本PCT申請要求2014年6月26日提交的美國臨時申請序列號62/017,618的優(yōu)先權，所述美國臨時申請的公開內容據(jù)此以引用的方式整體并入本文。序列表本申請以引用的方式整體并有2015年6月24日創(chuàng)建，并且與此一起電子提交，題為″235932-373399_Sequence_Listing_ST25″的序列表(57KB)。領域包含對不動桿菌屬(Acinetobacter)具有特異性的噬菌體溶解酶的組合物和用于治療不動桿菌屬感染的方法。背景鮑氏不動桿菌-乙酸鈣復合體(Acinetobacterbaumannii-calcoaceticuscomplex)和這個種類的其它成員常常在無傷害下定殖于人皮膚。然而，由刮擦、創(chuàng)傷或手術對皮膚所致的損傷可導致不動桿菌屬感染創(chuàng)傷、血液、軟組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。鑒于＞80％的不動桿菌屬種也具有多重抗藥性(MDR)(至少三類抗生素)，這些感染可導致不利臨床結果，包括高致病率和致死率、醫(yī)院停留延長和大量健康護理費用。軍事人員和運動員具有增加的將易受不動桿菌屬種感染的損傷(從皮膚磨損直至重度創(chuàng)傷)的風險，因此用以將它們快速和有效移除的方法將減少或消除下游并發(fā)癥。由MDR不動桿菌屬引起的暴發(fā)已在全世界的醫(yī)院中被報道；更新近地，它們已成為軍事醫(yī)學機構中的嚴重問題。由于它的MDR，所以不動桿菌屬感染難以治療，因此由這些生物體達成的感染通常導致不良結果。因此，需要控制這個病原體的新的和更好方式?，F(xiàn)已報道對所有已知抗生素都具有抗性的鮑氏不動桿菌菌株。與這個出現(xiàn)的抗性概況協(xié)同起作用的是鮑氏不動桿菌具有在整個醫(yī)院環(huán)境中持續(xù)延長時期存活的離奇能力，由此增強它達成醫(yī)院擴散的能力。所述生物體通常以在皮膚完整性和氣道保護方面具有缺口的病危住院受試者為目標。因此，醫(yī)院獲得性肺炎仍然是由鮑氏不動桿菌引起的最常見感染。然而，近來，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和軟組織以及骨的感染已作為某些機構的高度問題性感染而出現(xiàn)。由于這個抗性問題，所以必須開發(fā)用以控制這些病原體的新方法。已鑒定稱為噬菌體編碼溶素(lysin)的抗微生物劑。噬菌體是感染細菌的病毒，并且據(jù)估計存在106個不同噬菌體種類。噬菌體溶素通常具有屬特異性或種特異性，即金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)噬菌體溶素可僅針對金黃色葡萄球菌具有活性，從而提供靶向治療方法。在一些情況下，溶素可具有針對若干屬或種的活性。噬菌體感染它們的宿主細菌以產(chǎn)生更多病毒粒子。在繁殖周期結束時，它們面臨一個問題，即如何釋放圈閉在細菌內的子代噬菌體。它們通過產(chǎn)生稱為″溶素″的酶來解決這個問題，所述酶降解受感染細菌的細胞壁以釋放子代噬菌體。溶解系統(tǒng)由穿孔素(holin)和至少一種能夠降解細菌細胞壁的肽聚糖水解酶或溶素組成。通常，穿孔素在噬菌體感染的晚期表達，從而在細胞膜中形成孔，允許溶素到達細胞壁肽聚糖，導致子代噬菌體釋放。值得注意的是，外源添加的溶素在不存在穿孔素下可溶解健康未感染細胞的細胞壁，從而產(chǎn)生稱為″自外溶解(lysisfromwithout)″的現(xiàn)象。概述我們近來已鑒定、純化和表征特異性攻擊不動桿菌屬細菌的若干噬菌體溶素。這是一個突破，因為大多數(shù)溶素僅針對革蘭氏陽性細菌具有抗細菌活性。本發(fā)明的純化噬菌體溶素充分適合于多種應用，諸如治療細菌性感染和消毒。附圖簡述圖1A.顯示從鮑氏不動桿菌菌株1790誘導的噬菌體的負染色電子顯微照片。圖1B.顯示從鮑氏不動桿菌菌株1794誘導的噬菌體的負染色電子顯微照片圖1C.顯示從鮑氏不動桿菌菌株1796誘導的噬菌體的負染色電子顯微照片圖2.使包埋在瓊脂中的活體鮑氏不動桿菌清亮的溶素克隆活性的代表性圖像。圖3.顯示以下四類溶解活性的克隆溶素的氨基酸序列的示意圖：i)糖基水解酶家族，ii)噬菌體基板溶菌酶，iii)溶菌酶自溶素，和iv)溶素。圖4.克隆溶素的核苷酸序列的比對。圖5.克隆溶素的氨基酸序列的比對。圖6.是顯示21個克隆構建體針對13個不同鮑氏不動桿菌臨床分離株的溶解活性的圖。圖7A和7B.在用F307處理之后觀察到來自鮑氏不動桿菌細胞的含有胞質內含物的細胞質膜的起泡(箭號)。圖8.在用F307多肽處理之前和之后，鮑氏不動桿菌菌株1791的3天生物膜的掃描電子顯微照片。圖9.是顯示在用F307多肽處理之后，具有不動桿菌生物膜的整個導管塊段上的細菌計數(shù)降低的圖。圖10.是顯示相對于對照，用F307多肽處理的被鮑氏不動桿菌感染的小鼠的存活率的圖。圖11.F307、不具有以及具有短延伸部分(P307Ex)的P307多肽的序列。圖12.圖12A是比較P307、P307SQ-8C和P307AE-8針對鮑氏不動桿菌菌株#1791、S5和ATCC17978的體外殺細菌活性的圖。圖12B顯示P307、P307SQ-8C和P307CS-8針對鮑氏不動桿菌菌株#1791和S5的比較體內殺細菌活性。圖12C顯示P307SQ-8C和P307CS-8針對鮑氏不動桿菌菌株#1791、S5和ATCC17978的比較體內殺細菌活性的比較。圖13.用以探究pH最優(yōu)值(13A)和NaCl最優(yōu)值(13B)的P307和P307SQ-8C針對鮑氏不動桿菌菌株#1791的體外殺細菌活性。除變量之外的相同條件與50mMTris-HCl(pH7.5)一起用于測定濃度最優(yōu)值(13C)和殺滅動力學(13D)。誤差棒顯示標準偏差，并且黑色水平線標記檢測限。圖14.是顯示不同細菌物種對P307和P307SQ-8C的敏感性的圖。誤差棒顯示標準偏差，并且黑色水平線標記檢測限。圖15.圖15A和15B是顯示P307和P307SQ-8C針對對數(shù)期和靜止期鮑氏不動桿菌菌株1791號(15A)和生物膜期(15B)的殺細菌活性的圖。圖16.圖16顯示如通過B細胞存活(16A)和溶血(16B)度量的P307和P307SQ-8C的細胞毒性作用。圖17.圖17A顯示DTT在0、0.1和1mM下對P307和P307SQ-8C的活性的影響。圖17B顯示用丙氨酸取代P307SQ-8C的末端半胱氨酸殘基(P307SQ-8A)的影響。圖18.是顯示對照肽和P307的變動的DNA變動凝膠。圖19.圖7A-C顯示鮑氏不動桿菌菌株1791號的代表性透射電子顯微術圖像：未處理對照(19A)，用300μg/mLP307SQ-8C處理5分鐘(19B)和2小時(19C)。放大倍數(shù)，×2600(左側，比例尺＝2μm)和×5000(右側頂部和底部，比例尺＝0.5μm)。圖7D顯示P307SQ-8C在pH7.5和8.8下對革蘭氏陰性細菌肺炎克雷伯氏菌和大腸桿菌的殺細菌活性。圖20.顯示用P307和P307SQ-8C處理的鮑氏不動桿菌菌株#1791和S5的膜可滲透性。圖21.顯示由羥基自由基清除劑硫脲和厭氧條件對P307或P307SQ-8C的殺細菌活性的抑制。圖22.顯示用多粘菌素B和P307SQ-8C治療皮膚感染的作用。詳述本發(fā)明提供具有抗細菌活性的多肽和用于使用所公開多肽的方法。除非上下文另外明確規(guī)定，否則如本文所用，單數(shù)形式″一個″、″一種″和″所述/該″包括復數(shù)個提及物。諸如″包含(comprises/comprised/comprising)″、″含有(contains/containing)″等的術語具有美國專利法中歸結的含義；它們是包括性或開放式的，并且不排除另外的未敘述的要素或方法步驟。諸如″基本上由...組成(consistingessentiallyof/consistsessentiallyof)″的術語具有美國專利法中歸結的含義；它們允許包括不實質上影響要求保護的發(fā)明的基本和新特征的另外的成分或步驟。術語″由...組成(consistsof/consistingof)″具有美國專利法中歸于它們的含義；即這些術語是封閉式的。在第一方面，本發(fā)明提供多肽或多肽的片段，所述多肽包含與SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20或SEQIDNO：21具有至少90％、或至少91％、或至少92％、或至少93％、或至少94％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或100％同一性的氨基酸序列，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在第一方面的另一實施方案中，多肽包含與SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20或SEQIDNO：21具有至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或100％同一性的氨基酸序列，或多肽的片段，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在第一方面的另一實施方案中，多肽包含與SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20或SEQIDNO：21具有100％同一性的氨基酸序列，或多肽的片段，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在第二方面，本發(fā)明提供多肽或多肽的片段，所述多肽由與SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20或SEQIDNO：21具有至少90％、或至少91％、或至少92％、或至少93％、或至少94％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或100％同一性的氨基酸序列組成，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在第二方面的另一實施方案中，多肽由與SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20或SEQIDNO：21具有至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或100％同一性的氨基酸序列組成，或多肽的片段，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在第二方面的另一實施方案中，多肽由與SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20或SEQIDNO：21具有100％同一性的氨基酸序列組成，或多肽的片段，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在第三方面，本發(fā)明提供多肽或多肽的片段，所述多肽包含與SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20或SEQIDNO：21具有至少80％、或至少85％、或至少90％、或至少91％、或至少92％、或至少93％、或至少94％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或100％同一性的氨基酸序列，其中使所述多肽或片段綴合于抗微生物肽以產(chǎn)生綴合多肽，并且所述綴合多肽具有抗細菌活性。在第三方面的一個實施方案中，多肽包含與SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20或SEQIDNO：21具有至少90％、或至少92％、或至少94％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或100％同一性的氨基酸序列，或多肽的片段，其中使所述多肽或片段綴合于抗微生物肽以產(chǎn)生綴合多肽，并且所述綴合多肽具有抗細菌活性。在第四方面，本發(fā)明提供多肽或多肽的片段，所述多肽由與SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20或SEQIDNO：21具有至少80％、或至少85％、或至少90％、或至少91％、或至少92％、或至少93％、或至少94％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或100％同一性的氨基酸序列組成，其中使所述多肽或片段綴合于抗微生物肽以產(chǎn)生綴合多肽，并且所述綴合多肽具有抗細菌活性。在第四方面的一個實施方案中，多肽由與SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20或SEQIDNO：21具有至少90％、或至少92％、或至少94％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或100％同一性的氨基酸序列組成，或多肽的片段，其中使所述多肽或片段綴合于抗微生物肽以產(chǎn)生綴合多肽，并且所述綴合多肽具有抗細菌活性。在第三或第四方面的一些實施方案中，抗微生物肽包含氨基酸序列SQSRESQC(SEQIDNO：44)，其中至少一個氨基是半胱氨酸，并且抗微生物肽的0、1、2、3、4、5、6或7個氨基酸被保守取代?？刮⑸镫牡?、1、2、3、4、5、6或7個氨基酸被保守取代。在第三或第四方面的其它實施方案中，抗微生物肽包含氨基酸序列SQSRESQC(SEQIDNO：44)。在第三或第四方面的其它實施方案中，抗微生物肽包含氨基酸序列SQSRESQC(SEQIDNO：44)，其中抗微生物肽的0、1、2、3、4、5、6或7個氨基酸被保守取代，并且抗微生物肽由8個氨基酸組成。在第三或第四方面的其它實施方案中，抗微生物肽由氨基酸序列SQSRESQC(SEQIDNO：44)組成。在第三或第四方面的一些實施方案中，抗微生物肽包含氨基酸序列CSQRQSES(SEQIDNO：50)，其中至少一個氨基是半胱氨酸，并且抗微生物肽的0、1、2、3、4、5、6或7個氨基酸被保守取代。在第三或第四方面的其它實施方案中，抗微生物肽包含氨基酸序列CSQRQSES(SEQIDNO：50)。在第三或第四方面的其它實施方案中，抗微生物肽包含氨基酸序列CSQRQSES(SEQIDNO：50)，其中抗微生物肽的0、1、2、3、4、5、6或7個氨基酸被保守取代，并且抗微生物肽由8個氨基酸組成。在第三或第四方面的其它實施方案中，抗微生物肽由氨基酸序列CSQRQSES(SEQIDNO：50)組成。在第三或第四方面的一些實施方案中，使多肽或片段的C末端綴合于抗微生物肽。在第三或第四方面的其它實施方案中，使多肽或片段的C末端綴合于抗微生物肽的N末端。在第三或第四方面的其它實施方案中，使多肽或片段的N末端綴合于抗微生物肽。在第三或第四方面的其它實施方案中，使多肽或片段的N末端綴合于抗微生物肽的C末端。對于第三或第四方面的任何實施方案，可使抗微生物肽經(jīng)由肽鍵綴合于多肽或片段。本公開的肽的另一實施方案是具有氨基酸序列NAKDYKGAAAEFPKWNKAGGRVLAGLVKRRKSQSRESQA(SEQIDNO：45)的肽。另一實施方案是具有氨基酸序列NAKDYKGAAAEFPKWNKAGGRVLAGLVKRRKCSQRQSES(SEQIDNO：51)的肽。在一些實施方案中，多肽、多肽片段或綴合多肽針對革蘭氏陰性細菌具有抗細菌活性。在一些實施方案中，革蘭氏陰性細菌為不動桿菌屬。在一些實施方案中，多肽、多肽片段或綴合多肽針對大腸桿菌(E.coli)、綠膿假單胞菌(P.aeruginosa)或鮑氏不動桿菌具有抗細菌活性。在一些實施方案中，多肽、多肽片段或綴合多肽針對革蘭氏陽性細菌具有抗細菌活性。在一些實施方案中，革蘭氏陽性細菌是金黃色葡萄球菌或炭疽桿菌(B.anthracis)。在一些實施方案中，多肽被凍干。本發(fā)明的多肽的特定實施方案提供在表1中。表1P307SQ-8C和P307Ex在本文中可互換使用。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明的多肽、多肽片段或綴合多肽的藥物組合物。在一些實施方案中，組合物是藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體、緩沖劑或防腐劑。在一些實施方案中，藥物組合物被配制供局部施用。在其它實施方案中，藥物組合物被配制供皮下遞送。在其它實施方案中，藥物組合物被配制供靜脈內遞送。在其它實施方案中，藥物組合物被配制供口服遞送。在一些實施方案中，組合物進一步包含抗生素。適合抗生素的實例包括但不限于阿莫西林(amoxicillin)、奧格門汀(augmentin)、阿莫西林、氨芐青霉素(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、青霉素G(penicillinG)、青霉素V(penicillinV)、頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢西酮(cefazedone)、頭孢呋辛(cefuroxime)、氯拉卡比(loracarbef)、頭孢美唑(cemetazole)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢西丁(cefoxitin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levaquin)和諾氟沙星(floxacin)、四環(huán)素(tetracycline)、多西環(huán)素(doxycycline)或米諾環(huán)素(minocycline)、慶大霉素(gentamycin)、阿米卡星(amikacin)以及妥布霉素(tobramycin)、克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、紅霉素(erythromycin)、達托霉素(daptomycin)、新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin)或鏈霉素(streptomycin)。在一些實施方案中，藥物組合物進一步包含凝結劑。在一些實施方案中，藥物組合物被凍干。本發(fā)明也提供用于治療有需要的受試者的方法，其包括向所述受試者施用包含本發(fā)明的多肽、多肽片段或綴合多肽和藥學上可接受的載體、緩沖劑或防腐劑的藥物組合物。在一個實施方案中，方法是用于治療有需要的受試者的方法，其包括向所述受試者施用包含本發(fā)明的多肽和藥學上可接受的載體、緩沖劑或防腐劑的藥物組合物。在另一實施方案中，方法是用于治療有需要的受試者的方法，其包括向所述受試者施用包含本發(fā)明的多肽片段和藥學上可接受的載體、緩沖劑或防腐劑的藥物組合物。在一個實施方案中，方法是用于治療有需要的受試者的方法，其包括向所述受試者施用包含本發(fā)明的綴合多肽和藥學上可接受的載體、緩沖劑或防腐劑的藥物組合物。在一個實施方案中，方法是用于治療患有細菌性感染的方法，并且所述治療是治療性治療，其包括向受試者施用包含本發(fā)明的綴合多肽和藥學上可接受的載體、緩沖劑或防腐劑的藥物組合物。在一些實施方案中，受試者患有不響應于其它治療模式的細菌性感染。舉例來說，細菌性感染可對一種或多種抗生素具有抗性。在一個實施方案中，細菌性感染是創(chuàng)傷感染。在一個實施方案中，方法是用于防治性治療有需要的受試者的方法，其包括向所述受試者施用包含本發(fā)明的綴合多肽和藥學上可接受的載體、緩沖劑或防腐劑的藥物組合物。在一些實施方案中，受試者已經(jīng)受或正經(jīng)受手術，并且使手術創(chuàng)傷與本發(fā)明的藥物組合物接觸。在某些實施方案中，在閉合創(chuàng)傷之前，用藥物組合物沖洗手術創(chuàng)傷。在其它實施方案中，在閉合之后將藥物組合物施加于創(chuàng)傷，例如將藥物組合物施加于創(chuàng)傷的縫合或卡釘區(qū)域。在一些實施方案中，方法包括與抗生素組合施用本發(fā)明的藥物組合物。在一些實施方案中，方法包括經(jīng)局部施用本發(fā)明的藥物組合物。在其它實施方案中，方法包括皮下施用本發(fā)明的藥物組合物。在其它實施方案中，方法包括通過靜脈內注射來施用本發(fā)明的藥物組合物。在其它實施方案中，方法包括口服施用本發(fā)明的藥物組合物。在一些實施方案中，藥物組合物呈單位劑型。在其它實施方案中，藥物組合物呈乳膏劑、軟膏劑、油膏劑、凝膠劑、糖錠、噴霧劑或氣霧劑形式。也提供用于治療細菌性感染的方法，其包括抑制細菌生物膜的形成或破壞細菌生物膜，包括以有效殺滅所述生物膜中的細菌的量向有需要的受試者施用包含本發(fā)明的多肽、多肽片段或綴合多肽的組合物。另外提供將物品消毒的方法，其包括使所述物品與包含本發(fā)明的多肽、多肽片段或綴合多肽的組合物接觸足以將所述物品消毒的時間。在一些實施方案中，物品是堅硬表面。在一些實施方案中，物品是工作臺面、鍵盤、手術儀器或醫(yī)學裝置。另外提供用于抑制在物品上形成細菌生物膜或破壞物品上的細菌生物膜的方法，其包括使所述物品與有效殺滅所述生物膜中的細菌的量的本發(fā)明的多肽、多肽片段或綴合多肽接觸。也提供含有包含本發(fā)明的多肽、多肽片段或綴合多肽的組合物的制品。在一些實施方案中，制品是含有本發(fā)明的多肽、多肽片段或綴合多肽的噴霧瓶。在一些實施方案中，制品含有包含本發(fā)明的多肽、多肽片段或綴合多肽和載體、緩沖劑或防腐劑的藥物組合物。在一些實施方案中，制品是小瓶。在一些實施方案中，制品是遞送裝置。在一些實施方案中，由制品含有的組合物被凍干?？稍诒竟_的多肽的結構方面進行修改和變化，并且仍然獲得與多肽具有類似特征的分子(例如保守性氨基酸取代)。舉例來說，在序列中，某些氨基酸可被取代成其它氨基酸而無可觀的活性損失。因為多肽的相互作用能力和性質限定那個多肽的生物功能活性，所以可在多肽序列中進行某些氨基酸序列取代，并且仍然獲得具有類似性質的多肽。所述氨基酸取代通?；诎被醾孺溔〈南鄬︻愃菩?，例如它們的疏水性、親水性、電荷、大小等?？紤]各種前述特征的示例性取代為本領域技術人員所熟知，并且包括(原始殘基：示例性取代)：(Ala：Gly、Ser)、(Arg：Lys)、(Asn：Gln、His)、(Asp：Glu、Cys、Ser)、(Gln：Asn)、(Glu：Asp)、(Gly：Ala)、(His：Asn、Gln)、(Ile：Leu、Val)、(Leu：Ile、Val)、(Lys：Arg)、(Met：Leu、Tyr)、(Ser：Thr)、(Thr：Ser)、(Tip：Tyr)、(Tyr：Trp、Phe)和(Val：Ile、Leu)。因此，本公開的實施方案涵蓋如上闡述的多肽的功能或生物等效物。特定來說，多肽的實施方案可包括與目標多肽具有約50％、60％、70％、80％、90％和95％序列同一性的變體。如本領域中已知的″同一性″是兩個或更多個多肽序列之間的如通過比較序列所確定的關系?！逋恍浴蹇梢子谕ㄟ^本領域中熟知的已知算法來計算。用以確定同一性的優(yōu)選方法被設計來給出所測試序列之間的最大匹配。用以確定同一性的方法被編纂在可公開獲得的計算機程序中?？墒褂貌⒂蠳eedelman和Wunsch(J.Mol.Biol.，48：443-453，1970)算法的分析軟件(即GeneticsComputerGroup(MadisonWis.)的序列分析軟件包)(例如NBLAST和XBLAST)確定兩個序列之間的同一性百分比。同一性可測量為″局部同一性″或″整體同一性″。局部同一性是指多肽之間的如通過所述序列的串段之間的匹配確定的序列相關程度。整體同一性是指多肽相較于參照多肽的全長的序列相關程度。除非另外指定，否則如本文所用，同一性意指整體同一性。使用通過軟件MacVector使用的ClustalW算法，利用缺省設置計算本文整體同一性的百分比；對于局部同一性與整體同一性兩者均是如此。多肽的產(chǎn)生可通過任何已知方法來產(chǎn)生本發(fā)明的多肽。舉例來說，可在包括不限于大腸桿菌的細菌中，或在用于獲得多肽的其它現(xiàn)有系統(tǒng)(例如枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)、使用果蠅Sf9細胞的桿狀病毒表達系統(tǒng)、酵母或絲狀真菌表達系統(tǒng)、哺乳動物細胞表達系統(tǒng))中產(chǎn)生多肽，或它們可被化學合成。如果將在例如大腸桿菌的細菌中產(chǎn)生多肽，那么編碼肽的核酸分子也可編碼允許成熟肽從細胞分泌的前導序列。因此，編碼肽的序列可包括天然存在的細菌ST肽的前序列和原序列?？蓮呐囵B(yǎng)基純化分泌的成熟肽?？蓪⒕幋a本文所述的肽的序列插入能夠將核酸分子遞送和維持在細菌細胞中的載體中?？蓪NA分子插入自主復制載體中(適合載體包括例如pGEM3Z和pcDNA3及其衍生物)。載體可為細菌或噬菌體DNA載體，諸如噬菌體λ或M13及其衍生物。在構建含有本文所述的核酸的載體之后可轉化諸如細菌的宿主細胞。適合細菌宿主包括但不限于大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、假單胞菌屬(Pseudomonas)、沙門氏菌屬(Salmonella)。除編碼核酸分子之外，遺傳構建體也包括允許表達的元件，諸如后動子和調控序列。表達載體可含有控制轉錄起始的轉錄控制序列，諸如啟動子、增強子、操縱子和阻遏物序列。多種轉錄控制序列為本領域中的人士所熟知。表達載體也可包括翻譯調控序列(例如非翻譯5′序列、非翻譯3′序列或內部核糖體進入位點)。載體可能夠自主復制，或它可整合至宿主DNA中以確保在肽產(chǎn)生期間的穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的核酸的一個實施方案是編碼多肽或多肽的片段的核酸，所述多肽包含與氨基酸序列SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21或SEQIDNO：45具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在另一實施方案中，核酸編碼多肽或多肽的片段，所述多肽包含氨基酸序列SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21或SEQIDNO：45，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在另一實施方案中，核酸編碼多肽或多肽的片段，所述多肽由氨基酸序列核酸SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21或SEQIDNO：45組成，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在另一實施方案中，核酸包含核苷酸序列SEQIDNO：22、SEQIDNO：23、SEQIDNO：24、SEQIDNO：25、SEQIDNO：26、SEQIDNO：27、SEQIDNO：28、SEQIDNO：29、SEQIDNO：30、SEQIDNO：31、SEQIDNO：32、SEQIDNO：33、SEQIDNO：34、SEQIDNO：35、SEQIDNO：36、SEQIDNO：37、SEQIDNO：38、SEQIDNO：39、SEQIDNO：40、SEQIDNO：41或SEQIDNO：42。在另一實施方案中，核酸由核苷酸序列SEQIDNO：22、SEQIDNO：23、SEQIDNO：24、SEQIDNO：25、SEQIDNO：26、SEQIDNO：27、SEQIDNO：28、SEQIDNO：29、SEQIDNO：30、SEQIDNO：31、SEQIDNO：32、SEQIDNO：33、SEQIDNO：34、SEQIDNO：35、SEQIDNO：36、SEQIDNO：37、SEQIDNO：38、SEQIDNO：39、SEQIDNO：40、SEQIDNO：41或SEQIDNO：42組成。另一實施方案是包含核酸的表達載體，所述核酸編碼多肽或多肽的片段，所述多肽包含與氨基酸序列SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21或SEQIDNO：45具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在另一實施方案中，表達載體包含核酸，所述核酸編碼多肽或多肽的片段，所述多肽包含氨基酸序列SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21或SEQIDNO：45，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在另一實施方案中，表達載體包含核酸，所述核酸編碼多肽或多肽的片段，所述多肽由氨基酸序列核酸SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5、SEQIDNO：6、SEQIDNO：7、SEQIDNO：8、SEQIDNO：9、SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21或SEQIDNO：45組成，其中所述多肽或片段具有抗細菌活性。在另一實施方案中，表達載體包含核酸，所述核酸包含核苷酸序列SEQIDNO：22、SEQIDNO：23、SEQIDNO：24、SEQIDNO：25、SEQIDNO：26、SEQIDNO：27、SEQIDNO：28、SEQIDNO：29、SEQIDNO：30、SEQIDNO：31、SEQIDNO：32、SEQIDNO：33、SEQIDNO：34、SEQIDNO：35、SEQIDNO：36、SEQIDNO：37、SEQIDNO：38、SEQIDNO：39、SEQIDNO：40、SEQIDNO：41或SEQIDNO：42。在另一實施方案中，表達載體包含核酸，所述核酸由核苷酸序列SEQIDNO：22、SEQIDNO：23、SEQIDNO：24、SEQIDNO：25、SEQIDNO：26、SEQIDNO：27、SEQIDNO：28、SEQIDNO：29、SEQIDNO：30、SEQIDNO：31、SEQIDNO：32、SEQIDNO：33、SEQIDNO：34、SEQIDNO：35、SEQIDNO：36、SEQIDNO：37、SEQIDNO：38、SEQIDNO：39、SEQIDNO：40、SEQIDNO：41或SEQIDNO：42組成。表2提供本發(fā)明的核酸的特定實施方案，其顯示對應于它們編碼的多肽的核苷酸SEQIDNO：。表2也可使編碼本文所述的多肽的核酸融合于編碼肽親和標簽，例如谷胱甘肽S-轉移酶(GST)、麥芽糖E結合蛋白、蛋白A、FLAG標簽、六組氨酸、myc標簽或流感HA標簽的核酸以有助于純化。親和標簽或報道體融合使目標肽的閱讀框接合于編碼親和標簽的基因的閱讀框以致產(chǎn)生翻譯融合物。融合基因的表達導致翻譯出包括目標肽與親和標簽兩者的單一肽。在其中利用親和標簽的一些情況下，編碼蛋白酶識別位點的DNA序列將被融合在親和標簽的閱讀框與目標肽的閱讀框之間。適于在除細菌以外的蛋白質表達系統(tǒng)中產(chǎn)生本文所述的多肽和變體的不成熟和成熟形式，并且為本領域技術人員所熟知的遺傳構建體和方法也可用于在生物系統(tǒng)中產(chǎn)生多肽?？墒褂米詣与暮铣蓛x，通過固相方法來合成多肽及其變體。舉例來說，可使用雙重偶聯(lián)程序在Cyc(4-CH2Bxl)-OCH2-4-(氧基甲基)-苯基乙酰胺基甲基樹脂上合成肽。也可通過許多其它方法來合成肽，包括使用傳統(tǒng)FMOC保護的固相合成(即用DCC-HOBt偶聯(lián)并用哌啶在DMF中脫保護)。治療性和防治性組合物和它們的用途本發(fā)明提供治療方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的本發(fā)明的多肽。受試者是人或另一動物，包括但不限于靈長類動物，諸如猴和黑猩猩；家畜動物，諸如母牛、豬、馬或雞；和伴侶動物，諸如狗、貓和嚙齒動物。在一特定實施方案中，受試者是人。在另一特定實施方案中，受試者是非人哺乳動物。在一個實施方案中，多肽作為唯一抗細菌劑加以施用。在另一實施方案中，多肽與一種或多種其它抗細菌劑組合施用。施用所公開藥物組合物的方法可為口服或胃腸外方法，并且包括但不限于真皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、關節(jié)內、滑膜內、皮下、鼻內、硬膜外、局部和口服途徑?？赏ㄟ^任何適宜途徑，例如通過輸注或快速濃注，通過上皮或粘膜皮膚內襯(例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)進行吸附來施用化合物，并且可連同其它生物活性劑一起施用。施用可為全身性的或局部的。此外，可合乎需要的是通過包括室內和鞘內注射的任何適合途徑將本發(fā)明的藥物組合物引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中；室內注射可通過例如連接于儲集器(諸如Ommaya儲集器)的室內導管來促進。也可采用經(jīng)肺施用，例如通過使用吸入器或霧化器以及與氣霧化劑一起配制。在一特定實施方案中，可合乎需要的是向需要治療的區(qū)域局部施用本發(fā)明的藥物組合物，諸如在皮膚上局部使用；可使用為本領域所知的任何適合方法。在一個方面，本發(fā)明提供用于治療性或防治性治療細菌性感染的包含本公開的多肽的藥物組合物。本發(fā)明的一實施方案是被配制供局部治療的藥物組合物。本發(fā)明的另一實施方案是被配制針對全身感染的藥物組合物。所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明的多肽和藥學上可接受的載體、緩沖劑或防腐劑。如本文所用的術語″藥學上可接受的載體″包括但不限于如適合于所需特定劑型的溶劑、稀釋劑、或其它液體媒介物、分散或混懸助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、固體粘合劑、潤滑劑等。所述藥物載體可為無菌液體，諸如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。鹽水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可用作液體載體，特別是用于可注射溶液。適合藥物賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。組合物也可含有濕潤劑或乳化劑、防腐劑或pH緩沖劑。這些組合物可采用溶液、混懸液、乳液、片劑、丸劑、糖錠、膠囊、粉劑、用于局部施用的貼片等形式。對于局部應用，可將藥學上可接受的組合物配制成含有混懸或溶解在一種或多種載體中的活性組分的適合軟膏劑、洗劑或乳膏劑。用于局部施用的載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯化合物、乳化蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。組合物可用傳統(tǒng)粘合劑和載體(諸如甘油三酯)配制成栓劑。口服制劑可包括標準載體，諸如藥物等級的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。本領域技術人員精通對治療劑的配制。參見例如RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，LippincottWilliams&White，Baltimore，Md.(2000)；Remington’sPharmaceuticalSciences，第19版(MackPublishingCompany，1995)。本發(fā)明也提供一種藥物包裝或試劑盒，其包括一個或多個填充有本發(fā)明的藥物組合物的一種或多種成分的容器。任選與所述容器相伴的是呈由管制藥物或生物產(chǎn)品的制造、使用或銷售的政府機構指定的形式的告示，所述告示反映(a)由制造、使用或銷售的機構核準用于向人施用，(b)使用說明，或兩者。實施例提出以下實施例以便向本領域技術人員提供如何制備和使用本文所述的多肽的另外的信息，并且不意圖限制本發(fā)明者視為他們的發(fā)明的發(fā)明的范圍。已努力確保關于所用數(shù)值(例如量、溫度等)的準確性，然而，應慮及一些實驗誤差和偏差。除非另外指示，否則分子量是平均分子量，并且溫度以攝氏度計。實施例1鑒定具有抗細菌活性的多肽。從紐約醫(yī)院獲得15個鮑氏不動桿菌的臨床分離株。將鮑氏不動桿菌菌株分離并用絲裂霉素C處理以誘導原噬菌體誘導。收集上清液，并且用聚乙二醇(PEG)使噬菌體沉淀。通過負染色EM來檢查由3個鮑氏不動桿菌分離株獲得的上清液，并且獲取噬菌體的圖像(圖1A、1B和1C)。通過瓊脂糖凝膠電泳和提取高分子量DNA來使噬菌體DNA與共沉淀的化合物分離。由這個DNA，如先前所述構建可表達連接體鳥槍文庫(E-LASL)。(SchmitzJE.等，2008，Appl.Environ.Microbiol.74：1649-1652.)簡要來說，對于所有樣品，用限制酶TSP509I(共有序列AATT)使100ngDNA片段化。在苯酚-氯仿提取和乙醇沉淀之后，使DNA連接于40ng具有互補5′突出部分的連接體序列(AATTCGGCTCGAG，其中突出部分加下劃線(SEQIDNO：46))。連接混合物用作使用連接體靶向引物CCATGACTCGAGCCGAATT(SEQIDNO：47)進行的基于Taq的PCR的模板。根據(jù)制造商說明書，使用pBADTA表達試劑盒(Invitrogen)將擴增的插入物連接至阿拉伯糖誘導性pBAD質粒中。將重組載體轉化至感受態(tài)大腸桿菌TOP10(Invitrogen)中。為確定哪些克隆具有溶解活性，將大腸桿菌涂鋪在補充有100μg/ml氨芐青霉素和5％去纖維蛋白化綿羊血液的LB瓊脂上。在37℃下過夜生長之后，將板放置在連接于商業(yè)霧化器的出口的密封容器中。持續(xù)1小時將霧化阿拉伯糖連續(xù)泵送至容器中。使板返回至37℃，并且鑒定在周圍血液瓊脂中產(chǎn)生溶血區(qū)的菌落。將所選克隆于單獨LB-氨芐青霉素板(缺乏阿拉伯糖)上劃線，并且使其在不誘導表達下繁殖。(SchmitzJE等，2010Appl.Environ.Microbiol.76：7181-7187)。為確定對鮑氏不動桿菌的殺滅活性，基本上如SchmitzJE等，2010Appl.Environ.Microbiol.76：7181-7187中所述進行二級篩選。將命中物于補充有0.2％阿拉伯糖的LB-氨芐青霉素板上以約1cm乘2cm片塊形式劃線。在37℃下過夜孵育之后，使板暴露于氯仿蒸汽以殺滅和可滲透化任何仍然有活力的大腸桿菌。接著用含有鮑氏不動桿菌的熔融軟瓊脂覆蓋片塊，并且觀察清亮區(qū)。鑒定了21個在克隆周圍展現(xiàn)清亮區(qū)的陽性克隆。圖2顯示對使包埋在瓊脂中的活體鮑氏不動桿菌清亮的溶素克隆活性的代表性篩選。將陽性克隆的插入物測序并與NCBI蛋白質數(shù)據(jù)庫中的序列進行比較。比對顯示在21個克隆之中，存在四類溶解活性：i)9個屬于糖基水解酶家族，ii)7個是噬菌體基板溶菌酶，iii)2個是溶菌酶自溶素，并且iv)3個是溶素。(圖3)。為便于在本文中引用，無論類別如何，由這些序列編碼的多肽都被稱為″溶素″。圖4顯示基于編碼21個克隆的核苷酸序列的類似性的序列比對。圖5顯示基于21個克隆的多肽序列的類似性的序列比對。實施例2陽性克隆的活性。篩選21個不同構建體針對13個不同鮑氏不動桿菌臨床分離株的活性。在大腸桿菌中重組表達構建體。使細胞在30℃、200rpm下生長，并且當達到對數(shù)中期時，通過添加0.2％阿拉伯糖來誘導它們。誘導持續(xù)過夜。在早晨，短暫離心細胞，用50mM磷酸鈉緩沖液(pH7.0)洗滌3次，隨后在Emulsiflex均質器中均質化。通過離心(16000g，45分鐘)來移除細胞碎片，并且使溶解產(chǎn)物穿過0.22um無菌過濾器以產(chǎn)生粗制溶解產(chǎn)物。使在TSB中生長過夜的鮑氏不動桿菌與50℃軟瓊脂TSB混合，并且傾于TSB瓊脂板上作為頂部瓊脂層。使板在室溫中固化。添加粗制溶解產(chǎn)物(10ul)至具有鮑氏不動桿菌的軟瓊脂板中，并且每天在室溫下孵育2小時，而在4℃下保持其余時間。將板孵育直至清亮區(qū)可見(4-5天)。對大于粗制溶解產(chǎn)物的原始斑點的清亮區(qū)評分。各溶素上方的數(shù)值指示溶素最高效針對的菌株數(shù)。結果顯示于圖6中。溶素構建體顯示在x軸上，并且溶解的不動桿菌屬菌株的百分比顯示在y軸上。各棒條上方的數(shù)值指示溶素最高效針對的菌株數(shù)，無數(shù)值指示1個菌株。如可見，溶素F307溶解約90％的測試菌株，并且針對7個菌株最具活性。實施例3由F307溶解鮑氏不動桿菌。圖7顯示在用F307多肽處理之后鮑氏不動桿菌菌株1791細胞的代表性透射電子顯微照片。顯微照片顯示F307通過將細胞質膜擠出至細胞外部來導致溶解。(參見圖7，箭號)。將鮑氏不動桿菌菌株1791的兩個100mL培養(yǎng)物起始于BHI培養(yǎng)基中，并且在37℃、200rpm下在500mL燒瓶中生長1.5小時。接著離心細胞，并且用1XPBS緩沖液洗滌一次。接著將它們再混懸于1.2mL1XPBS中。將EDTA在最終濃度250μM下添加至各樣品中。向實驗樣品中添加300μL溶素(約1.2mg最終濃度)，并且在25℃下孵育對照(單獨EDTA)和實驗(EDTA+F307溶素)樣品。將時間點取在0.5、1、5、10、15和30分鐘。將反應淬滅，并且使用含2.5％戊二醛的CAC緩沖液(10mm二甲胂酸鈉、0.1mCaCl2，pH6.5)固定細胞。實施例4F307多肽在體外和在體內對導管上鮑氏不動桿菌生物膜的影響。用F307溶素體外處理導管粘著性鮑氏不動桿菌1791使用無菌解剖刀將導管(CareFusion參考號72023E)切割成3英寸長的區(qū)段。鮑氏不動桿菌1791的過夜培養(yǎng)物用于1∶1000接種50mL含0.2％葡萄糖的TSB(約1X105CFU/mL)。用300-350μL1∶1000稀釋培養(yǎng)物接種各3英寸導管。接著鉗夾導管，并且于塑料容器中放置在37℃孵育器中3天以允許發(fā)生生物膜形成。在3天之后，用PBS或磷酸鈉緩沖液(pH7.5)洗滌導管兩次，接著添加300-350μLF307至管中(約1mg最終濃度)。接著鉗夾導管。在時間點0、15分鐘、30分鐘和1時間獲取導管。用50mM磷酸鈉(pH7.5)洗滌導管兩次，并且切割成小塊段。將這些放置至1.5mLependorff管中，并且添加500μL50mMNaP緩沖液(pH7.5)。將管超聲處理20分鐘，并且渦旋1分鐘。接著連續(xù)稀釋樣品，并且將20μL涂鋪于四分之一BHI瓊脂板上并在37℃下孵育過夜。次日早晨計算CFU。觀察到在處理30分鐘之后，鮑氏不動桿菌的菌落形成單位(CFU)數(shù)下降約4對數(shù)。表3顯示CFU計數(shù)。圖8顯示在用250μgF307多肽處理之前和之后，鮑氏不動桿菌菌株1791的3天生物膜的掃描電子顯微照片。表3.對導管上鮑氏不動桿菌生物膜的處理。樣品CFU不處理1.4x107不處理平行測定3.0x10615分鐘F307處理9.0x10430分鐘F307處理6.0x103實施例5小鼠導管模型：用鮑氏不動桿菌菌株1791接種(1∶1000)若干3英寸導管區(qū)段。如上所述來形成鮑氏不動桿菌生物膜。將20只BALB/C小鼠的背部剃毛，使它們的背部滅菌，接著產(chǎn)生切口以將已形成生物膜的1英寸導管區(qū)段放置在背部真皮下。接著卡釘閉合切口。在24小時之后，將250μlF307(1mg)(n＝10)或250μl對照媒介物(n＝10)直接注射至小鼠真皮下的導管中。在4小時之后重復處理。在3小時之后，從小鼠移除導管，并且如實驗4中所述加以測定。圖9顯示相較于對照，在用F307多肽處理小鼠時，細菌計數(shù)降低約2對數(shù)。實施例6F307多肽將致死性注射鮑氏不動桿菌之后的小鼠從死亡挽救。對22只C57BL/6小鼠腹膜內(IP)給予108CFU的鮑氏不動桿菌菌株。2小時后，使2只小鼠安樂死，并且如下所述進行器官檢查，10只小鼠用1mgF307腹膜內注射，并且10只小鼠用對照媒介物腹膜內注射。在感染之后14天，所處理動物在這個溶素劑量下顯示50％存活率，而對照小鼠僅顯示10％存活率(圖10)。檢查來自感染之后被安樂死的2只小鼠的器官以確認在用F307多肽處理時，器官被鮑氏不動桿菌感染。從小鼠解剖肝、脾、腎和心臟。接著在500μl1XPBS中使器官均質化。制備稀釋液，并且涂鋪于腦心浸液(BHI)板上。將板在37℃下孵育過夜。計數(shù)菌落形成單位數(shù)。在2小時時間點處死對照小鼠，并且顯示不動桿菌處于所有檢查器官中，從而指示在處理時，器官被鮑氏不動桿菌感染。實施例7一式兩份針對鮑氏不動桿菌菌株的18個臨床分離株測試P307多肽(SEQIDNO：43)。過夜培養(yǎng)鮑氏不動桿菌菌株以達到靜止期。在20mMTris(pH7.5)中洗滌細胞3次，并且再混懸于相同緩沖液中以達到約0.7的OD(595nm)。向這些細胞中，添加P307(250ug/ml)或相應體積的緩沖液，并且使混合物在室溫下孵育60分鐘。制備混合物的稀釋液，并且涂鋪在TSB瓊脂板上以隨后對菌落形成單位計數(shù)。在與250μgP307一起孵育60分鐘之后，P307多肽處理導致相對于對照，細菌活力下降1至8對數(shù)。結果顯示于表4中。當將P307與全長F307多肽(SEQIDNO：1)進行比較時，P307多肽具有更高活性。表4.P307針對18個鮑氏不動桿菌菌株的活性。實施例8添加短延伸肽導致P307的抗細菌活性增加。肽SQSRESQC(SEQIDNO：44)源于丙型肝炎病毒，并且已顯示針對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌具有抗微生物活性。我們使這個序列綴合于P307(P307Ex)以測定它對活性的影響。F307、p307和P307Ex的序列(分別是SEQIDNo：1、43和45)提供在圖11中，其中一部分F307的序列加下劃線以顯示P307的位置，并且一部分P307的序列加雙下劃線以顯示抗微生物序列的位置。一式兩份針對6個細菌菌株測定P307和P307Ex。如實施例5中所述測量抗細菌活性。用P307Ex處理導致鮑氏不動桿菌1791下降3.2對數(shù)，而用P307處理導致下降2.9對數(shù)，從而證明添加抗微生物肽使P307的活性增加。結果顯示于表5中。表5測試P307和P307Ex針對鮑氏不動桿菌菌株1791、大腸桿菌、綠膿假單胞菌菌株PAO1、金黃色葡萄球菌菌株RN4220、金黃色葡萄球菌菌株8325和炭疽桿菌的活性。如表6中所示，P307和P307針對鮑氏不動桿菌和炭疽桿菌最具活性。表6.P307和P307Ex針對其它細菌物種。實施例9P307對B細胞或紅血細胞不具有毒性。使P307與紅血細胞混合以測定它是否將導致溶解。在200μgP307下未觀察到溶解。當測試P307對B細胞系的溶解時，發(fā)現(xiàn)在24小時之后，它對細胞數(shù)目僅具有略微影響。結果顯示于表7中。表7(活細胞％)化學合成用于實施例10-20中的肽。使用ProteinTechnologiesSymphonyTM肽合成儀(PTITucson，Arizona，USA)在預偶聯(lián)Wang(對烷氧基-苯甲醇)樹脂(Bachem，Torrance，CA，USA)上產(chǎn)生肽。在25μM下裝載反應容器，并且使用Fmoc保護的氨基酸(Anaspec，SanJose，CA，USA)使肽伸長(1997.StandardFmocprotocols.289：44-67)。用20％哌啶(Sigma-Aldrich)在NMP(N-甲基吡咯烷酮)中實現(xiàn)對胺的脫保護。使用0.6MHATU/Cl-HOBT(氮雜苯并三唑四甲基脲六氟磷酸鹽/6-氯-1-羥基苯并三唑)(P3Biosystems，Shelbyville，KY，USA)和0.4MNMM(N-甲基嗎啉)，利用NMP(EMD)作為主要溶劑進行反復偶聯(lián)反應(1989.NewCouplingReagentsinPeptideChemistry30：1927-1930.)。通過以下方式來實現(xiàn)樹脂裂解和側鏈脫保護：轉移至100ml圓底燒瓶中，并且歷經(jīng)6小時時限與4.0ml呈95∶2∶2∶1比率的濃縮測序等級三氟乙酸(Fisher)與三異丙基甲硅烷(Fluka)、脫氣水和3，6-二氧雜-1，8-辛烷二硫醇(DODT，Sigma-Aldrich)反應。此繼之以柱過濾至50ml圓底燒瓶中，并且使用旋轉蒸發(fā)器使TFA體積降低至2ml。通過轉移至50ml含有40ml冷叔丁基甲基醚(TBME，Sigma-Aldrich)的falcon管中來對個別肽進行標準醚沉淀。將樣品放置在冰浴中2小時以輔助沉淀，隨后使用離心(3300rpm，5分鐘)形成團塊。通過真空抽吸來移除過量醚，并且使肽團塊在通風櫥中干燥過夜。將干燥肽團塊溶解于20％乙腈和10mlHPLC等級水中，次級取樣以進行LC/MS并凍干。所有粗產(chǎn)物隨后都通過使用WatersBEHC18柱進行反相AquityTMUPLC(WatersChromatography，Milford，MA，USA)來分析。通過使用ThermoFinniganLTQTM(ThermoFisher，Waltham，MA，USA)波譜儀系統(tǒng)進行串聯(lián)電噴霧質譜測定法來驗證個別肽完整性。在Waters600PrepHPLC上用VydacC18RP制備柱實現(xiàn)制備色譜法。以30秒間隔收集個別級分，使用LC/MS表征，并且凍干含有所需產(chǎn)物的級分。將這些儲存在-20℃下直至再混懸于高壓滅菌處理的Milli-Q水中以進行各種測定。接著在4℃下儲存儲備溶液。將肽與它們的氨基酸序列、等電點(pI)和分子量(MW)一起概述于表8中。表8實施例10比較本公開的肽的體外殺細菌活性。為測定肽P307、P307AE-8、P307SQ-8C和P307CS-8的體外殺細菌活性，在室溫下用肽處理細菌2小時。連續(xù)稀釋存活細胞，并且涂鋪在TSB瓊脂板上以測定活性。通過處理鮑氏不動桿菌菌株#1791、S5和ATCC17978來比較50μg/mL肽P307、P307AE-8和P307SQ-8C的殺細菌活性。P307SQ-8C最具活性，使約106cfu/mL的細菌降低至低于檢測限(＜10cfu/mL)。P307比P307AE-8略微更具活性，但兩種肽均誘導活細菌降低約3.8對數(shù)單位(圖2A)。為探究8個氨基酸SQSRESQC如何促成P307SQ-8C的較高活性，單獨或與P307組合添加與50μg/mLP307相同摩爾濃度的肽SQSRESQC至鮑氏不動桿菌菌株#1791和S5中。將活性與50μg/mLP307和P307SQ-8C進行比較。組合僅如同P307一樣具有活性，而單獨SQSRESQC肽不具有活性(圖2B)。因此，連接為P307SQ-8C的高殺細菌活性所必需。接著，我們探究順序和組成的重要性。通過攪亂P307SQ-8C中的最后8個氨基酸，我們合成向P307中C末端添加CSQRQSES的P307CS-8。P307SQ-8C和P307CS-8的活性類似(圖2C)。誤差棒顯示標準偏差，并且黑色水平線標記檢測限。因此，我們推斷P307SQ-8C的優(yōu)越活性源于最后8個氨基酸的組成，而與最后8個氨基酸的次序無關。對于進一步探究，我們使用P307SQ-8C，因為它最具活性，并且將它的活性與P307進行比較。實施例11P307和P307SQ-8C的殺細菌活性探究pH和NaCl對P307和P307SQ-8C的體外活性的影響。用50μg/mL肽處理鮑氏不動桿菌菌株#1791以測試各條件。兩種緩沖系統(tǒng)(磷酸鈉和Tris-HCl)用于測試pH6.8、7.5、8.0和8.8。肽在Tris-HCl中更具活性，并且較高pH引發(fā)較好殺滅(圖13A)。因此，我們決定用50mMTris-HCl(pH7.5)繼續(xù)我們的體外實驗，所述pH接近生理pH。兩種肽的活性均與NaCl的濃度成反比(圖13B)。接著，通過處理鮑氏不動桿菌菌株#1791來探究對P307的滴定以及P307和P307SQ-8C的殺滅動力學。P307的活性具有濃度依賴性，開始于4μg/mL(圖13C)。P307SQ-8C比P307更快起作用，在5分鐘時間點時已導致降低約3.2對數(shù)單位(圖13D)。在室溫或37℃下，在任一肽的活性方面不存在差異(數(shù)據(jù)未顯示)。根據(jù)這些體外表征實驗，我們決定我們的最優(yōu)實驗條件是50mMTris-HCl(pH7.5)、50μg/mL肽和2小時，在室溫(22-25℃)下，除非另外指示。實施例12接著，我們探究P307和P307SQ-8C針對不同細菌物種的體外殺細菌譜，所述細菌物種是鮑氏不動桿菌(菌株號1775、1776、1777、1788、1789、1790、1791、1792、1793、1794、1796、1797、1798、1799、ATCC17978和S1、S3、D5)、炭疽桿菌(ΔSterne)、大腸桿菌(DH5α)、綠膿假單胞菌(PA01)、金黃色葡萄球菌(RN4220)和兩個肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumonia)菌株(ATCC700603和ATCC10031)。在室溫下用50μg/mL的P307或P307SQ-8C在50mMTris-HCl(pH7.5)中處理這些細菌物種2小時以探究肽的特異性。在測試的細菌之中，鮑氏不動桿菌菌株始終對肽最敏感，在P307和P307SQ-8C的情況下分別顯示降低平均2.7和6.2對數(shù)單位。炭疽桿菌、綠膿假單胞菌和金黃色葡萄球菌具有中度敏感性。P307和P307SQ-8C分別對于這些細菌產(chǎn)生平均約1.3和2.9對數(shù)單位降低。然而，大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌對兩種肽均具有抗性(圖14)。實施例13.此外，為探究肽針對處于不同生長期的鮑氏不動桿菌的活性，我們比較處于對數(shù)期、靜止期和生物膜狀態(tài)的菌株#1791的敏感性。在室溫下用50μg/mLP307或P307SQ-8C處理處于對數(shù)期(在新鮮培養(yǎng)基中1∶100接種過夜培養(yǎng)物后3小時)和靜止期(過夜培養(yǎng)物)的細菌2小時。連續(xù)稀釋存活細胞，并且涂鋪在TSB瓊脂板上以測定cfu/mL。(圖15A)。通過在37℃下在約2.5cm長的導管內部在具有0.2％葡萄糖的TSB中孵育約105cfu/mL的菌株#179172小時來產(chǎn)生鮑氏不動桿菌生物膜。接著洗滌導管以移除浮游細胞，并且用250μg/mL的P307或P307SQ-8C處理。在室溫下2小時和24小時之后，徹底破壞生物膜，并且再混懸存活細胞以涂鋪和計數(shù)來測定肽針對體外生物膜的殺滅效率。(圖15B)對數(shù)期生物體比靜止期對P307略微更加敏感(約3.7對2.4對數(shù)單位降低)。在P307SQ-8C的情況下似乎無所述差異(圖15A)。生物膜是所有生長期中最具抗性的。用250μg/mLP307或P307SQ-8C處理生物膜2或24小時。在2小時之后，觀察到在P307和P307SQ-8C的情況下，在cfu/mL方面分別降低約3和4對數(shù)單位。在24小時之后，P307產(chǎn)生另外的約1.3對數(shù)單位降低，而P307SQ-8C并未如此(圖15B)。實施例14為比較肽P307和P307SQ-8C與一些臨床使用的抗生素的效率，我們進行針對兩個鮑氏不動桿菌菌株#1791和ATCC17978的最小抑制濃度測定。微量滴定稀釋方法用于測定左氧氟沙星(levofloxacin)、頭孢他啶(ceftazidime)、多粘菌素B(polymyxinB)、P307和P307SQ-8C對鮑氏不動桿菌菌株#1791、#1798、S5和ATCC17978的MIC。對于抗生素，包括由EtestLoodR等人(2015Antimicrob.AgentsChemother.59：1983-1991.)測定的MIC的1.5-2倍連續(xù)稀釋度(3個較低以及3個較高)。對于肽，測試兩倍連續(xù)稀釋度(500-31.25μg/mL)。將過夜培養(yǎng)物于穆勒-欣頓肉湯(Mueller-Hintonbroth)(pH7.9)中再混懸至0.001的OD600(約105cfu/mL)。對于各稀釋度，添加抗生素或肽以達到最終100μL。使細菌在37℃下在220rpm下生長24小時。接著在SpectraMaxPlus讀取器(MolecularDevices)中讀取在595nm下的吸光度。將MIC測定為抗微生物劑完全抑制細菌生長的最低濃度。Blue用于確認由OD595獲得的數(shù)據(jù)。一式兩份進行實驗至少兩次。菌株對所有抗微生物劑都顯示不同程度的敏感性(表9)。表9P307SQ-8C比P307具有更低MIC，這與體外殺滅活性(圖2和3)一致。實施例15P307和P307SQ-8C的如通過B細胞存活和溶血度量的細胞毒性作用。使從洛克斐勒大學醫(yī)院(TheRockefellerUniversityHospital)的風濕熱患者獲得的人B細胞在補充有10％牛血清、青霉素和鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中生長。通過低速離心來收集細胞，在培養(yǎng)基中洗滌一次，并且干預加溫培養(yǎng)基中再混懸至107個細胞/ml的濃度，如通過臺盼藍排除測試所測定。在培養(yǎng)基中連續(xù)稀釋(80-0.3125μM)肽(P307、P307SQ-8C和蜂毒素(melittin))，并且添加至5x104個活細胞中。在37℃下在含濕氣5％CO2氛圍中孵育細胞1小時，此后根據(jù)制造商說明書將它們染色(CellTiter96非放射性細胞增殖測定；Promega)。再孵育樣品4小時，隨后添加溶解/終止溶液，并且孵育過夜。在SpectraMaxPlus讀取器(MolecularDevices)中測量在570nm下的吸光度。一式三份進行反應兩次，并且代表性數(shù)據(jù)顯示為平均值±標準偏差。將來自健康個體的人血液采集在EDTA管中，并且通過低速離心來收集紅血細胞(RBC)。在PBS中洗滌細胞，并且再混懸成10％RBC溶液。在PBS中連續(xù)稀釋P307和P307SQ-8C(80-0.3125μM)。PBS和1％TritonX-100分別用作陰性對照和陽性對照?；旌蠘悠?，并且在37℃下孵育1小時。收集上清液，并且通過SpectraMaxPlus讀取器(MolecularDevices)來記錄在405nm下的吸光度。一式三份進行反應兩次，并且代表性數(shù)據(jù)顯示為平均值±標準偏差。使肽的連續(xù)稀釋液與約5x104個活B細胞一起在37℃下在潮濕的5％CO2氛圍中孵育1小時，并且蜂毒素用作陽性對照。根據(jù)制造商方案進行CellTiter非放射性細胞增殖測定(Promega)以定量B細胞的存活。使紅血細胞(RBC)與肽的連續(xù)稀釋液一起孵育，并且通過OD405來度量血紅蛋白向上清液中的釋放以測定溶血。TritonX-100用作陽性對照。誤差棒顯示標準偏差。使用人B細胞和紅血細胞(RBC)測試肽的細胞毒性。不同于蜂毒素陽性對照，B細胞的膜不受P307或P307SQ-8C影響。即使在最高測試濃度(80μM)下，細胞的活力仍然與緩沖液對照相同(圖16A)。類似地，相較于TritonX-100陽性對照，RBC的完整性也不受任一肽的影響(圖16B)。實施例16相較于以4.3kD泳動的P307SQ-8A，一部分P307SQ-8C(約25％)以兩倍于理論分子量泳動(數(shù)據(jù)未顯示)。為確定二硫鍵形成對P307SQ-8C的高活性的重要性，在0、0.1和1mM二硫蘇糖醇(DTT)存在下比較P307和P307SQ-8C的殺細菌活性。在室溫下用50μg/mLP307或10μg/mLP307SQ-8C在50mMTris-HCl(pH7.5)中處理鮑氏不動桿菌菌株#17912小時。連續(xù)稀釋存活細胞，并且涂鋪在TSB瓊脂上。P307SQ-8C在較高DTT濃度下變得具有較小活性，而P307的活性略微增加(圖17A)。為進一步確認二硫化物形成對P307SQ-8C活性的重要性，我們合成末個半胱氨酸變?yōu)楸彼岬腜307SQ-8A。用10μg/mL的各肽處理鮑氏不動桿菌菌株1791號和ATCC17978。P307SQ-8C和P307SQ-8A的殺細菌測定顯示前者比后者略微更具活性(圖17B)。這些結果一起指出P307SQ-8C的優(yōu)越活性的一部分源于在兩個分子之間形成二硫鍵。實施例17接著，鑒于肽上的正電荷(凈電荷+7)，我們探究P307是否結合DNA。使肽P307與DNA在不同肽∶DNA比率(0∶1-15∶1)下混合，并且孵育1小時，隨后在瓊脂糖凝膠上分析。相較于陽性對照肽，在肽與測試DNA的任何比率下都未觀察到P307的分子量有變動(圖18)。實施例18因為肽似乎不通過與DNA相互作用來殺滅細菌，所以我們使用透射電子顯微術(TEM)探究它們是否影響細菌膜。用緩沖液(對照)或300μg/mLP307SQ-8C處理鮑氏不動桿菌菌株#17915分鐘或2小時。比較樣品的TEM圖像揭示內部膜的破壞和細胞內密度的變化(圖19A、B和C)。此外，我們發(fā)現(xiàn)在pH7.5下的抗性細菌(圖3)在pH8.8下對P307敏感，包括大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌(圖19D)。因為肽上的電荷不隨pH從7.5變化至8.8而變化，所以我們推斷變化發(fā)生在細菌膜上。在較高pH下，細菌膜變得更加帶負電荷，從而允許帶正電荷肽建立更強烈離子相互作用。實施例19在不希望受理論束縛下，我們假設以下作用機理：P307SQ-8C與細菌膜相互作用以獲得進入細胞中，并且在所述過程中，破壞細胞質膜。當肽二聚化時，膜可滲透化更有效。破壞誘導產(chǎn)生擾動細胞內內含物的反應性氧物質，諸如羥基自由基。為探究這個假設，我們使用Green攝取測定來測定膜破壞。在50mMTris-HCl(pH7.5)中洗滌過夜細菌培養(yǎng)物，并且再混懸至0.3的OD600(約107cfu/ml)。添加核酸酶(25U/ml)(Novagen)和Green(1μM)(Invitrogen)至細菌細胞中，并且在室溫下在黑暗中孵育15分鐘。添加肽(50μg/ml；14.7μMP307和11.6μMP307SQ-8C)，并且蜂毒素(14.7μM)(Sigma)用作對照。在室溫下在SpectraMaxPlus讀取器(MolecularDevices)(激發(fā)：485nm，發(fā)射：520nm)中測量相對熒光單位(RFU)2小時。一式兩份進行反應兩次，并且代表性數(shù)據(jù)顯示為平均值±標準偏差。兩種肽均使敏感性細菌的膜可滲透，從而導致Green染料的熒光信號增加，因為它結合細胞內DNA(圖20)。通過在羥基自由基清除劑硫脲存在下用P307和P307SQ-8C處理細菌來探究羥基自由基形成。多粘菌素B作為對照加以包括，因為已報道它的殺細菌活性部分依賴于羥基自由基死亡路徑。硫脲(300mM)完全抑制P307和P307SQ-8C的活性(圖21A)。然而，不能忽視硫脲通過其它路徑影響活性。因此，也比較好氧條件和厭氧條件下的殺細菌活性。因為鮑氏不動桿菌是嚴格好氧細菌，所以大腸桿菌用于用50mMTris-HCl(pH8.8)進行的殺細菌測定。兩種肽活性均受厭氧條件完全抑制(圖21B)。盡管我們不能排除其它可能性，諸如對氧依賴性轉運機理的影響，但當前結果支持我們對羥基自由基形成的假設。實施例20我們使用小鼠皮膚模型探究P307SQ-8C的體內活性，因為皮膚感染是由鮑氏不動桿菌所致的常見疾病途徑。用電動剃刀將40只雌性CD-1小鼠(6至8周齡；CharlesRiverLaboratories)的背部剃毛。將NairTM(用于身體和腿部的毛發(fā)脫除洗劑，蘆薈和羊毛脂)施加于剃毛區(qū)域以移除任何剩余毛發(fā)。接著用酒精濕巾將區(qū)域消毒，并且通過膠帶剝離來誘發(fā)皮膚磨損。接著標記約1cm2的膠帶剝離皮膚區(qū)域，并且用10μL約108cfu/mL的鮑氏不動桿菌菌株1791號感染。使細菌定殖16-18小時，此后將受感染區(qū)域保持不處理，或用200μgP307SQ-8C或2μg多粘菌素B處理2小時。為收集皮膚上的剩余細菌，將小鼠處死，并且使用微袋(SewardLtd.，UK)在80Biomaster中于500μLPBS中處理受感染皮膚1分鐘。連續(xù)稀釋溶液，并且涂鋪在含有4μg/mL左氧氟沙星和12μg/mL氨芐青霉素的LB瓊脂上以進行選擇。將來自各動物的所得cfu/mL顯示為點，并且水平棒條代表平均值。兩種處理均使細菌載量顯著降低(p值＝0.0023，普通單因素ANOVA)(圖22)。序列表<110>TheRockefferUniversityOfficeofTechonologyTransfer<120>不動桿菌屬溶素<130>235932-373399<150>62/017,618<151>2014-06-26<160>53<170>PatentIn3.5版<210>1<211>146<212>PRT<213>鮑氏不動桿菌<400>1ValLysThrSerAsnProGlyValAspLeuIleLysGlyPheGluGly151015LeuArgLeuLysAlaTyrAspAspGlyValGlyValTrpThrIleGly202530PheGlyThrIleLysTyrProAsnGlyValArgValLysLysGlyAsp354045ThrCysThrGluSerGlnAlaGluGluTyrLeuArgAsnAspLeuVal505560ValPheGluSerAlaIleAsnArgLeuValLysValProLeuAsnGln65707580AsnGlnPheAspAlaLeuAlaSerPheThrTyrAsnLeuGlyGluGly859095AsnLeuSerIleSerThrLeuLeuLysLysLeuAsnAlaLysAspTyr100105110LysGlyAlaAlaAlaGluPheProLysTrpAsnLysAlaGlyGlyArg115120125ValLeuAlaGlyLeuValLysArgArgLysAlaGluMetGluLeuPhe130135140LeuLys145<210>2<211>189<212>PRT<213>鮑氏不動桿菌<220><221>MOD_RES<222>(105)..(105)<223>甲基化，Abu<400>2MetSerAlaAsnProGluLeuProTrpIleAlaGluAlaArgArgHis151015IleGlyLeuAlaGluIleAlaGlyProLysHisAsnGlnThrIleIle202530LysTrpLeuLysAspLeuLysSerSerTrpLeuAspAspGluThrAla354045TrpCysGlyThrPheValAlaHisCysLeuGlnThrAlaGlyPheGln505560ArgGlySerValAsnSerArgSerLysThrTyrLysSerGlyThrLys65707580AlaProProGlyPheTyrProPheAsnTrpTyrAlaAlaLeuGluTyr859095IleLysGluGlyGlyValLysLeuAsxLysProCysTyrGlyCysVal100105110AlaValLysSerArgGluGlyGlyGlyHisValThrPheValValGly115120125LysThrProThrGlyLysLeuIleCysLeuGlyGlyAsnGlnSerAsn130135140LysValCysPheAlaValTyrAspValSerAlaPheGluAlaPheMet145150155160TrpTyrGlyLysThrSerLysProAlaAlaHisArgTyrAspLeuPro165170175ValLeuLysIleValSerValThrSerValSerGluAla180185<210>3<211>185<212>PRT<213>鮑氏不動桿菌<400>3LeuLysGluThrGluMetAsnIleGluLysTyrLeuAspGluLeuIle151015LysArgGluGlyGlyTyrValAsnAsnProAlaAspArgGlyGlyAla202530ThrLysTyrGlyIleThrGlnAlaValAlaArgGluAsnGlyTrpAsn354045GlyAsnMetLysAspLeuProLeuAspValAlaLysAlaIleTyrLys505560LysGlnTyrTrpThrAlaProArgPheAspGlnValAsnAlaValSer65707580SerAlaValAlaGluGluLeuLeuAspThrGlyValAsnCysGlyThr859095GlyPheAlaLysProLeuLeuGlnArgAlaLeuAsnLeuLeuAsnAsn100105110GlnGlyLysAlaGlyTyrAlaAspLeuGluValAspGlyValTyrGly115120125SerAlaThrLeuGlyAlaLeuLysThrTyrLeuSerLysArgGlyLys130135140GluGlyGluLysValLeuValArgValLeuAsnIleMetGlnGlyGln145150155160ArgTyrIleGluIleCysGluArgAsnProLysGlnGluGlnPhePhe165170175TyrGlyTrpIleAlaAsnArgIleGly180185<210>4<211>86<212>PRT<213>鮑氏不動桿菌<400>4LeuProSerThrThrArgAlaGluLeuSerGlnThrGluTyrAspLeu151015TyrLeuAspPheThrTyrGlnTyrGlyValProThrPheAlaLysSer202530SerMetLeuLysHisLeuLysAlaGlyGlnTyrLysAlaAlaCysAsp354045SerLeuLeuLysTyrLysTyrValAlaLysArgAspCysSerValArg505560LysAsnGlyCysTyrGlyValTrpThrArgGlnValGluArgHisAla65707580LysCysIleGlyAlaGln85<210>5<211>195<212>PRT<213>鮑氏不動桿菌<400>5MetProProSerGlyGlyPheLeuHisLeuLysGluThrGluMetAsn151015IleGluGlnTyrLeuAspGluLeuIleLysArgGluGlyGlyTyrVal202530AsnAsnProAlaAspArgGlyGlyGluThrLysTyrGlyIleThrGlu354045AlaValAlaArgThrAsnGlyPheLysGlyAsnMetLysAspLeuPro505560LeuAspValAlaLysAlaIleTyrLysLysGlnTyrTrpThrAspPro65707580ArgPheAspGlnValAsnValIleSerSerLeuValAlaGluGluLeu859095LeuAspThrGlyValAsnCysGlyThrGlyPheAlaLysProLeuLeu100105110GlnArgAlaLeuAsnLeuLeuAsnAsnGlnGlyLysAlaGlyTrpPro115120125AspLeuThrValAspGlyIleTyrGlyProAlaThrLeuAsnAlaLeu130135140LysThrTyrLeuAlaLysArgGlyLysAspGlyGluLysValLeuVal145150155160ArgValLeuAsnIleMetGlnGlyGlnArgTyrIleGluIleCysGlu165170175ArgAsnProSerGlnGluGlnPhePheTyrGlyTrpIleAlaAsnArg180185190ValValIle195<210>6<211>189<212>PRT<213>鮑氏不動桿菌<400>6MetSerAlaAsnProGluLeuProTrpIleAlaGluAlaArgArgHis151015IleGlyLeuAlaGluIleAlaGlyProLysHisAsnGlnThrIleIle202530LysTrpLeuLysAspLeuLysSerSerTrpLeuAspAspGluThrAla354045TrpCysGlyThrPheValAlaHisCysLeuGlnThrAlaGlyPheGln505560ArgGlySerValAsnSerArgSerLysThrTyrLysSerGlyThrLys65707580AlaProProGlyPheTyrProPheAsnTrpTyrAlaAlaLeuGluTyr859095IleLysGluGlyGlyValLysLeuAspLysProCysTyrGlyCysVal100105110AlaValLysSerArgGluGlyGlyGlyHisValThrPheValValGly115120125LysThrProThrGlyLysLeuIleCysLeuGlyGlyAsnGlnSerAsn130135140LysValCysPheAlaValTyrAspValSerAlaPheGluAlaPheMet145150155160TrpTyrGlyLysThrSerLysProAlaAlaHisArgTyrAspLeuPro165170175ValLeuLysIleValSerValThrSerValSerGluAla180185<210>7<211>256<212>PRT<213>鮑氏不動桿菌<400>7MetLysLeuIleGluAsnAsnAlaTrpGlnTyrLeuSerValLysLeu151015ProAlaValGlyAlaPheIleMetLeuIleLeuLeuProAlaLeuGln202530TrpGlyValAspTyrGluValIleProGluLysTyrHisAlaPheVal354045ThrGlyThrLeuMetLeuValLeuSerTrpIleGlyLysLysIleSer505560GlnProArgLeuAsnGlyProGlnLeuThrGlyGlnLeuValGlyIle65707580AsnSerLeuLeuAsnIleProThrProThrLysProAspGluLeuAla859095TrpIleAlaGluAlaLysLysHisLeuGlyLeuGlnGluIleProGly100105110LysGlnHisAsnProThrIleLeuLysTrpLeuSerGluLeuLysAla115120125TrpTrpAlaAspAspGluThrAlaTrpCysGlyThrPheValAlaHis130135140CysLeuLysSerAlaGlyIleAlaTyrProLysHisTrpTyrArgAla145150155160LeuAspTyrValAsnTyrGlyThrLysLeuAlaLysProAlaTyrGly165170175CysValAlaIleLysThrArgLysGlyGlyGlyHisValCysPheVal180185190ValGlyArgAspLysLysSerGlyLysLeuValCysLeuGlyGlyAsn195200205GlnSerAsnLysValCysTyrAlaLeuTyrAsnAspSerAspPheGln210215220GluPheArgTrpTyrGlyArgThrThrGlnProAlaSerLysArgTyr225230235240ThrLeuProGlnLeuLysGlyValThrAlaThrArgValLeuGluAla245250255<210>8<211>256<212>PRT<213>鮑氏不動桿菌<400>8MetLysLeuIleGluAsnAsnAlaTrpGlnTyrLeuSerValLysLeu151015ProAlaValGlyAlaPheIleMetLeuIleLeuLeuProAlaLeuGln202530TrpGlyValAspTyrGluValIleProGluLysTyrHisAlaPheVal354045ThrGlyThrLeuMetLeuValLeuSerTrpIleGlyLysLysIleSer505560GlnProArgLeuAsnGlyProGlnLeuThrGlyGlnLeuValGlyIle65707580AsnSerLeuLeuAsnIleProThrProThrLysProAspGluLeuAla859095TrpIleAlaGluAlaLysLysHisLeuGlyLeuGlnGluIleProGly100105110LysGlnHisAsnProThrIleLeuLysTrpLeuSerGluLeuLysAla115120125TrpTrpAlaAspAspGluThrAlaTrpCysGlyThrPheValAlaHis130135140CysLeuLysSerAlaGlyIleAlaTyrProLysHisTrpTyrArgAla145150155160LeuAspTyrValAsnTyrGlyThrLysLeuAlaLysProAlaTyrGly165170175CysValAlaIleLysThrArgLysGlyGlyGlyHisValCysPheVal180185190ValGlyArgAspLysLysSerGlyLysLeuValCysLeuGlyGlyAsn19520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