本申請要求于2014年5月6日提交的美國臨時申請No.61/989,183的權益,該美國臨時申請通過引用整體并入本文。
發(fā)明背景
N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體(NMDAR)是突觸后離子型受體,其尤其響應于興奮性氨基酸谷氨酸和甘氨酸以及合成的化合物NMDA。NMDA受體控制二價和一價離子通過受體相關通道流入突觸后神經(jīng)細胞中(Foster等人,Nature 1987,329:395-396;Mayer等人,Trends in Pharmacol.Sci.1990,11:254-260)。NMDA受體在特定神經(jīng)元建構和突觸連接性的發(fā)展期間有涉及,并且可以參與經(jīng)驗依賴性突觸修飾。另外,NMDA受體也被認為參與長時程增強和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
NMDA受體在成為許多較高認知功能如記憶獲得、保持和學習的基礎的突觸可塑性中以及在某些認知途徑和痛覺中發(fā)揮主要作用(Collingridge等人,The NMDA Receptor,Oxford University Press,1994)。另外,NMDA受體的某些性質(zhì)表明它們可能參與腦中成為意識本身的基礎的信息處理。
NMDA受體特別引人關注,因為其似乎參與廣泛的CNS障礙。例如,在由中風或創(chuàng)傷性損傷引起的腦缺血期間,從受損或缺氧的神經(jīng)元釋放過量的興奮性氨基酸谷氨酸。這一過量的谷氨酸結合到NMDA受體,這打開了它們的配體-門控離子通道;鈣內(nèi)流進而產(chǎn)生高水平的細胞內(nèi)鈣,所述細胞內(nèi)鈣活化生物化學級聯(lián),導致蛋白質(zhì)降解和細胞死亡。該現(xiàn)象,稱為興奮性中毒,也被認為引起與低血糖癥和心臟停搏到癲癇的范圍的其它障礙相關的神經(jīng)損害。另外,有初步報告指出在亨廷頓氏病(Huntington′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿爾茨海默氏病(Alzheimer′s disease)的慢性神經(jīng)變性中存在類似參與。NMDA受體的活化已顯示引起中風后驚厥并且在某些癲癇模型中,NMDA受體的活化已顯示為產(chǎn)生癲癇發(fā)作所必需的。NMDA受體的神經(jīng)精神參與也已被認識,因為動物麻醉劑PCP(苯環(huán)利定(phencyclidine))阻斷NMDA受體Ca++通道在人類中產(chǎn)生類似于精神分裂癥的精神病狀態(tài)(綜述于Johnson,K和Jones,S.,1990中)。此外,NMDA受體也牽涉于某些類型的空間學習中。
NMDA受體被認為由嵌入突觸后膜中的若干蛋白質(zhì)鏈組成。到目前為止發(fā)現(xiàn)的前兩種類型的亞單位形成大的細胞外區(qū),所述細胞外區(qū)可能包含大多數(shù)變構結合位點,若干跨膜區(qū)成環(huán)并折疊以便形成孔或通道,所述孔或通道可滲透Ca++和羧基末端區(qū)域。通過各種配體與駐留在細胞外表面上的蛋白質(zhì)的結構域(變構位點)的結合來調(diào)節(jié)所述通道的打開和關閉。所述配體的結合被認為影響蛋白質(zhì)總體結構的構象變化,所述構象變化最終反映為通道打開、部分打開、部分關閉或關閉。
NMDA受體拮抗劑用于拮抗或抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的作用。然而,受阻抑的NMDA受體功能可能與負面副作用相關,包括影響認知能力的副作用。
最近,已報道稱為GLYX-13的改善的NMDAR部分激動劑。GLYX-13由以下結構例示:
其具有分子量:413.47,和化學式:C18H31N5O6。GLYX-13展示益智、神經(jīng)保護和抗傷害感受的活性,并增強體內(nèi)的學習、記憶和認知。
發(fā)明概要
本公開的特征在于包含一種或多種NMDAR拮抗劑和GLYX-13(其每一種在本文中有時稱為“組分”)的組合。所述組合的有益作用部分基于以下發(fā)現(xiàn):施用GLYX-13(例如,單劑量)可以逆轉(zhuǎn)和/或預防NMDAR拮抗劑誘導的認知損傷(例如,NMDAR拮抗劑誘導的新物體識別中的損傷;例如,通過NMDAR拮抗劑的重復給藥而被誘導)。所述組合可以進一步包含一種或多種其它生物活性成分(例如一種或多種其它抗抑郁化合物)和/或一種或多種藥學上可接受的賦形劑和/或載體??梢砸砸佬蚍绞?在不同時間施用每種組分)或以基本同時的方式向患者施用所述組合的組分(在本文中有時也稱為化學實體或化學化合物)。應當理解,所述組分可以存在于相同的藥學上可接受的載體中,因此,可以被同時施用?;蛘?,每種組分可以存在于可以同時或依序施用的單獨的藥物載體中,例如常規(guī)口服劑型或胃腸外形式(或一種組分可以是口服的且另一種可以是腸胃外的)。在一些實施方案中,用GLYX-13預處理(即,在施用一種或多種NMDAR拮抗劑之前給予)可以是特別有益的。
因此,在一個方面,提供了基本上逆轉(zhuǎn)或預防急性施用NMDAR拮抗劑的患者的認知損傷的方法,其包括施用有效量的GLYX-13。
在另一方面,提供了治療有需要的患者的認知損傷障礙的方法,其包括施用有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。認知損傷障礙可以歸因于以下中的一種或多種:認知能力的缺陷、先天性缺陷、環(huán)境因素或藥物誘導,且包括但不限于學習障礙和/或誦讀困難。在一些實施方案中,施用有效量的GLYX-13在急性施用一種或多種NMDAR拮抗劑之前或之后發(fā)生。在其它實施方案中,施用有效量的GLYX-13基本上與急性施用一種或多種NMDAR拮抗劑同時發(fā)生。
在又一方面,提供了治療包括但不限于以下的障礙、病狀或疾病的方法:神經(jīng)性障礙或其它障礙(例如,中風、精神病性障礙、疼痛(神經(jīng)性疼痛)、抑郁癥(重性抑郁癥)、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病);中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如,神經(jīng)變性疾病、中風、創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷);精神分裂癥和/或抑郁癥(例如難治性抑郁癥),其包括施用有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。在一些實施方案中,基本上同時施用GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。在其它實施方案中,依序施用GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑,例如,在一種或多種NMDAR拮抗劑之前或之后施用GLYX-13。
在一個方面,提供了藥學上可接受的組合物,其包含GLYX-13、一種或多種NMDAR拮抗劑和一種或多種藥學上可接受的賦形劑和/或載體。
附圖簡述
圖1是顯示新物體識別模型的概況的圖。
圖2顯示在用每天兩次注射氯胺酮(30mg/kg,腹膜內(nèi))連續(xù)7天并隨后在測試前1小時注射無菌鹽水媒介物(氯胺酮組)、在測試前1小時注射GLYX-13(1mg/kg,靜脈內(nèi))(GLYX-13+氯胺酮組),或每天兩次注射無菌鹽水持續(xù)7天并在測試前1小時注射媒介物預處理的成年雄性C57BL/6雄性小鼠中的新物體識別試驗中的平均值±SEM辨別指數(shù)得分。使用下式計算辨別指數(shù):(探索新物體所耗費的時間-探索熟悉物體所耗費的時間)/(探索新物體和熟悉物體兩者所耗費的總時間)。N=8-10只/組。*p<.001,與媒介物組相比DI顯著降低,#p<0.001,與氯胺酮組相比DI顯著逆轉(zhuǎn)(費雪氏PLSD事后檢驗(Fisher′s PLSD post hoc test))。圖2中的數(shù)據(jù)證實GLYX-13(1mg/kg,靜脈內(nèi))逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識別中慢性氯胺酮誘導的損傷。
圖3顯示在用每天兩次注射PCP(10mg/kg,腹膜內(nèi))連續(xù)7天并隨后在測試前1小時注射無菌鹽水媒介物(PCP組)、在測試前1小時注射GLYX-13(1mg/kg,靜脈內(nèi))(GLYX-13+PCP組),或每天兩次注射無菌鹽水持續(xù)7天并在測試前1小時注射媒介物預處理的成年雄性C57BL/6雄性小鼠中的新物體識別試驗中的平均值±SEM辨別指數(shù)得分。使用下式計算辨別指數(shù):(探索新物體所耗費的時間-探索熟悉物體所耗費的時間)/(探索新物體和熟悉物體兩者所耗費的總時間)。N=8-10只/組。*p<.001,與媒介物組相比DI顯著降低,#p<0.001,與PCP組相比DI顯著逆轉(zhuǎn)(費雪氏PLSD事后檢驗)。圖3中的數(shù)據(jù)證實GLYX-13(1mg/kg,靜脈內(nèi))逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識別中慢性苯環(huán)利定誘導的損傷。
圖4顯示在軀體感覺皮質(zhì)中用3mpk和30mpk的GLYX-13、隨后用氯胺酮預處理的顯著減毒。
圖5顯示在氯胺酮(10mg/kg,皮下)前30min用GLYX-13(3mg/kg,靜脈內(nèi))預處理并在20min后測試的成年雄性C57BL/6雄性小鼠的新物體識別試驗中的平均值±SEM辨別指數(shù)得分。使用下式計算辨別指數(shù):(探索新物體所耗費的時間-探索熟悉物體所耗費的時間)/(探索新物體和熟悉物體兩者所耗費的總時間)。N=8-11只/組。***p<.0001,與媒介物組相比DI顯著降低,##p<0.01,與氯胺酮組相比DI顯著逆轉(zhuǎn)(費雪氏PLSD事后檢驗)。圖5中的數(shù)據(jù)證實GLYX-13(3mg/kg,靜脈內(nèi))逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識別中急性氯胺酮(10mg/kg,皮下)誘導的損傷。
圖6顯示在氯胺酮(10mg/kg,靜脈內(nèi))前30min用GLYX-13(3mg/kg,靜脈內(nèi))預處理的2-3月齡雄性Sprague Dawley大鼠中在曠場中的刻板性行為(轉(zhuǎn)圈和頭部晃動(head weaving))的平均(±SEM)數(shù)。媒介物處理的動物接受鹽水媒介物注射而不是GLYX-13和氯胺酮注射。在最終劑量后立即將動物置于曠場中,并分析行為20min。N=8-12只。圖6中的數(shù)據(jù)證實GLYX-13(3mg/kg,靜脈內(nèi))抑制在大鼠中氯胺酮(10mg/kg,靜脈內(nèi))誘導的刻板性。
具體實施方式
本公開的特征在于包含一種或多種NMDAR拮抗劑和GLYX-13(其每一種在本文中有時稱為“組分”)的組合。所述組合的有益作用部分基于以下發(fā)現(xiàn):施用GLYX-13(例如,單劑量)可以逆轉(zhuǎn)和/或預防NMDAR拮抗劑誘導的認知損傷(例如,NMDAR拮抗劑誘導的新物體識別中的損傷;例如,通過NMDAR拮抗劑的重復給藥而被誘導)。所述組合可以進一步包含一種或多種其它生物活性成分(例如一種或多種其它抗抑郁化合物)和/或一種或多種藥學上可接受的賦形劑和/或載體。可以以依序方式(在不同時間施用每種組分)或以基本同時的方式向患者施用所述組合的組分(在本文中有時也稱為化學實體或化學化合物)。應當理解,所述組分可以存在于相同的藥學上可接受的載體中,因此,可以被同時施用?;蛘撸糠N組分可以存在于可以同時或依序施用的單獨的藥物載體中,例如常規(guī)口服劑型或胃腸外形式(或一種組分可以是口服的且另一種可以是腸胃外的)。在一些實施方案中,用GLYX-13預處理(即,在施用一種或多種NMDAR拮抗劑之前給予)可以是特別有益的。
“GLYX-13”由下式表示:
并且包括上述化合物的多晶型物、水合物、溶劑合物、游離堿和/或合適的鹽形式。
“治療”包括使病狀、疾病、障礙等改善的任何效應,例如減輕、降低、調(diào)節(jié)或消除。
如本文所用的術語“烷氧基”是指連接至氧的直鏈或支鏈烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括但不限于具有1-6或2-6個碳原子的烷氧基,在本文中分別稱為C1-C6烷氧基和C2-C6烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
如本文所用的術語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烴,如具有1-6、1-4或1-3個碳原子的直鏈或支鏈基團,在本文中分別稱為C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。如本文所用的術語“鹵代烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烷基,其中所述烷基的一個或多個氫原子被一個或多個獨立選擇的鹵素取代。術語“鹵代烷基”涵蓋其中烷基的所有氫原子被獨立選擇的鹵素取代的烷基(有時稱為”全鹵代”烷基。示例性的鹵代烷基包括但不限于CH2F、CH2CH2Cl、CF3、CHFCH2Cl。
如本文所用的術語“鹵代”或”鹵素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用的術語“氧代”是指基團=O。
如本文所用,術語“NMDA受體拮抗劑”和“NMDAR拮抗劑”通常都是指能夠結合至NMDA受體的甘氨酸結合位點并且用于拮抗或抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的作用的化學實體。
“藥學上或藥理學上可接受的”包括當視情況向動物或人施用時不產(chǎn)生不利的、過敏的或其它不良反應的分子實體和組合物。對于人施用來說,制劑應當滿足FDA生物制品標準局(FDA Office of Biologics standards)所要求的對無菌性、致熱原性、一般安全性和純度的標準。
如本文所用的術語“藥學上可接受的載體”或“藥學上可接受的賦形劑”是指與藥物施用相容的任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、等滲劑和吸收延遲劑等。此類介質(zhì)和試劑用于藥物活性物質(zhì)的用途是本領域熟知的。本文所述的組合還可以含有提供補充的、額外的或增強的治療功能的其它活性化合物。
如本文使用的術語“藥物組合物”是指包含與一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑一起配制的本文公開的組合的至少一種組分的組合物。
“個體”、“患者”或“受試者”可互換使用,并且包括任何動物,包括哺乳動物,優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物,且最優(yōu)選人。本發(fā)明的組合可以如本文所述被施用于哺乳動物,如人,但還可以被施用于其它哺乳動物,如需要獸醫(yī)治療的動物,例如,家養(yǎng)動物(例如,犬、貓等)、農(nóng)場動物(例如,奶牛、綿羊、豬、馬等)和實驗室動物(例如,大鼠、小鼠、豚鼠等)。在一些實施方案中,在本發(fā)明的方法中治療的哺乳動物是期望治療例如疼痛或抑郁癥的哺乳動物。
術語“有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在尋求的將會誘發(fā)組織、系統(tǒng)、動物或人的生物或醫(yī)學響應的所述主題組分的量。舉例來說,有效量可以是有效治療本文所述的任何疾病、障礙和病狀的量?;蛘?,有效量可以指實現(xiàn)期望的治療和/或預防效果所需的量,如使NMDAR拮抗劑誘導的認知損傷(例如,NMDAR拮抗劑誘導的新物體識別中的損傷;例如,通過NMDAR拮抗劑的重復給藥誘導)逆轉(zhuǎn)和/或預防的GLYX-13的量。
如本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”是指可以存在于本組合中所用的化合物中的酸性基團或堿性基團的鹽。包含在本組合中的性質(zhì)上為堿性的化合物能夠與各種無機酸和有機酸形成各種各樣的鹽??梢杂糜谥苽浯祟悏A性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的那些,所述無毒酸加成鹽即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽,包括但不限于蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即,1,1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。包含在本組合中的性質(zhì)上為酸性的化合物能夠與各種藥理學上可接受的陽離子形成堿鹽。此類鹽的實例包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽,且特別是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽和鐵鹽。包含在本組合中的包含堿性部分或酸性部分的化合物還可以與各種氨基酸形成藥學上可接受的鹽。包含在本組合中的化合物可以含有酸性基團和堿性基團兩者;例如,一個氨基和一個羧酸基。在這種情況下,所述化合物可以作為酸加成鹽、兩性離子或堿鹽存在。
包含在本組合中的化合物可以含有一個或多個手性中心和/或雙鍵,因此作為幾何異構體、對映異構體或非對映異構體存在。對映異構體和非對映異構體可以由符號“(+)”、“(-)”指定?!癛”或“S”,取決于立構碳原子周圍的取代基的構型,但本領域技術人員將認識到結構可以隱含地表示手性中心。由碳-碳雙鍵周圍的取代基排列或環(huán)烷基或雜環(huán)周圍的取代基排列產(chǎn)生的幾何異構體也可以存在于本發(fā)明的化合物中。碳-碳雙鍵周圍的取代基被指定為處于“Z”或“E”構型,其中術語“Z”和“E”根據(jù)IUPAC標準使用。除非另有說明,否則描繪雙鍵的結構涵蓋“E”和“Z”兩種異構體。碳-碳雙鍵周圍的取代基或者可以稱為“順式”或“反式”,其中“順式”表示雙鍵的同側的取代基,而“反式”表示雙鍵的對側的取代基。碳環(huán)周圍的取代基排列也可以被指定為“順式”或“反式”。術語“順式”表示環(huán)的平面的同側的取代基,而術語“反式”表示環(huán)的平面的對側的取代基。其中取代基布置在環(huán)的平面的相同側和對側的化合物的混合物被指定為“順式/反式”。
包含在本組合中的化合物可以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等以溶劑化形式以及非溶劑化形式存在,并且本發(fā)明旨在涵蓋溶劑化形式和非溶劑化形式兩者。在一個實施方案中,所述化合物是無定形的。在一個實施方案中,所述化合物是單一多晶型物。在另一實施方案中,所述化合物是多晶型物的混合物。在另一實施方案中,所述化合物呈結晶形式。
術語“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生所公開的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物。轉(zhuǎn)化可以在各種位置(如在腸腔中或在腸、血液或肝臟轉(zhuǎn)運時)通過各種機制(如通過酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和/或還原性代謝)發(fā)生。前藥是本領域熟知的(例如,參見Rautio,Kumpulainen等人,Nature Reviews Drug Discovery 2008,7,255)。例如,如果本發(fā)明的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團,則前藥可以包括通過用諸如以下的基團替代酸基的氫原子而形成的酯:(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲?;?(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或嗎啉基(C2-C3)烷基。
組合組分
GLYX-13可以通過熟知的重組或合成方法獲得,所述方法如美國專利5,763,393和4,086,196中描述的那些,所述美國專利通過引用并入本文。還涵蓋GLYX 13的多晶型物、水合物、同系物、溶劑合物、游離堿和/或合適的鹽形式,例如但不限于乙酸鹽。肽可以是環(huán)化形式或非環(huán)化形式,如US 5,763,393中進一步所描述。在一些實施方案中,GLYX-13類似物可以包含在一個或多個Thr或Pro基團上的部分的插入或缺失,如CH2、OH或NH2部分的缺失。在其它實施方案中,GLYX-13可以任選地被一個或多個鹵素、C1-C3烷基(任選地被鹵素或氨基取代)、羥基和/或氨基取代。涵蓋用于本文的其它化合物包括US 5,763,393、US 6,107,271和Wood等人,Neuro.Report,19,1059-1061,2008中所公開的NMDAR的甘氨酸位點部分激動劑,所述文獻的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
可以理解,本文所公開的肽可以包括天然氨基酸和非天然氨基酸兩者,例如,所有天然氨基酸(或其衍生物)、所有非天然氨基酸(或其衍生物),或天然氨基酸和非天然氨基酸的混合物。例如,GLYX-13中的一個、兩個、三個或更多個氨基酸可以各自獨立地具有d-構型或l-構型。
在一些實施方案中,NMDAR拮抗劑選自由以下組成的組:氯胺酮、美金剛(memantine)、拉尼西明(lanicemine)(AZD6765)、CERC-301、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、苯環(huán)利定、地佐環(huán)平(dizocilpine)(MK-801)、金剛烷胺、艾芬地爾(ifenprodil)、AV-101、AZD 6423和利魯唑(riluzole),或其藥學上可接受的鹽或前藥。還涵蓋上述NMDAR拮抗劑的衍生物。
在某些實施方案中,NMDAR拮抗劑具有式(I):
其中:
R1是苯基、噻吩基或苯并噻吩基,其每一個任選地被1-3個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代:鹵代;-OH;NRaRb,其中Ra和Rb中的每一個獨立地選自H和C1-C3烷基;C1-C3烷基;和C1-C3烷氧基;
R2是-NRcRd,其中Rc和Rd中的每一個獨立地選自H和C1-C6烷基,所述C1-C6烷基任選地被-OH或C1-C3烷氧基取代;或Rc和Rd連同各自所連接的氮原子一起形成任選地被1-2個獨立地選擇的C1-C3烷基取代的5-7元環(huán);并且
R3是H、氧代或C1-C3烷基;或其藥學上可接受的鹽或前藥。
在某些實施方案中,R1是苯基,其任選地被1-3個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代:鹵代;-OH;NRaRb,其中Ra和Rb中的每一個獨立地選自H和C1-C3烷基;C1-C3烷基;和C1-C3烷氧基。例如,R1可以是苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基苯基或2-氯苯基。在其它實施方案中,R1是任選取代的噻吩基或任選取代的苯并噻吩基。
在某些實施方案中,R2是-NRcRd,其中Rc和Rd中的每一個獨立地選自H和任選地被-OH或C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基,例如,H和C1-C6烷基,例如,H和C1-C3烷基,例如,Rc和Rd中的一個是H,并且另一個是C1-C3烷基。例如,R2可以是-NH(C1-C3烷基),如-NH(CH3)。在其它實施方案中,R2是-NRcRd,其中Rc和Rd連同各自所連接的氮原子一起形成任選地被1-2個獨立地選擇的C1-C3烷基取代的5-7元環(huán),如哌啶基。
在某些實施方案中,R3是H或氧代。
在某些實施方案中:
R1是苯基,其任選地被1-3個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代:鹵代;-OH;NRaRb,其中Ra和Rb中的每一個獨立地選自H和C1-C3烷基;C1-C3烷基;和C1-C3烷氧基(例如,R1是苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基苯基或2-氯苯基);
R2是-NRcRd,其中Rc和Rd中的每一個獨立地選自H和任選地被-OH或C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基;例如,H和C1-C6烷基,例如,H和C1-C3烷基;例如,Rc和Rd中的一個是H,并且另一個是C1-C3烷基;例如,R2可以是-NH(C1-C3烷基),如-NH(CH3);并且
R3是H或氧代(例如,氧代)。
在某些實施方案中:
R1是苯基,其任選地被1-3個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代:鹵代;-OH;NRaRb,其中Ra和Rb中的每一個獨立地選自H和C1-C3烷基;C1-C3烷基;和C1-C3烷氧基(例如,R1是苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基苯基或2-氯苯基);
R2是-NRcRd,其中Rc和Rd連同各自所連接的氮原子一起形成任選地被1-2個獨立地選擇的C1-C3烷基取代的5-7元環(huán),如哌啶基;并且R3是H或氧代(例如,H)。
在某些實施方案中,R1是苯基,R2是哌啶基,并且R3是H。例如,所述化合物可以是苯西克定。
在某些實施方案中,R1是2-氯苯基,R2是-NH(CH3),并且R3是氧代。例如,所述化合物可以是氯胺酮,例如,(S)-氯胺酮。
在某些實施方案中,NMDAR拮抗劑是美金剛或金剛烷胺。在某些實施方案中,NMDAR拮抗劑是地佐環(huán)平(MK-801)。在某些實施方案中,NMDAR拮抗劑是右美沙芬或右啡烷。在某些實施方案中,NMDAR拮抗劑是拉尼西明(AZD6765)、CERC-301或艾芬地爾。在某些實施方案中,NMDAR拮抗劑是AV-101或AZD 6423。
在一些實施方案中,NMDAR拮抗劑選自由以下組成的組:一氧化二氮、托莫西汀(atomoxetine)、dextrallorphan、diphenidine、乙環(huán)利定(eticyclidine)、加環(huán)利定(gacyclidine)、伊波加因(ibogaine)、methoxetamine、硝基美金剛(nitromemantine)、咯環(huán)利定(rolicyclidine)、替諾環(huán)定(tenocyclidine)、methoxydine、替來他明(tiletamine)、奈拉美生(neramexane)、依利羅地(eliprodil)、乙苯噁啶(etoxadrol)、右奧沙屈(dexoxadrol)、美沙酮(methadone)、WMS-2539、NEFA、瑞馬西胺(remacemide)、德蘆西明(delucemine)、8A-PDHQ、阿替加奈(aptiganel)(Cerestat,CNS-1102)、HU-211、瑞馬西胺、鉤藤堿、TK-40、曲索羅地(Traxoprodil)(CP-101,606)、1-氨基環(huán)丙烷羧酸(ACPC)、犬尿喹啉酸或其衍生物、2-羧基四氫喹啉或其衍生物、2-羧基吲哚或其衍生物、4-羥基-2-喹啉或其衍生物、4-羥基喹啉或其衍生物、喹噁啉-2,3-二酮或其衍生物、三環(huán)拮抗劑(trycyclic antagonist)、拉考沙胺(lacosamide)、L-苯丙氨酸、米達福太(midafotel)和阿替加奈或其藥學上可接受的鹽或前藥。
還參見例如Kvist等人,J.Biol.Chem.2013 288:33124-33135中所描述的那些,該文獻通過引用整體并入本文。還參見例如Traynelis等人,Pharmacological Reviews 2010,62,405中所描述的那些,該文獻通過引用整體并入本文(例如,CGP-61594;CGP-58411;ACEA-1011和1021;L-701,324;(R)-AP5;(R)-AP7;PMPA;(R)-CPP;NVP-AAM077;PPDA;(R)-a-AA;PBPD;UBP141;CGS-19755(基福太(selfotel));CGP-43487;CGP-40116;芋螺睡眠肽(Conantokin),例如,Br、G、Pr1、Pr2、Pr3、R和T;雷迪普洛迪爾(radiprodil);和MK-0657)。
在某些實施方案中,NMDAR拮抗劑是犬尿喹啉酸或其衍生物、2-羧基四氫喹啉或其衍生物、2-羧基吲哚或其衍生物、4-羥基-2-喹啉或其衍生物、4-羥基喹啉或其衍生物、喹噁啉-2,3-二酮或其衍生物或三環(huán)拮抗劑。此類化合物的實例描述于本文以及例如Danysz等人,Pharmacological Reviews 1998,50,597中,該文獻通過引用整體并入本文。
方法
在一個方面,提供了基本上逆轉(zhuǎn)或預防急性施用NMDAR拮抗劑的患者的認知損傷的方法,其包括施用有效量的GLYX-13。
在另一方面,提供了治療有需要的患者的認知損傷障礙的方法,其包括施用有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。認知損傷障礙可以歸因于以下中的一種或多種:認知能力的缺陷、先天性缺陷、環(huán)境因素或藥物誘導,且包括但不限于學習障礙和/或誦讀困難。在一些實施方案中,有效量的GLYX-13在急性施用一種或多種NMDAR拮抗劑之前或之后發(fā)生。在其它實施方案中,有效量的GLYX-13基本上與急性施用一種或多種NMDAR拮抗劑同時發(fā)生。
在又一方面,提供了治療包括但不限于以下的障礙、病狀或疾病的方法:神經(jīng)性障礙或其它障礙(例如,中風、精神病性障礙、疼痛(例如,神經(jīng)性疼痛)、抑郁癥(例如,重性抑郁癥)、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病);中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如,神經(jīng)變性疾病、中風、創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷);精神分裂癥和/或抑郁癥(例如難治性抑郁癥),所述方法包括施用本文所述的組合,例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。其它示例性病狀包括但不限于學習障礙、孤獨性障礙、注意缺陷多動障礙、焦慮癥、偏頭痛、圖雷特氏綜合征(Tourette′s syndrome)、恐懼癥、創(chuàng)傷后應激障礙、癡呆癥、與衰老相關的記憶缺陷、AIDS癡呆癥、亨廷頓氏病、痙攣狀態(tài)、肌陣攣、肌肉痙攣、雙相型障礙、神經(jīng)性疼痛、物質(zhì)濫用障礙、尿失禁、缺血、特殊學習障礙、癲癇發(fā)作、中風后驚厥、腦缺血、低血糖癥、心臟停搏和癲癇。在一些實施方案中,基本上同時施用GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。在其它實施方案中,依序施用GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑,例如,在一種或多種NMDAR拮抗劑之前或之后施用GLYX-13。
涵蓋的方法包括治療有需要的患者的孤獨癥和/或孤獨癥譜系障礙的方法,其包括施用本文所述的組合,例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。在一個實施方案中,涵蓋用于降低有需要的患者的孤獨癥癥狀的方法,其包括施用本文所述的組合,例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。例如,在施用后,所述組合可以降低孤獨癥的一種或多種癥狀的發(fā)生率,所述病癥如目光接觸回避、不能社交、注意缺陷、不良心情、多動、異常聲音敏感性、不適當?shù)难哉Z、中斷睡眠和持續(xù)動作。這種降低的發(fā)生率可以相對于所述未治療個體或一個或多個未治療個體的發(fā)生率來測量。
在一些實施方案中,患有孤獨癥的患者還患有另一醫(yī)學病狀,如脆性X綜合征、結節(jié)性硬化癥、先天性風疹綜合征和未治療的苯丙酮尿癥。
在一些實施方案中,涵蓋治療有需要的患者的障礙的方法,其中所述障礙選自由以下組成的組:腦缺血、中風、腦創(chuàng)傷、腦腫瘤、急性神經(jīng)性疼痛、慢性神經(jīng)性疼痛、睡眠障礙、藥物成癮、抑郁癥、某些視覺障礙、酒精戒斷、焦慮癥、記憶和學習失能、孤獨癥、癲癇、AIDS癡呆癥、多系統(tǒng)萎縮、進行性核上麻痹、弗里德里希共濟失調(diào)(Friedrich′s ataxia)、唐氏綜合征(Down’s syndrome)、脆性X綜合征、結節(jié)性硬化癥、橄欖體-腦橋性小腦萎縮、大腦性麻痹、藥物誘導的視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)病變、骨髓病變、缺血性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、心臟停搏、行為障礙、沖動控制障礙、阿爾茨海默氏病、伴隨早期阿爾茨海默氏病的記憶喪失、注意缺陷障礙、ADHD、精神分裂癥、阿片制劑(opiate)、尼古丁成癮、酒精成癮的改善、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后應激綜合征和亨廷頓氏舞蹈癥(Huntington’s chorea),所述方法包括施用本文所述的組合,例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。
在一些實施方案中,本文涵蓋治療有此需要的患者的注意缺陷障礙、ADHD(注意缺陷多動障礙)、精神分裂癥、焦慮癥、阿片制劑、尼古丁和/或酒精成癮的改善(例如治療此類成癮或改善來自此類成癮的戒斷副作用的方法)、脊髓損傷、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、創(chuàng)傷性腦損傷、創(chuàng)傷后應激綜合征和/或亨廷頓氏舞蹈癥的方法,其包括施用本文所述的組合,例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。例如,患有精神分裂癥、成癮(例如酒精或阿片制劑)、孤獨癥、亨廷頓氏舞蹈癥、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、創(chuàng)傷后應激綜合征和糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患者可能全部遭受改變的NMDA受體表達或功能。
例如,本文提供治療有需要的患者的抑郁癥的方法,其包括施用本文所述的組合,例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。在某些實施方案中,耐受治療的患者被鑒別為在施用本文所述的組合之前已經(jīng)用至少兩種類型的抗抑郁治療進行治療的患者。在其它實施方案中,耐受治療的患者是被鑒別為不愿或不能耐受至少一種類型的抗抑郁治療的副作用的患者。
最常見的抑郁病狀包括重性抑郁障礙和心境惡劣障礙。其它抑郁病狀在獨特的情況下發(fā)生。此類抑郁病狀包括但不限于精神病性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、季節(jié)性情感障礙(SAD)、情緒障礙、由慢性醫(yī)學病狀如癌癥或慢性疼痛、化療、慢性應激引起的抑郁癥、創(chuàng)傷后應激障礙和雙極障礙(或躁狂抑郁障礙)。
難治性抑郁癥發(fā)生在對標準藥理學治療有抗性的患有抑郁癥的患者中,所述標準藥理學治療包括三環(huán)抗抑郁劑、MAOI、SSRI、及雙重和三重攝取抑制劑和/或抗焦慮藥、以及非藥理學治療如心理療法、電驚厥療法、迷走神經(jīng)刺激和/或經(jīng)顱磁刺激。耐受治療的患者可以被鑒別為盡管經(jīng)受一種或多種標準藥理學或非藥理學治療,但未能經(jīng)歷抑郁癥的一種或多種癥狀(例如,持續(xù)的焦慮感或悲傷感、無助感、絕望感、悲觀感)緩和的患者。在某些實施方案中,耐受治療的患者是即使經(jīng)受用兩種不同的抗抑郁藥治療也未能經(jīng)歷抑郁癥的一種或多種癥狀緩和的患者。在其它實施方案中,耐受治療的患者是即使經(jīng)受用四種不同的抗抑郁藥治療也未能經(jīng)歷抑郁癥的一種或多種癥狀緩和的患者。耐受治療的患者還可以被鑒別為不愿或不能耐受一種或多種標準藥理學或非藥理學治療的副作用的患者。
在另一方面,提供了用于增強動物的疼痛緩解和用于向動物提供鎮(zhèn)痛的方法。在一些實施方案中,提供了用于治療神經(jīng)性疼痛的方法。神經(jīng)性疼痛可以是急性或慢性的。在一些情況下,神經(jīng)性疼痛可以與諸如以下的病狀相關:皰疹、HIV、創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷、中風、缺血后、纖維肌痛、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良、復雜性局部疼痛綜合征、脊髓損傷、坐骨神經(jīng)痛、幻肢痛、糖尿病性神經(jīng)病變和癌癥化療誘導的神經(jīng)性疼痛。還涵蓋用于增強患者的疼痛緩解和用于向患者提供鎮(zhèn)痛的方法。
在某些實施方案中,提供了用于治療精神分裂癥的方法。例如,可以使用本文所涵蓋的方法和組合物治療偏執(zhí)型精神分裂癥、錯亂型精神分裂癥(即,青春型精神分裂癥)、緊張型精神分裂癥、未分化型精神分裂癥、殘余型精神分裂癥、精神分裂癥后抑郁癥和單純型精神分裂癥。還可以使用本文所涵蓋的組合物治療精神病性障礙,如分裂情感性障礙、妄想性障礙、短時精神病性障礙、共有型精神病性障礙和具有妄想或幻覺的精神病性障礙。
偏執(zhí)型精神分裂癥的特征可以在于其中存在妄想或幻聽,但不存在思維障礙、錯亂行為(disorganized behavior)或情感冷淡。妄想可以是迫害和/或夸大的,但除了這些之外,還可以存在其它主題如嫉妒、宗教性或軀體化。
錯亂型精神分裂癥的特征可以在于其中思維障礙和情感冷淡一起存在。
緊張型精神分裂癥的特征可以在于其中受試者可以幾乎不動或表現(xiàn)出激動的無目的運動。癥狀可以包括緊張性木僵和蠟樣屈曲。
未分化型精神分裂癥的特征可以在于其中存在精神病性癥狀,但尚未滿足偏執(zhí)型、錯亂型或緊張型的準則。
殘余型精神分裂癥的特征可以在于其中陽性癥狀僅以低強度存在。
精神分裂癥后抑郁癥的特征可以在于其中在精神分裂癥疾患之后出現(xiàn)抑郁發(fā)作,其中一些低水平的精神分裂癥癥狀可能仍然存在。
單純型精神分裂癥的特征可以在于顯著陰性癥狀的隱襲的和進行性的發(fā)展,且沒有精神病發(fā)作史。
在一些實施方案中,提供了用于治療可以存在于其它精神障礙中的精神病性癥狀的方法,所述其它精神障礙包括但不限于雙相型障礙、邊緣型人格障礙、藥物中毒和藥物誘發(fā)的精神病。
在另一實施方案中,提供了用于治療可以存在于例如妄想性障礙中的妄想(例如,“非古怪型”)的方法。
還提供了用于治療包括但不限于社交焦慮癥、回避型人格障礙和精神分裂型人格障礙的病狀中的回避社交的方法。
另外,提供了用于治療強迫性障礙(OCD)的方法。
本文還提供了調(diào)節(jié)細胞中孤獨癥靶基因表達的方法,其包括使細胞與本文所述的組合,例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑接觸。孤獨癥基因表達可以例如選自ABAT、APOE、CHRNA4、GABRA5、GFAP、GRIN2A、PDYN和PENK。在另一實施方案中,提供了調(diào)節(jié)患有突觸可塑性相關障礙的患者的突觸可塑性的方法,其包括施用本文所述的組合,例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。
在另一實施方案中,提供了治療有此需要的患者的阿爾茨海默氏病或例如治療例如伴隨早期阿爾茨海默氏病的記憶喪失的方法,其包括施用本文所述的組合,例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑。本文還提供了在體外或體內(nèi)(例如,在細胞中)調(diào)節(jié)阿爾茨海默氏淀粉樣蛋白質(zhì)(例如,β淀粉樣肽,例如同種型Aβ1-42)的方法,其包括使所述蛋白質(zhì)與本文所述的組合,例如有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑接觸。例如,在一些實施方案中,GLYX-13或另一種公開的化合物可以阻斷此類淀粉樣蛋白質(zhì)抑制海馬腦片中的長時程增強以及凋亡性神經(jīng)元細胞死亡的能力。在一些實施方案中,所公開的化合物(例如GLYX-13)可以向有需要的阿爾茨海默氏病患者提供神經(jīng)保護性質(zhì),例如,可以對晚期阿爾茨海默氏病相關的神經(jīng)元細胞死亡提供治療作用。
在一些實施方案中,患者是人,例如人兒科患者。
本公開涵蓋“組合療法”,其包括(但不限于)共同施用有效量的GLYX-13和一種或多種NMDAR拮抗劑,作為特定治療方案的一部分,意在提供來自這些治療劑的共同作用的有益效果。所述組合的有益效果包括但不限于由治療劑的組合產(chǎn)生的藥代動力學或藥效動力學共同作用。這些治療劑的組合施用通常在限定的時間段(通常是數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年,這取決于所選擇的組合)內(nèi)實施。組合療法意在涵蓋以依序方式施用多種治療劑,即其中在不同的時間施用每種治療劑,以及以基本上同時的方式施用這些治療劑或至少兩種治療劑?;旧贤瑫r施用可以例如通過向受試者施用具有固定比率的每種治療劑的單個片劑或膠囊或在用于每種治療劑的多個單一膠囊中實現(xiàn)。每種治療劑的依序或基本上同時施用可以通過任何適當?shù)耐緩絹韺崿F(xiàn),所述途徑包括但不限于口服途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌肉內(nèi)途徑和通過粘膜組織直接吸收。治療劑可以通過相同的途徑或通過不同的途徑施用。例如,所選擇的組合的第一治療劑可以通過靜脈內(nèi)注射施用,而所述組合的其它治療劑可以口服施用?;蛘撸?,所有治療劑可以口服施用或所有治療劑可以通過靜脈內(nèi)注射施用。
組合療法還可以涵蓋如上所述的治療劑與其它生物活性成分和非藥物療法進一步組合施用。當組合療法進一步包括非藥物治療時,非藥物治療可以在任何合適的時間進行,只要實現(xiàn)來自治療劑和非藥物治療的組合的共同作用的有益效果即可。例如,在適當情況下,當暫時從治療劑的施用中去除非藥物治療可能達到數(shù)天或甚至數(shù)周時,仍然實現(xiàn)有益效果。
在一些實施方案中,本文所述組合的一種或多種組分可以經(jīng)胃腸外向患者施用,包括但不限于皮下和靜脈內(nèi)。在一些實施方案中,本文所述組合的一種或多種組分還可以通過緩慢控制的靜脈內(nèi)輸注或通過從植入裝置釋放來施用。在一些實施方案中,在一次(單次)劑量施用GLYX-13的1小時后、2小時后、4小時后、8小時后、12小時后、1天后、1周后、2天后、3天后、4天后、5天后、6天后,或甚至8天后,患者具有例如認知損傷的實質(zhì)性改善。
用于療法所需的所公開化合物的治療有效量隨著所治療的孤獨癥病狀的性質(zhì)、期望的治療時間長度、患者的年齡和狀況而變化,并且最終由主治醫(yī)師確定。然而,一般來說,用于成人治療的劑量通常在每天約0.01mg/kg至約1000mg/kg(例如,每天約0.01mg/kg至約100mg/kg、每天約0.01mg/kg至約10mg/kg、每天約0.1mg/kg至約100mg/kg、每天約0.1mg/kg至約50mg/kg、每天約0.1mg/kg至約10mg/kg)的本文所述的組合的每種組分的范圍。在某些實施方案中,用于成人治療的GLYX-13的劑量通常在每天約0.01mg/kg至約100mg/kg(例如,每天約0.01mg/kg至約10mg/kg、每天約0.1mg/kg至約100mg/kg、每天約0.1mg/kg至約50mg/kg、每天約0.1mg/kg至約10mg/kg、每天約0.1mg/kg至約1mg/kg)的范圍。在某些實施方案中,用于成人治療的NMDAR拮抗劑的劑量通常在每天約0.01mg/kg至約100mg/kg(例如,每天約0.1mg/kg至約100mg/kg、每天約0.1mg/kg至約50mg/kg、每天約10mg/kg或每天約30mg/kg)的范圍。期望的劑量可以方便地以單劑量施用,或作為以適當間隔施用的多次劑量施用,例如作為每天兩次、三次、四次或更多次子劑量(sub-dose)施用。
許多因素可以導致本文所述的組合的每種組分在寬劑量范圍內(nèi)施用。當與其它治療劑組合給予時,本發(fā)明化合物的劑量可以以相對較低的劑量給予。在某些實施方案中,GLYX-13的劑量可以是約1ng/kg至約100mg/kg。GLYX-13的劑量可以是任何劑量,包括但不限于約1ug/kg、25ug/kg、50ug/kg、75ug/kg、100u ug/kg、125ug/kg、150ug/kg、175ug/kg、200ug/kg、225ug/kg、250ug/kg、275ug/kg、300ug/kg、325ug/kg、350ug/kg、375ug/kg、400ug/kg、425ug/kg、450ug/kg、475ug/kg、500ug/kg、525ug/kg、550ug/kg、575ug/kg、600ug/kg、625ug/kg、650ug/kg、675ug/kg、700ug/kg、725ug/kg、750ug/kg、775ug/kg、800ug/kg、825ug/kg、850ug/kg、875ug/kg、900ug/kg、925ug/kg、950ug/kg、975ug/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。
在一些實施方案中,所公開的化合物,例如GLYX-13,可以以逆轉(zhuǎn)或預防認知損傷的量給藥。
所公開的化合物可以作為液體或固體配制物的一部分提供,所述配制物例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿和/或酏劑。所述組合物還可以被配制成干產(chǎn)品,以供在使用前用水或其它合適的載體構造。此類液體制劑可以含有添加劑,包括但不限于懸浮劑、乳化劑、非水性媒介物和防腐劑。懸浮劑包括但不限于山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂肪。乳化劑包括但不限于卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯和阿拉伯膠。非水性媒介物包括但不限于食用油、杏仁油、分餾的椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇。防腐劑包括但不限于羥基苯甲酸甲酯或羥基苯甲酸丙酯和山梨酸。所涵蓋的化合物還可以被配制用于腸胃外施用,包括但不限于通過注射或連續(xù)輸注。注射用配制物可以呈油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液的形式,并且可以含有配制劑,包括但不限于懸浮劑、穩(wěn)定劑和分散劑。所述組合物還可以以粉末形式提供,以供用合適的媒介物重構,所述媒介物包括但不限于無菌的無熱原水(例如,注射用水)。
在一些實施方案中,所公開的化合物,例如GLYX-13,可以作為適于靜脈內(nèi)注射的水性組合物的一部分提供。在某些實施方案中,此類組合物可以包含:(i)60mg/mL至約200mg/mL(例如,約125mg/mL至約175mg/mL;例如,約150mg/mL或約75mg/mL)的具有下式的藥物活性化合物:
或其藥學上可接受的鹽;(ii)水(例如,注射用水);和(iii)酸;其中穩(wěn)定的水性組合物在25℃下具有約3.9至約5.5(例如,約4.0至約5.0、約4.2至約5.0、約4.1至約4.7、約4.2至約4.8、約4.0、約4.5)的pH。在某些實施方案中,此類組合物可以被布置在容器(例如,預填充的注射器或小瓶)內(nèi),其中所述化合物的量可作為至少一個單劑量推斷。在某些實施方案中,單劑量可以具有約1mL至約4mL(例如,3mL)的體積。
在某些實施方案中,水性組合物可以包含約200mg至約500mg(例如,約450mg;約375mg或約225mg)的藥物活性化合物。
在某些實施方案中,酸可以選自由以下組成的組:富馬酸、蘋果酸、乳酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、檸檬酸、磷酸、硝酸、硫酸和抗壞血酸。在某些實施方案中,酸提供水性組合物中的氯離子(例如,鹽酸)。
在某些實施方案中,在向患者施用一定劑量的包含約150mg/mL藥物活性化合物并且具有約3mL的體積的水性液體組合物后,在該患者中獲得約800mOsmol/kg至約900mOsmol/kg的生理滲透壓。在其它實施方案中,在向患者施用一定劑量的包含約75mg/mL藥物活性化合物并且具有約3mL的體積的穩(wěn)定的水性液體組合物后,在該患者中獲得約375mOsmol/kg至約475mOsmol/kg的生理滲透壓。
實施例
小鼠中的新物體識別試驗(“NOR”)測試改編自(Hashimoto K,F(xiàn)ujita Y,Shimizu E,Iyo M(2005).Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of clozapine,but not haloperidol.European journal of pharmacology519(1-2):114-117)。還參見例如Rajagopal等人,Current Pharmaceutical Design 2014,20,1。NOR箱是由Plexiglas制成的開放箱(52cm L;52cm W;31cm H)。我們針對小鼠使用的箱的尺寸與用于大鼠的箱相同。所述箱被放置在地板上方約30cm處。與大鼠NOR研究中的黑色背景相反,所述箱的壁具有白色背景。我們發(fā)現(xiàn),當與黑色背景比較時,C57BL/6小鼠在白色背景中探索得更多。在測試前三天,使小鼠適應于空的NOR場地1小時。小鼠中的NOR測試類似于先前用于研究大鼠NOR的NOR測試,只是獲得和保持測試的持續(xù)時間為10min,然后是24小時的試驗間間隔(ITI),在此期間,使小鼠返回它們的居住籠,而在大鼠中,獲得和保持測試的持續(xù)時間為3min,間隔1min ITI(Horiguchi M,Meltzer HY(2012).The role of 5-HT1A receptors in phencyclidine(PCP)-induced novel object recognition(NOR)deficit in rats.Psychopharmacology 221(2):205-215)。我們針對獲得和保持測試探索比較了3min、5min和10min,并且發(fā)現(xiàn)10分鐘對于可靠的數(shù)據(jù)收集是最佳的。兩種測試均被記錄用于隨后的盲法評分。
所有數(shù)據(jù)均表示為平均值±S.E.M。通過雙因素方差分析(ANOVA)來分探索數(shù)據(jù)。這檢測了藥物治療的主要效果、任務的主要效果以及藥物治療與物體探索之間的相互作用。當發(fā)現(xiàn)顯著效果時,進行通過事后學生t檢驗的進一步分析以比較探索新物體和熟悉物體所耗費的時間。主要端點是辨別指數(shù)(DI)。當通過ANOVA檢測到顯著效果時,使用單因素ANOVA,隨后使用Bonferroni檢驗分析DI(新-熟悉/新+熟悉)數(shù)據(jù)。
圖2中的數(shù)據(jù)證實GLYX-13(1mg/kg,靜脈內(nèi))逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識別中慢性氯胺酮誘導的損傷。圖3中的數(shù)據(jù)證實GLYX-13(1mg/kg,靜脈內(nèi))逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識別中慢性苯環(huán)利定誘導的損傷。圖4顯示在軀體感覺皮質(zhì)中用3mpk和30mpk的GLYX-13、隨后用氯胺酮預處理的顯著減毒。圖5中的數(shù)據(jù)證實GLYX-13(3mg/kg,靜脈內(nèi))預處理逆轉(zhuǎn)在小鼠中新物體識別中急性氯胺酮(10mg/kg,皮下)誘導的損傷。圖6中的數(shù)據(jù)證實GLYX-13(3mg/kg,靜脈內(nèi))抑制在大鼠中氯胺酮(10mg/kg,靜脈內(nèi))誘導的刻板性。
本領域技術人員僅使用常規(guī)實驗即可識別或能夠確定本文所述的本發(fā)明具體實施方案的許多等同物。所述等同物意在被所附權利要求涵蓋。
本文引用的所有專利、公開的專利申請、網(wǎng)站和其它參考文獻的全部內(nèi)容在此通過引用整體明確并入本文。