Hdac抑制劑與血小板減少癥藥物的組合的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種包含(a)HDAC抑制劑和(b)抗血小板減少癥藥的組合，該組合是用于同時(shí)、并列、獨(dú)立或相繼的使用，特別是用于增殖性疾病的治療。本發(fā)明還涉及包含這一組合的藥用組合物或產(chǎn)品，或者使用這一組合的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】HDAC抑制劑與血小板減少癥藥物的組合
[0001] 本發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2011/049842,國(guó)際申請(qǐng)日為2011年8月 31日，進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?01180042418. 3,名稱(chēng)為"HDAC抑制劑與血小板減少 癥藥物的組合"的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種包含
[0003] (a)組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi);和 [0004] (b)用于治療血小板減少癥（TCP)的藥物，
[0005] 的組合，該組合同時(shí)、并列、獨(dú)立或相繼使用，特別是用于增殖性疾病，例如癌癥， 如實(shí)體腫瘤或者血癌（如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤（MM)、霍奇金病、骨髓增生異常綜 合征（MDS)或急性髓細(xì)胞白血病（AML))的治療。本發(fā)明還涉及包含這一組合的藥用組合 物、以及在接受組蛋白去乙?；福℉DAC)抑制劑藥物治療的患者中治療血小板減少癥的 方法。本發(fā)明還涉及一種包含這一組合的商業(yè)包裝或產(chǎn)品。

【背景技術(shù)】
[0006] 可逆的組蛋白的乙酰化是基因表達(dá)的一個(gè)主要調(diào)控方法，該調(diào)控方法是通過(guò)改變 轉(zhuǎn)錄因子對(duì)DNA的可達(dá)性而起作用。在正常細(xì)胞中，組蛋白去乙?；福℉DAC)與組蛋白乙 酰轉(zhuǎn)移酶共同地控制組蛋白的乙?；綇亩S持平衡。對(duì)組蛋白去乙?；傅囊种茖?dǎo)致 過(guò)乙酰化組蛋白的蓄積，從而導(dǎo)致多種細(xì)胞反應(yīng)。已有人對(duì)HDAC抑制劑（HDACi)針對(duì)癌細(xì) 胞的治療效果進(jìn)行了研究。HDACi研究領(lǐng)域中的近期開(kāi)發(fā)提供了高度有效且穩(wěn)定的適于治 療腫瘤的活性化合物。
[0007] 逐漸增加的證據(jù)提示當(dāng)與其它化學(xué)治療劑聯(lián)合使用時(shí)HDACi甚至更加有效。在療 效和安全性?xún)蓚€(gè)方面，均存在協(xié)同和相加的優(yōu)點(diǎn)。化學(xué)治療劑與HDACi的組合的治療效果 可以導(dǎo)致該組合中各組分的安全劑量范圍較低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及一種用于治療增殖性疾病或者延遲該疾病發(fā)展的HDACi與血小板減 少癥（TCP)治療藥的藥用組合。"增殖性疾病"包括實(shí)體腫瘤癌癥或者血癌（諸如白血病、淋 巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金病、骨髓增生異常綜合征（MDS)或急性髓細(xì)胞白血病（AML))。 優(yōu)選地，增殖性疾病是多發(fā)性骨髓瘤、MDS和/或AML。更優(yōu)選地，增殖性疾病是多發(fā)性骨髓 瘤。
[0009] 當(dāng)與抗血小板減少癥藥聯(lián)合使用時(shí)HDAC抑制劑是有效的，特別是在患有組 蛋白去乙?；敢鸬难“鍦p少癥的患者中。優(yōu)選的HDAC抑制劑包括帕比司他 (panobinostat)和伏立諾他（vorinostat)。最優(yōu)選的是帕比司他。HDAC抑制劑可以任選 地與其它活性劑（諸如蛋白酶體抑制劑、抗代謝藥以及有效治療多發(fā)性骨髓瘤、MDS和/或 AML的藥物）聯(lián)合用藥。與HDAC抑制劑聯(lián)合用藥的優(yōu)選藥物包括保特佐米（bortezomib) 和地塞米松。優(yōu)選的抗代謝藥包括5-氮雜胞苷和/或地西他濱。適用于本發(fā)明的抗血小 板減少癥藥包括：血小板生成素（TPO)模擬物，優(yōu)選羅米司亭（romiplostim)和/或艾特博 中白（etrombopag)。
[0010] 在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方法中，提供（a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲 哚-3-基）乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受鹽與（b)抗血小 板減少癥藥的組合在制備用作多發(fā)性骨髓瘤藥的藥物中的用途。術(shù)語(yǔ)"用途"也可以包括治 療方法，例如提供治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，該方法包括帕比司他與保特佐米更優(yōu)選地與 地塞米松的聯(lián)合用藥。在本發(fā)明的又一優(yōu)選實(shí)施方式中，提供用于治療MDS和/或AML的 方法，該方法包括帕比司他（panobinostat)與5-氮雜胞苷和/或地西他濱（decitabine) 的聯(lián)合用藥。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0011] 圖1示出了對(duì)血小板凋亡無(wú)效。
[0012] 圖2提供證據(jù)證明HDACi引起的血小板減少癥有可能是異常的血小板生成的結(jié) 果。
[0013] 圖3提供證據(jù)證明TPO模擬物可有效地改善帕比司他引起的血小板減少癥。
[0014] 圖4提供證據(jù)證明TPO模擬物可有效地改善羅米地辛（romidepsin)引起的血小 板減少癥。

【具體實(shí)施方式】
[0015] 本發(fā)明提供一種用于延遲增殖性疾?。▋?yōu)選血癌，更優(yōu)選MDS或AML，最優(yōu)選多發(fā) 性骨髓瘤）的發(fā)展或治療該疾病的方法。該方法將可有效治療增殖性疾病的藥物與有效治 療TCP的藥物的給藥加以合并。優(yōu)選地，該方法將HDAC抑制劑與抗TCP藥的給藥加以聯(lián) 合。更優(yōu)選地，該方法將HDACi與抗TCP藥進(jìn)而與另一種抗癌藥（諸如抗代謝藥）的給藥 加以聯(lián)合。本文中使用的術(shù)語(yǔ)疾病的"發(fā)展的延遲"是相對(duì)于在沒(méi)有任何治療存在下所觀 察或預(yù)計(jì)的發(fā)展。
[0016] HDAC抑制劑
[0017] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供一種在需要這種治療的對(duì)象中延遲增殖性疾?。▋?yōu) 選多發(fā)性骨髓瘤）的發(fā)展或治療該疾病的方法，該方法包括給該對(duì)象給予有效量的化學(xué)式 (I)的羥肟酸類(lèi)的HDAC抑制劑：
[0018] (a)化學(xué)式（I)的HDAC抑制劑：
[0019] 其中，R1是11;鹵素；或者直鏈C1-C6烷基，特別是甲基、乙基或正丙基，其中甲基、乙 基和正丙基取代基是未取代的或者被下述的一個(gè)或多個(gè)烷基取代基取代；
[0020] R2是選自HA-C1。烷基，優(yōu)選C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH;C4-C9環(huán)烷 基；C4-C9雜環(huán)燒基；C4-C9雜環(huán)燒基燒基；環(huán)燒基燒基，例如環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基 烷基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6 ;-(CH2)n0C(0)R6 ;氨基?；?H0N-C(0)-CH=C(R1)-芳基-燒基-;和-(CH2)nR7 ;
[0021] R3和R4是相同或不同的，并且獨(dú)立為HA-C6烷基；?；换蝓；被?，或者
[0022] R3和R4連同它們所鍵結(jié)的碳代表C= 0、C=S或C=NR8，或者
[0023] R2連同它所鍵結(jié)的氮與R3連同它所鍵結(jié)的碳可以形成C4-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；多 雜芳基；非芳香族多雜環(huán)；或者芳基與非芳基混合的多雜環(huán)；
[0024] R5是選自HA1-C6烷基；C4_C9環(huán)烷基；C4_C9雜環(huán)烷基；酰基；芳基；雜芳基；芳基烷 基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳香族多環(huán)；非芳香族多環(huán)；芳基與非芳基混 合的多環(huán)；多雜芳基；非芳香族多雜環(huán)；以及芳基與非芳基混合的多雜環(huán)；
[0025] 和n3是相同或不同的，并且獨(dú)立地選自0-6,當(dāng)Ii1為1-6時(shí)各碳原子可以 任選地且獨(dú)立地被R3和/或R4取代；
[0026] X和Y是相同或不同的并且獨(dú)立地選自H;齒素；C「C4烷基，諸如CH3和CF3 ;N02 ; C(O)R1 ;OR9 ;SR9 ;CN;和NRltlR1i;
[0027] R6是選自HA-C6烷基；C4_C9環(huán)烷基；C4_C9雜環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基 甲基、芳基、雜芳基；芳基烷基，例如芐基和2-苯基乙烯基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基； OR12 ;和NR13R14 ;
[0028] R7 是選自O(shè)R15 ;SR15;S(0)R16 ;S02R17 ;NR13R14 ;和NR12SO2R6 ;
[0029] R8是選自H;0R15 ;NR13R14A1-C6烷基；C4_C9環(huán)烷基；C4_C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基； 芳基烷基，例如芐基；以及雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；
[0030] R9 是選自C1-C4 烷基，例如CH3 和CF3;C(0)-烷基，例如C(0)CH3 ;和C(0)CF3 ;
[0031] Rltl和R11是相同或不同的并且獨(dú)立地選自HA1-C4烷基；和-C(O)-烷基；
[0032] R12是選自HK1-C6烷基；C4_C9環(huán)烷基；C4_C9雜環(huán)烷基；C4_C9雜環(huán)烷基烷基；芳基； 芳基與非芳基混合的多環(huán)；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；和雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；
[0033] R13和R14是相同或不同的并且獨(dú)立地選自HK1-C6烷基；C4_C9環(huán)烷基；C4_C9雜環(huán) 烷基；芳基；雜芳基；芳烷基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基?；?，或者
[0034] R13和R14連同它們所鍵結(jié)的氮原子是C4-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；多雜芳基；非芳香 族多雜環(huán)；或者芳基與非芳基混合的多雜環(huán)；
[0035] R15是選自H;CrC6烷基；C4_C9環(huán)烷基；C4_C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基； 雜芳基烷基；和（CH2)mZR12 ;
[0036] R16是選自C1-C6烷基；C4_C9環(huán)烷基；C4_C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；多雜芳基；芳 基烷基；雜芳基烷基；和（CH2)mZR12 ;
[0037] R17是選自C1-C6烷基；C4_C9環(huán)烷基；C4_C9雜環(huán)烷基；芳基；芳香族多環(huán)；雜芳基；芳 基烷基；雜芳基烷基；多雜芳基和NR13R14 ;
[0038] M為選自0-6的整數(shù)；并且
[0039] Z是選自 0、NR13、S、和S(0)，
[0040] 或者其藥學(xué)上可接受鹽，聯(lián)合抗TCP藥。該組合還可任選地包含給予抑制細(xì)胞增 殖的抗癌藥，如抗代謝藥。
[0041] 適當(dāng)時(shí)，藥學(xué)上可接受鹽包括：藥學(xué)上可接受的堿加成鹽和酸加成鹽，例如金屬鹽 (諸如堿金屬鹽和堿土金屬鹽）、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽以及氨基酸加成鹽和磺酸鹽。酸加成 鹽包括：無(wú)機(jī)酸加成鹽（諸如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽）；以及有機(jī)酸加成鹽（諸如烷基磺 酸鹽、芳基磺酸鹽、醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乳酸鹽）。優(yōu)選乳酸 鹽。金屬鹽的例子是：堿金屬鹽（諸如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽）；堿土金屬鹽（諸如鎂鹽和鈣鹽、 鋁鹽和鋅鹽）。銨鹽的例子是銨鹽和四甲基銨鹽。有機(jī)胺加成鹽的例子是與嗎啉和哌啶形 成的鹽。氨基酸加成鹽的例子是與甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和賴(lài)氨酸形成的鹽?；撬猁}包 括：甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽。
[0042] 在一實(shí)施方式中，達(dá)西司特（dacinostat)是HDAC抑制劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu) 選實(shí)施方式中，HDAC抑制劑是帕比司他（panobinostat)(即，N-輕基-3-[4-[[[2-(2-甲 基-IH-吲哚-3-基）-乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺）或者其藥學(xué)上可接 受鹽，優(yōu)選化學(xué)式（III)的乳酸鹽（即帕比司他）。本發(fā)明還延及非羥肟酸類(lèi)的HDAC抑 制劑的使用。例如，本發(fā)明涉及二環(huán)四肽Istodax? (羅米地辛）和辛二酰苯胺異羥肟酸 Zolinza?(伏立諾他）的使用。
[0043]抗TCP藥
[0044] 本發(fā)明涉及用于治療血癌的抗血小板減少癥藥與HDAC抑制劑的組合。"抗血小板 減少癥藥"包括血小板生成素（TPO)(包含重組ΤΡ0)和聚乙二醇化重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā) 育因子（PEG-rhMGDF)以及所謂的TPO模擬物，該模擬物被設(shè)計(jì)作為T(mén)PO受體激動(dòng)劑而有效 地治療血小板減少癥。TPO模擬物包括非肽類(lèi)分子以及肽類(lèi)。Nplate? (羅米司亭，AMG 531堿金屬鹽）例如是最新開(kāi)發(fā)的TPO模擬物之一并且是TPO受體結(jié)合肽以及IgGl抗體的Fc結(jié)構(gòu)域的融合蛋白。艾曲波帕（Eltrombopag)是示例性的非肽類(lèi)TPO模擬物。
[0045]US7, 160, 870中描述了其它合適的TPO模擬物，例如：3' -{Ν' -[3-環(huán)丙 基-1- (3, 4-二甲基苯基）-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基} -2' -羥基聯(lián)苯基-3-甲 酸；[1- (4-氟-3-甲基苯基）-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]-肼基} -2' -羥基 聯(lián)苯基-3-甲酸；3'-{Ν'-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基）-1，5-二氫吡唑-4-亞 基]肼基}_2'_羥基聯(lián)苯基-3-甲酸；3-{N'-[1-(3,4-二甲基苯基）-3-甲基-5-氧 代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基} -2-羥基-3' -四唑-5-基聯(lián)苯基；3' - {Ν' -1- (3, 4-二 甲基苯基）-3-甲基-5-氧代-1,5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2'-羥基聯(lián)苯基-3-甲 酸；3'_{N'-[1-(3-氟-4-甲基苯基）-3-甲基-5-氧代-1,5-二氫吡唑-4-亞基]肼 基}-2'-羥基聯(lián)苯基-3-甲酸；3'_{N'-[1-(3,4-二甲基苯基）-3-乙基-5-氧代-1,5-二 氫吡唑-4-亞基]肼基}-2'-羥基聯(lián)苯基-3-甲酸；和3-{Ν'-[1-(3,4-二甲基苯基）-3-乙 基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]-肼基}-2_羥基-3' -四唑-5-基聯(lián)苯基，優(yōu)選 3' - {Ν' - [1- (3, 4-二甲基苯基）-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基} -2' -羥 基聯(lián)苯基-3-甲酸，以及它們的藥學(xué)上可接受鹽、水合物、溶劑化物、和酯。
[0046] 如本文中所述，HDAC抑制劑與抗血小板減少癥藥物的組合可以進(jìn)一步與另一種藥 物（優(yōu)選抗癌藥）聯(lián)合用藥。更優(yōu)選地，該抗癌藥是有效地治療血癌（諸如多發(fā)性骨髓瘤、 MDS和/或AML)的藥物。這種藥物可以包括抗代謝藥（諸如Vidaza? (5-氮雜胞苷）和/ 或Dacogen? (地西他丨兵）、以及蛋白酶體抑制劑（諸如Ygicade? (保特佐米））。
[0047] 血小板減少癥是任何血小板數(shù)異常低的疾病，例如每微升血小板數(shù)低于50, 000 或者低于特定人群正常（平均值或中間值）血小板計(jì)數(shù)的2. 5%。血小板減少癥具有許多 原因，但導(dǎo)致HDAC抑制劑引起的TCP的病因尚未得到闡明。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑 引起的TCP是由于血小板生成或巨核細(xì)胞釋放血小板的減少所致，而并非由于本領(lǐng)域所一 般認(rèn)為的骨髓抑制、骨髓細(xì)胞清除或血小板壽命（例如，凋亡）所致。因此，不受任何理論 所束縛，本發(fā)明用特異性地解決血小板生成減少問(wèn)題的抗TCP藥提供對(duì)HDAC抑制劑治療中 觀察到的TCP的治療。這樣，可以抑制或避免最常規(guī)抗TCP藥物的給藥中觀察到的副作用。
[0048] 在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方式中，用于治療TCP的藥物是艾曲波帕或者羅米司亭。 在一優(yōu)選實(shí)施方式中，將艾曲波帕或羅米司亭與HDAC抑制劑（諸如帕比司他或其藥學(xué)上可 接受鹽）聯(lián)合用藥。
[0049] 此外，本發(fā)明提供HDAC抑制劑或者其藥學(xué)上可接受鹽或前藥在制備治療增殖性 疾病的與抗血小板減少癥藥聯(lián)合用藥的藥物中的用途。
[0050] "聯(lián)合"是指把一定量的HDAC抑制劑與一定量的抗血小板減少癥藥組合起來(lái)用藥， 以便產(chǎn)生協(xié)同效果，在沒(méi)有獨(dú)立、同時(shí)或相繼的抗血小板減少癥藥給藥的情況下HDAC抑制 劑的給藥將不會(huì)獲得該協(xié)同效果?？寡“鍦p少癥藥的給藥可以是連續(xù)、相繼或分散的。因 此，本文中使用的"藥物"不應(yīng)局限于包含本發(fā)明組合的單個(gè)制劑，而是包括包含在不同劑 型中的本發(fā)明組合的活性劑給藥的方案或治療。
[0051] 優(yōu)選地，聯(lián)合是指一定量的HDAC抑制劑與一定量的抗血小板減少癥藥的聯(lián)合給 藥，以便產(chǎn)生協(xié)同的抗增殖效果和/或克隆源性細(xì)胞殺傷效果，如果在以下情況下不會(huì)獲 得該協(xié)同效果：
[0052] a)在沒(méi)有之前、同時(shí)或后繼的抗TCP藥給藥的情況下施用HDAC，其中給藥可以是 連續(xù)、相繼或分散的；
[0053] b)在沒(méi)有之前、同時(shí)或后繼的HDAC抑制劑給藥的情況下施用抗血小板減少癥藥， 其中給藥可以是連續(xù)、相繼或分散的。
[0054] 因此，在下文中將包含下述組分的組合（產(chǎn)品）稱(chēng)為本發(fā)明組合（產(chǎn)品）：
[0055] (a)HDAC抑制劑，該抑制劑采用游離的形態(tài)或者采用藥學(xué)上可接受鹽的形態(tài)，還有 任選的至少一種藥學(xué)上可接受的載體；以及
[0056] (b)抗血小板減少癥藥。
[0057] 在HDAC抑制劑與抗TCP藥之間可以觀察到協(xié)同作用，因而比沒(méi)有HDAC抑制劑聯(lián) 合用藥所需劑量更低劑量的抗TCP藥可以有效地治療TCP。例如，羅米司亭的推薦劑量在 lmg/kg至10mg/kg的范圍內(nèi)。因此，抗血小板減少癥藥與HDAC抑制劑的彼此相對(duì)劑量?jī)?yōu) 選地為產(chǎn)生協(xié)同效果的比率。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，HDAC抑制劑的聯(lián)合用藥可以減小 TCP的有效劑量達(dá)5%或10%、優(yōu)選15%或20%、最優(yōu)選30%至40%。
[0058] 相反地，在HDAC抑制劑與抗TCP藥之間也可以觀察到協(xié)同作用，因而比沒(méi)有抗TCP 藥聯(lián)合給藥所需劑量更低劑量的HDAC抑制劑可有效地治療癌癥。例如，帕比司他的推薦劑 量可以表示為20-40mg每周三次或者15mg/kg至20mg/kg。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方式中， 抗TCP藥的聯(lián)合用藥可以減小帕比司他的有效劑量達(dá)5%或10%、優(yōu)選15%或20%、最優(yōu) 選30%至40%。例如，羅米司亭的聯(lián)合用藥可以將帕比司他的有效劑量從20mg/kg減小至 15mg/kg〇
[0059] 當(dāng)把HDAC抑制劑與抗TCP藥聯(lián)合用藥時(shí)，在HDAC抑制劑與另一種藥物之間也可 以觀察到協(xié)同作用。例如，在帕比司他與地塞米松之間可觀察到協(xié)同作用，因而比沒(méi)有地塞 米松聯(lián)合用藥所需劑量更低劑量的HDAC抑制劑可以有效地治療多發(fā)性骨髓瘤。在本發(fā)明 的一實(shí)施方式中，與另一藥物（例如地塞米松）的進(jìn)一步的組合可以減小HDAC抑制劑的有 效劑量達(dá)5%或10%、優(yōu)選15%或20%、最優(yōu)選30%至40%。
[0060] 在本發(fā)明的組合中，HDAC抑制劑和藥學(xué)上可接受鹽及前藥衍生物，優(yōu)選地采用藥 物制劑的形態(tài)而使用，該藥物制劑含有相關(guān)治療有效量的活性成分、任選地連同或者與適 合于施用的無(wú)機(jī)或有機(jī)的固體或液體的藥學(xué)上可接受載體混合。優(yōu)選地，HDAC藥用組合物 適合于口服給藥。
[0061] HDAC抑制劑與抗TCP藥的藥用組合物，在單獨(dú)用藥或者聯(lián)合用藥的情況下，可以 是例如：用于腸內(nèi)給藥（例如口服給藥、直腸給藥、霧化吸入或鼻內(nèi)給藥）的組合物、用于胃 腸外給藥（例如靜脈給藥或皮下給藥）的組合物、或者用于經(jīng)皮給藥（例如，被動(dòng)的或離子 電滲入）的組合物、或者用于局部給藥的組合物。
[0062] MM
[0063] 可以通過(guò)任何已知方式來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物，并且本發(fā)明的藥用組合 物適合于對(duì)哺乳動(dòng)物（溫血?jiǎng)游铮┌ㄈ说哪c內(nèi)給藥（例如口服給藥或直腸給藥）和胃腸 外給藥，該藥用組合物包含治療有效量的至少一種具有藥理學(xué)活性的組合成分（單獨(dú)或者 連同一種或多種藥學(xué)上可接受載體），并且特別適合于腸內(nèi)或胃腸外使用。
[0064] 該新型藥用組合物包含例如大約10%至大約100%、優(yōu)選大約20%至大約60%的 活性成分。用于腸內(nèi)給藥或胃腸外給藥的聯(lián)合治療的藥物制劑是例如采用單位劑型（諸如 包糖衣片、片劑、膠囊或栓劑及安瓿）的制劑。除非另有說(shuō)明，這些制劑是通過(guò)已知方式（例 如通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥工藝）制備。應(yīng)當(dāng)理解的是，各劑型的單 獨(dú)劑量中所包含組合成分的單位含量無(wú)需自身為有效量，這是因?yàn)榭梢酝ㄟ^(guò)多個(gè)劑量單位 的給藥而達(dá)到必需的有效量。
[0065] 在制備用于口服劑型的組合物中，可使用任何常用的藥用介質(zhì)，諸如水、二醇類(lèi)、 油類(lèi)、醇類(lèi)、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑；或者載體，諸如在口服固體制劑的情況下（例如粉劑、 膠囊和片劑）為淀粉類(lèi)、糖類(lèi)、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等，并 且固體口服制劑優(yōu)于液體制劑。由于給藥方便，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位劑 型，在此情況下顯然是使用固體藥用載體。
[0066] 治療有效量的本發(fā)明組合的各組合組分可以同時(shí)或相繼地按任意順序給藥，并且 各組分可以獨(dú)立地或者以固定組合產(chǎn)品的形式給藥。例如，根據(jù)本發(fā)明的延遲疾病發(fā)展或 者治療疾病的方法可包括：
[0067] (i)第一組合組分的給藥；以及
[0068] (ii)第二組合組分的給藥，
[0069] 其中組合組分的給藥可以以共同地治療有效量、優(yōu)選協(xié)同地有效量（例如對(duì)應(yīng)于 本文中所述量的每日或每周劑量）而同時(shí)給藥或者按任何順序相繼給藥。本發(fā)明組合的單 個(gè)組合組分可以獨(dú)立地在治療過(guò)程中的不同時(shí)間給藥或者同時(shí)給藥。在一優(yōu)選實(shí)施方式 中，以預(yù)先給藥的方式（即在開(kāi)始HDAC抑制劑治療之前）施用抗血小板減少癥藥；在規(guī)定 的時(shí)段將抗血小板減少癥藥單獨(dú)給患者施用。
[0070] 繪藍(lán)
[0071] 此外，術(shù)語(yǔ)"給藥"還包括HDAC抑制劑或抗血小板減少癥藥的前藥的使用，該前藥 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述組合組分。因此，本發(fā)明應(yīng)理解成包括所有這種同時(shí)或交替治療的方案， 并且如此解釋術(shù)語(yǔ)"給藥"。
[0072] 如果溫血?jiǎng)游锸侨耍敲椿瘜W(xué)式（I)的化合物的合適劑量?jī)?yōu)選在100-1，500mg/日 (例如 200-l，000mg/ 日）的范圍內(nèi)，諸如 200、400、500、600、800、900 或者l，000mg/ 日，每 日一次或二次給藥。死亡受體配體的合適劑量和給藥頻率將取決于如下因素：所治療適應(yīng) 癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、期望的反應(yīng)、患者的狀態(tài)等。
[0073] 主治醫(yī)師可基于患者的具體情況（特別是年齡、體重、生活方式、活動(dòng)水平等）來(lái) 向選擇具體的給藥模式以及HDAC抑制劑的劑量。類(lèi)似地，HDAC抑制劑的劑量可取決于各 種因素，諸如活性成分的有效性和作用持續(xù)時(shí)間、給藥模式、電離輻射的有效性和作用持續(xù) 時(shí)間以及/或者治療對(duì)象的性別、年齡、體重和個(gè)體狀況。
[0074] 電離輻射的劑量可取決于各種因素，諸如電離輻射的有效性和作用持續(xù)時(shí)間、給 藥模式、給藥位置、HDAC抑制劑的有效性和作用持續(xù)時(shí)間以及/或者治療對(duì)象的性別、年 齡、體重和個(gè)體狀況。一般是根據(jù)輻射吸收劑量、時(shí)間和分?jǐn)?shù)來(lái)確定電離輻射的劑量，并且 必須由主治醫(yī)師仔細(xì)地確定該電離輻射劑量。
[0075] 在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合包含抗血小板減少癥藥，諸如艾曲 波帕以及上述化學(xué)式（III)的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基）-乙基] 氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受鹽。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方 式中，本發(fā)明的組合包含抗血小板減少癥藥，諸如羅米司亭以及上述化學(xué)式（III)的N-羥 基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基）乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或 其藥學(xué)上可接受鹽。在這兩個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合還可優(yōu)先地包含抑制細(xì)胞增殖的 藥物（諸如保特佐米）。
[0076] 此外，本發(fā)明涉及一種對(duì)患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行治療的方法，該方法包 括以共同地有效治療增殖性疾病的方式給人類(lèi)患者施用，并且其中組合組分也可以采用它 們的藥學(xué)上可接受鹽的形式。該組合可以以抑制血小板減少癥或其相關(guān)癥狀的方式而起作 用。
[0077] 此外，本發(fā)明有關(guān)于用于延遲增殖性疾病的發(fā)展或治療該疾病的本發(fā)明的組合在 用于延遲增殖性疾病的發(fā)展或治療該疾病的藥物的制備中的用途。
[0078] 實(shí)施例
[0079] 以下的實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，而并非意圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍：
[0080] 實(shí)施例1:霍奇金淋巴瘤患者中化學(xué)式III的化合物與艾曲波帕的組合
[0081] 向患有霍奇金淋巴瘤的患者給予推薦劑量的化合物III。該患者的血小板計(jì)數(shù)開(kāi) 始降低。然后向該患者給予艾曲波帕并且患者的血小板計(jì)數(shù)開(kāi)始升高到可接受的水平。
[0082] 實(shí)施例2:霍奇金淋巴瘤患者中化學(xué)式III的化合物與艾曲波帕的組合
[0083] 對(duì)患有霍奇金淋巴瘤的患者的血小板減少癥進(jìn)行測(cè)試。發(fā)現(xiàn)該患者具有低血細(xì)胞 計(jì)數(shù)或者血小板減少癥的生物標(biāo)記。對(duì)該患者實(shí)施化合物III聯(lián)合艾曲波帕的治療方案。 患者不形成血小板減少癥。
[0084] 實(shí)施例3 :多發(fā)性骨髓瘤患者中化學(xué)式III的化合物與艾曲波帕的組合
[0085] 向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給予推薦劑量的化合物III。該患者的血小板計(jì)數(shù)開(kāi) 始降低。然后向該患者給予艾曲波帕并且該患者的血小板計(jì)數(shù)開(kāi)始升高到可接受的水平。
[0086] 實(shí)施例4 :多發(fā)性骨髓瘤患者中化學(xué)式III的化合物與艾曲波帕的組合
[0087] 對(duì)患有霍奇金淋巴瘤的患者的血小板減少癥進(jìn)行測(cè)試。發(fā)現(xiàn)該患者具有低血細(xì)胞 計(jì)數(shù)或者血小板減少癥的生物標(biāo)記。對(duì)該患者實(shí)施化合物III連同艾曲波帕的治療方案。 患者不形成血小板減少癥。
[0088] 實(shí)施例5 :血小板清除分析和網(wǎng)織血小板染色
[0089] 前后間隔1小時(shí)，用溶解于磷酸鹽緩沖生理鹽水（PBS)和10%二甲基亞砜（DMSO) 的600μgNHS-生物素給小鼠靜脈（IV)注射2次。在各時(shí)間點(diǎn)從尾部分離外周血，將1μ1 的血在PBS和IOmMEDTA中清洗2次。在冰上用藻紅蛋白結(jié)合的大鼠抗⑶41以及別藻藍(lán) 蛋白結(jié)合的鏈霉菌抗生物素蛋白（APC-A)對(duì)血小板進(jìn)行30分鐘染色。再次對(duì)該試樣進(jìn)行 清洗并且在添加〇. 125μg/ml噻唑橙后進(jìn)行90分鐘保溫培養(yǎng)，該試樣對(duì)含有高RNA的血小 板、染色幼小的網(wǎng)織血小板的攝取增加。然后，在LSR流式細(xì)胞儀中執(zhí)行流式細(xì)胞分析。通 過(guò)繪制生物素化血小板數(shù)與時(shí)間的關(guān)系圖，而利用線性外推法獲得壽命的估計(jì)值，同時(shí)利 用噻唑橙陽(yáng)性的非生物素化血小板數(shù)而提供新血小板生成的估計(jì)值。
[0090] 實(shí)施例6 :HDAC抑制劑引起的血小板減少癥不歸因于直接血小板凋亡
[0091] 為了進(jìn)一步證實(shí)直接血小板凋亡并非HDAC抑制劑引起的血小板減少癥的原因， 在通過(guò)給小鼠靜脈注射N(xiāo)HS-生物素而用HDAC抑制劑處理的小鼠中確定小鼠血小板壽命。 然后，用l〇mg/kg的帕比司他（腹腔注射）或lmg/kg的羅米地辛（腹腔注射）每日或者賦 形劑對(duì)小鼠進(jìn)行7天處理，測(cè)定外周血中生物素化血小板數(shù)。隨著時(shí)間的推移，帕比司他或 羅米地辛處理的小鼠的標(biāo)記的血小板的減小仍然類(lèi)似于用賦形劑治療的小鼠。相反，在用 ABT-737處理小鼠后生物素化血小板數(shù)快速地減小，在施用該化合物2小時(shí)后發(fā)現(xiàn)血小板 數(shù)減小50%。ABT-737是抑制Bcl-xL從而引起直接血小板凋亡的BH3模擬物。卡鉬，一種 能夠通過(guò)巨核細(xì)胞清除而引起血小板減少癥的化學(xué)治療劑，不影響血小板壽命（圖1)。巨 核細(xì)胞是存在于骨髓中的負(fù)責(zé)血小板生成的造血細(xì)胞。
[0092] 實(shí)施例7 :HDAC抑制劑引起的血小板減少癥是由于血小板生成減小所致
[0093] 為了評(píng)價(jià)血小板生成，而用帕比司他、卡鉬和ABT-737對(duì)C57BL/6小鼠進(jìn)行處理， 并且通過(guò)用噻唑橙進(jìn)行染色而確定含RNA的血小板的分?jǐn)?shù)（即新的血小板）（圖2)。在賦 形劑處理小鼠中，在6天的實(shí)驗(yàn)期間新的網(wǎng)織血小板數(shù)保持相對(duì)恒定。相反，在用帕比司他 處理的小鼠中，網(wǎng)織血小板的絕對(duì)數(shù)顯著減小。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，血小板計(jì)數(shù)始終保持低 于基線水平。作為快速引起血小板凋亡的補(bǔ)償反應(yīng)，ABT-737導(dǎo)致新血小板的生成顯著增 力口。用卡鉬對(duì)小鼠進(jìn)行處理在治療的前4天內(nèi)不顯著影響新的血小板生成，然而在治療開(kāi) 始6天后絕對(duì)網(wǎng)織血小板數(shù)顯著減小。綜合這些數(shù)據(jù)，表明ABT-737、卡鉬和帕比司他通過(guò) 不同的機(jī)制而導(dǎo)致血小板減少癥。我們假設(shè)HDAC抑制劑引起的血小板減少癥是由于血小 板生成不足或巨核細(xì)胞釋放血小板不良所致，而不是由于骨髓細(xì)胞清除或者直接血小板凋 亡所致（如分別在同卡鉬和ABT-737處理的小鼠中所見(jiàn)）。
[0094] 實(shí)施例7:帕比司他與羅米司亭的組合
[0095] 用10mg/kg帕比司他（腹腔注射）每日對(duì)野生型C57BL/6小鼠進(jìn)行處理從而引起 12天內(nèi)持續(xù)的血小板減少癥（與以前的結(jié)果一致），或者在第3和第6天用血小板生成素 模擬物AMP-4(20yg/kg)進(jìn)行處理。為了確定血小板生成素模擬物的給藥是否可以改善血 小板減少癥，而于第〇天和第6天對(duì)部分帕比司他處理小鼠實(shí)施與20μg/kgAMP-4的聯(lián)合 用藥（圖3)。AMP-4是另一個(gè)TPO模擬物，該模擬物具有與羅米司亭相同的結(jié)合肽但具有 小鼠Fc受體。
[0096] 實(shí)施例8 :羅米地辛與羅米司亭的組合
[0097] 類(lèi)似地，用10mg/kg羅米地辛（腹腔注射）每日對(duì)野生型C57BL/6小鼠進(jìn)行處理， 從而在12天內(nèi)引起持續(xù)的血小板減少癥（與以前的結(jié)果一致）、或者于第3和第6天用 20 μ g/kg血小板生成素模擬物AMP-4進(jìn)行處理。為了確定血小板生成素模擬物的施用是 否可以改善血小板減少癥，而于第〇天和第6天對(duì)部分羅米地辛處理小鼠實(shí)施與20 μ g/kg AMP-4的聯(lián)合給藥（圖4)。AMP-4是另一個(gè)TPO模擬物，該模擬物具有羅米司亭相同的結(jié)合 肽但具有小鼠Fc受體。
[0098] 這些數(shù)據(jù)提供第一證據(jù)以證明該治療方案可改善HDAC抑制劑引起的TCP。
【權(quán)利要求】
1. (a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]氨基]甲基]苯 基]-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受鹽與（b)抗血小板減少癥藥的組合在制備用作多發(fā) 性骨髓瘤藥的藥物中的用途。
2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述抗血小板減少癥藥是TPO模擬物。
3. 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的用途，其中所述抗血小板減少癥藥是艾曲波帕、羅 米司亭、或者兩者。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合還包含有效治療多發(fā)性骨髓 瘤的另一種藥物。
5. 如權(quán)利要求4所述的用途，其中所述藥物是蛋白酶體抑制劑。
6. 如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述蛋白酶體抑制劑是保特佐米。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合還包含地塞米松。
8. 以下組合： (a) HDAC抑制劑，選自帕比司他、羅米地辛、伏立諾他、以及它們的組合； (b) 抗血小板減少癥藥，選自艾曲波帕、羅米司亭、或者兩者；以及任選的 (c) 抗代謝藥，選自5-氮雜胞苷、地西他濱、或者兩者， 在制備用作MDS和/或AML藥的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/4152GK104399081SQ201410719941
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2010年9月1日
【發(fā)明者】P·W·阿塔德亞, R·W·約翰斯通, H·M·普林斯, M·J·比什頓, S·J·哈里森 申請(qǐng)人:諾華有限公司