhibitionrate，ir％)：

ir％＝[(對照od-空白o(hù)d)-(樣品od-空白o(hù)d)]/(對照od-空白o(hù)d)×100％；

經(jīng)計算，氨氯地平腫瘤細(xì)胞的抑制率結(jié)果及半數(shù)抑制劑量ic50見表1。

表1、氨氯地平引起多種腫瘤細(xì)胞系細(xì)胞毒性實驗結(jié)果