一種鹽酸環(huán)苯扎林緩釋微丸及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了 一種鹽酸環(huán)苯扎林緩釋微丸及其制作方法，包括 包衣層、含藥微丸； 所述包衣層包裹在 含藥微丸 外側(cè)；所述包衣層包括： 尤特奇 NE30D ，滑石粉，十二烷基硫酸鈉或聚乙二醇 ；所述含藥微丸包括： 鹽酸環(huán)苯扎林，空白丸芯，填充劑，潤滑劑，粘合劑 。 本發(fā)明主要用作治療疼痛性局部肌肉痙攣的輔助用藥，采用的比較新穎的緩釋制劑和微丸制劑，微丸具有藥物在胃腸道表面分布面積增大，可減少刺激性，提高生物利用度，同時不受胃排空因素影響，藥物體內(nèi)吸收均勻，個體差異小；兩種先進的技術同時應用更加增強了本藥的技術優(yōu)勢。與口服液相比，具有藥物穩(wěn)定性好，包裝，運輸，貯藏方便等優(yōu)點，其制備方法簡單易行，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】一種鹽酸環(huán)苯扎林緩釋微丸及其制備方法

【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于化藥緩釋制劑領域，具體涉及一種鹽酸環(huán)苯扎林緩釋微丸及其制備方法。

【背景技術】
[0002]在工業(yè)革命時代，腰酸背痛被認為是勞累的表現(xiàn)，一般不稱之為“病”，一般都以休息的方式對待，然而休息并不能解決根本問題，疼痛癥狀會日益加重，直到痛到讓你根本無法工作，不但花費大比醫(yī)療費用，而且長期和大量的誤工會影響社會生產(chǎn)總值。根據(jù)統(tǒng)計有高達百分之五十到八十的成人一輩子會經(jīng)歷到背痛，更有百分之十二到十五的成人每年都得受它困擾。
[0003]急性疼痛指疼痛時間少于3個月的后背、下背疼痛，最初的感覺為肌肉痙攣，肌肉酸痛，局部活動受限，癥狀一般持續(xù)幾周，影響日常生活質(zhì)量和工作效率，如果治療不當，會逐漸轉(zhuǎn)化為慢性疼痛，進一步惡化，情況會更加嚴重。因為肌肉的協(xié)調(diào)失常，常造成脊柱功能惡化，而且時間可能極為漫長而不易被人警覺，一開始不一定會痛，常常只有不正常的位移感覺，也因不易察覺，當機體感覺有疼痛癥狀時，往往已經(jīng)是積勞成疾的地步，大多已經(jīng)有一定的傷害產(chǎn)生。而且如果繼續(xù)忽略病情，耽誤治療，初期的病理變化進一步發(fā)展，可能會造成嚴重的脊柱損害(椎間盤突出、脊柱滑脫、椎間板退化)和骨盆腔疾病等嚴重的后果，影響站立和活動，被迫長期臥床。
[0004]目前在美國，骨骼肌肉痙攣，尤其是后背肌肉痙攣已經(jīng)逐漸成為現(xiàn)代人就醫(yī)的主要原因之一，在美國每年大約15-20%的人患有不同程度的急慢性背痛，而根據(jù)聯(lián)邦健康和政策管理局的調(diào)查，大約2/3的人一生中都會受到背痛的折磨。臨床急性背痛的治療藥物屬于處方藥物，據(jù)估計，美國有關急性背痛的治療費用和誤工費用達每年50億美元。
[0005]而在中國，隨著電腦的普及和越來越多的辦公室工作，復健科門診發(fā)現(xiàn)，急性背痛的求診者愈來愈多，最常見的是「椎肩盤突出」與「筋肌膜癥候群」，占門診逾六成。醫(yī)師稱，此癥近年來成長約兩成，而且不再以老人退化性問題為主，最年輕者僅十五歲，高危險群集中在二十至四十歲，醫(yī)師表示，這是中國醫(yī)療界的一大警訊。
[0006]在急性背痛的治療方法上，曾一度有意見認為NSAIDs類藥物較之于其他藥物更加有效，然而自七十年代末Merck公司FLEXERIL上市以來，良好的臨床業(yè)績證明了中樞性肌肉松弛藥物的臨床優(yōu)勢。
[0007]根據(jù)系統(tǒng)性的臨床調(diào)查，短期治療周期內(nèi)，NSAIDs類和中樞性藥物的急性背痛癥狀緩解程度無明顯性差異；然而12個臨床調(diào)查長期觀察發(fā)現(xiàn)，中樞性藥物的效果更加長遠，對于一些小的癥狀緩解程度更加明顯，關節(jié)酸痛、局部活動限制等具體的小癥狀的改善更加明顯，提示本類藥物的效果更加全面并且細膩。
[0008]目前，中國繁榮的經(jīng)濟發(fā)展前景同時帶動了意識形態(tài)領域的進展，健康已經(jīng)成為一種時尚，腰酸腿痛已經(jīng)不在單純是勞累的代名詞，更多的人將其列入就醫(yī)的原因之一，希望通過有效的藥物或者治療緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，同時防患與未然，告別亞健康狀態(tài)，保持健康的體質(zhì)。而目前醫(yī)療市場并未適應這種新的趨勢，對于背痛的治療還限于休息和物理治療的范疇，開發(fā)確切療效的中樞性肌肉松弛性藥物有較好前景。
[0009]目前，市場上的現(xiàn)有產(chǎn)品存在藥物釋放穩(wěn)定效果低，對胃腸道刺激性大，生物利用度低，包裝、運輸、貯藏不便，及制備方法復雜等不足。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的是提供一種具有藥物釋放穩(wěn)定效果好，對胃腸道刺激性小，生物利用度高，包裝、運輸、貯藏方便，制備方法簡單等優(yōu)點，用于治療疼痛性局部肌肉痙攣的輔助用藥的一種鹽酸環(huán)苯扎林堿緩釋微丸及其制備方法。
[0011]為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的:一種鹽酸環(huán)苯扎林堿緩釋微丸，包括包衣層、含藥微丸；其特征在于:所述包衣層包裹在含藥微丸外側(cè)；所述包衣層包括:35-175mg尤特奇NE30D，5-52mg滑石粉；所述含藥微丸包括:15mg鹽酸環(huán)苯扎林，70mg空白丸芯，120-220mg填充劑，25_125mg潤滑劑，5_50mg粘合劑。
[0012]所述包衣層中還包括痕量的十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇其中的一種或兩種。
[0013]所述包衣層中優(yōu)選的重量配比為:95mg尤特奇NE30D，21mg滑石粉。
[0014]所述含藥微丸中優(yōu)選的重量配比為:15mg鹽酸環(huán)苯扎林，70mg空白丸芯，200mg填充劑，55mg潤滑劑，1mg粘合劑。
[0015]所述填充劑是微晶纖維素，潤滑劑是滑石粉，粘合劑是羥丙甲纖維素。
[0016]其制作方法包含如下工序:
步驟1、備料:按上述質(zhì)量配比，將鹽酸環(huán)苯扎林使用粉碎機粉碎，過100目篩；
步驟2:混合:按照含藥微丸處方量稱取鹽酸環(huán)苯扎林、微晶纖維素放入三維混合機中混合30分鐘，取出備用；
步驟3:粘合劑的配制:按處方量稱取適量的羥丙甲纖維素，加適量的熱水配制成濃度為2%的粘合劑，備用；
步驟4:制丸:將混好的藥物細分放入離心制丸機的加料槽中，粘合劑放入供液槽中，把空白丸芯放鍋中，開啟機器，調(diào)整參數(shù)，開始噴液，當丸芯有潮濕感時開始供粉，當含藥粉全部撒完后，在加料槽中加入滑石粉，繼續(xù)供粉，當滑石粉全部撒完后，出料；然后使用硫化床干燥機烘干，首先用涼風干燥，待表皮干透后，開啟熱風加熱，進風溫度在50-55攝氏度，烘干后使用14、24目篩過篩，取14-24目大小的小丸備用；
步驟5:包衣劑的配制:按上述質(zhì)量配比稱取尤特奇NE30D、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、純化水，首先將十二烷基硫酸鈉加入到純化水中攪勻溶解，再加入尤特奇NE30D攪勻后，邊攪拌便加入滑石粉，攪拌10分鐘后備用；
步驟6:包衣:將14-24目大小的含藥微丸，放入流化床包衣機中，將包衣劑放入供液槽中，時時攪拌，開啟機器，調(diào)整參數(shù)，開始包衣，待包衣劑用完后，開始升溫保持物料溫度在40度以上，烘干30分鐘，降溫，出料，關閉機器；
步驟7:灌裝:將上述包衣后的含藥微丸使用膠囊灌裝機，將藥物微丸裝入0#膠囊中； 步驟8:鋁塑:將上述膠囊使用鋁塑泡罩包裝機，包裝成鋁塑板，包裝成品。
[0017]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明所述以鹽酸環(huán)苯扎林為有效成分的緩釋微丸，主要用作治療疼痛性局部肌肉痙攣的輔助用藥，采用的比較新穎的緩釋制劑和微丸制劑，緩釋是指通過延緩藥物從該劑型中的釋藥速率，降低藥物進入機體的吸收速率，從而起到更加穩(wěn)定的治療效果；微丸具有藥物在胃腸道表面分布面積增大，可減少刺激性，提高生物利用度，同時不受胃排空因素影響，藥物體內(nèi)吸收均勻，個體差異?。粌煞N先進的技術同時應用更加增強了本藥的技術優(yōu)勢。與口服液相比，具有藥物穩(wěn)定性好，包裝，運輸，貯藏方便等優(yōu)點，其制備方法簡單易行，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
[0018]本發(fā)明與安慰劑對比，鹽酸環(huán)苯扎林對于急性背痛的癥狀緩解有明顯的功效，月艮用本藥物2周內(nèi)，患者癥狀緩解的概率是對照安慰劑的5倍，藥物的效果比較明顯，且作用較溫和。副作用比較普通，發(fā)生率超過一半，約20%為困倦。藥物的治療效果發(fā)揮較快，提示藥物短期應用效果更好。
[0019]不良反應:監(jiān)察系統(tǒng):市場后監(jiān)察跟蹤了 7607名患者急性骨骼肌肉痛的患者，其中297名患者使用鹽酸鹽酸環(huán)苯扎林1mg進行治療30日或者30日以上，總的治療效果與臨床試驗結(jié)果相似，其中總的不良反應發(fā)生率較試驗少。
[0020]本發(fā)明采用隨機、雙盲、陽性藥物平行對照、多中心臨床試驗。2010年3月-2011年3月收集19-65歲的患有骨骼肌肉系統(tǒng)不適或肌肉痙攣疼痛患者，共232例，男146例，
女86例。實驗組:口服鹽酸環(huán)苯扎林片+鹽酸乙哌立松片模擬劑各I片/次，每天3次，
連續(xù)用藥7天；對照組:口服鹽酸乙哌立松片+鹽酸環(huán)苯扎林片模擬劑各I片/次，每天
3次，連續(xù)用藥7天。評價標準分為療效評價標準和安全性評價指標。主要療效指標:肌肉痙攣程度，肌肉疼痛程度(VAS)評分；次要療效指標:不同情況下疼痛的變化情況，運動限制及日?；顒酉拗啤⒓∪饩o張度、睡眠質(zhì)量、白天臥床休息時間。安全性評價指標:血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖變化及試驗藥物可能出現(xiàn)的不良反應。使用SAS9.2進行統(tǒng)計分析。結(jié)果，對照組完成104例，實驗組完成111例。在基線期兩組在人口學和診斷上無明顯差異，治療7天后，兩組在肌肉痙攣程度和疼痛VAS評分上較前明顯改善(P0.0001)，但兩組間比較無統(tǒng)計學差異(痙攣程度PPS比較，P=0.7468;VAS評分PPS比較，P=0.2782)。各種情況下的疼痛明顯減輕，中度疼痛患者所占比例明顯減少，輕度疼痛和無痛患者所占比例明顯增加，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。本次試驗無嚴重不良事件。對照組有12例發(fā)生不良反應，不良反應發(fā)生率為10.53%，試驗組有25例發(fā)生不良反應，不良反應發(fā)生率為21.37%,兩組間不良反應發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0247)。實驗組主要的不良反應是嗜睡、困倦、頭暈和口干，以輕中度為主，停藥后自行緩解，未進行特殊處理。結(jié)論，試驗證明鹽酸環(huán)苯扎林片在目前的口服劑量療程范圍內(nèi)，治療骨骼肌痙攣性疼痛的療效確切，安全性較好，是一種治療骨骼肌痙攣性疼痛安全、有效的藥物。
[0021]本品是在鹽酸環(huán)苯扎林片的基礎上制成微丸制劑，具有在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性小的優(yōu)點。
[0022]本發(fā)明的工藝特點:1、選擇原料科學，生產(chǎn)工藝先進，其產(chǎn)品方便存放和使用；2、產(chǎn)品中藥物成分易被人體吸收；3、原料來源廣泛，加工藝線路短，產(chǎn)品易加工制造。
[0023]【具體實施方式】:
實施例1
一種鹽酸環(huán)苯扎林堿緩釋微丸，包括包衣層、含藥微丸；其特征在于:所述包衣層包裹在含藥微丸外側(cè)；所述包衣層包括:35-175mg尤特奇NE30D，5-52mg滑石粉；所述含藥微丸包括:15mg鹽酸環(huán)苯扎林，70mg空白丸芯，120_220mg填充劑，25_125mg潤滑劑，5_50mg粘合劑。
[0024]所述包衣層中還包括痕量的十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇其中的一種或兩種。
[0025]所述包衣層中優(yōu)選的重量配比為:95mg尤特奇NE30D，21mg滑石粉。
[0026]所述含藥微丸中優(yōu)選的重量配比為:15mg鹽酸環(huán)苯扎林，70mg空白丸芯，200mg填充劑，55mg潤滑劑，1mg粘合劑。
[0027]所述填充劑是微晶纖維素，潤滑劑是滑石粉，粘合劑是羥丙甲纖維素。
[0028]其制作方法包含如下工序:
步驟1、備料:按上述質(zhì)量配比，將鹽酸環(huán)苯扎林使用粉碎機粉碎，過100目篩；
步驟2:混合:按照含藥微丸處方量稱取鹽酸環(huán)苯扎林、微晶纖維素放入三維混合機中混合30分鐘，取出備用；
步驟3:粘合劑的配制:按處方量稱取適量的羥丙甲纖維素，加適量的熱水配制成濃度為2%的粘合劑，備用；
步驟4:制丸:將混好的藥物細分放入離心制丸機的加料槽中，粘合劑放入供液槽中，把空白丸芯放鍋中，開啟機器，調(diào)整參數(shù)，開始噴液，當丸芯有潮濕感時開始供粉，當含藥粉全部撒完后，在加料槽中加入滑石粉，繼續(xù)供粉，當滑石粉全部撒完后，出料；然后使用硫化床干燥機烘干，首先用涼風干燥，待表皮干透后，開啟熱風加熱，進風溫度在50-55攝氏度，烘干后使用14、24目篩過篩，取14-24目大小的小丸備用；
步驟5:包衣劑的配制:按上述質(zhì)量配比稱取尤特奇NE30D、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、純化水，首先將十二烷基硫酸鈉加入到純化水中攪勻溶解，再加入尤特奇NE30D攪勻后，邊攪拌便加入滑石粉，攪拌10分鐘后備用；
步驟6:包衣:將14-24目大小的含藥微丸，放入流化床包衣機中，將包衣劑放入供液槽中，時時攪拌，開啟機器，調(diào)整參數(shù)，開始包衣，待包衣劑用完后，開始升溫保持物料溫度在40度以上，烘干30分鐘，降溫，出料，關閉機器；
步驟7:灌裝:將上述包衣后的含藥微丸使用膠囊灌裝機，將藥物微丸裝入0#膠囊中； 步驟8:鋁塑:將上述膠囊使用鋁塑泡罩包裝機，包裝成鋁塑板，包裝成品。
【權利要求】
1.一種鹽酸環(huán)苯扎林堿緩釋微丸，包括包衣層、含藥微丸；其特征在于:所述包衣層包裹在含藥微丸外側(cè)；所述包衣層包括:35-1751^尤特奇肥300，5-52^滑石粉；所述含藥微丸包括:15呢鹽酸環(huán)苯扎林，70呢空白丸芯，120-220^填充劑，25-125呢潤滑劑，5-50呢粘合劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種鹽酸環(huán)苯扎林緩釋微丸，其特征在于:所述包衣層中還包括痕量的十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇其中的一種或兩種。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種鹽酸環(huán)苯扎林堿緩釋微丸，其特征在于:所述包衣層中優(yōu)選的重量配比為:95呢尤特奇肥300，21呢滑石粉。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種鹽酸環(huán)苯扎林堿緩釋微丸，其特征在于:所述含藥微丸中優(yōu)選的重量配比為:15呢鹽酸環(huán)苯扎林，70^空白丸芯，200呢填充劑，55呢潤滑劑，10呢粘合劑。
5.根據(jù)權利要求1或4所述的一種鹽酸環(huán)苯扎林堿緩釋微丸，其特征在于:所述填充劑是微晶纖維素，潤滑劑是滑石粉，粘合劑是羥丙甲纖維素。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種鹽酸環(huán)苯扎林堿緩釋微丸的制備方法，其特征在于:包含如下工序: 步驟1、備料:按上述質(zhì)量配比，將鹽酸環(huán)苯扎林使用粉碎機粉碎，過100目篩； 步驟2:混合:按照含藥微丸處方量稱取鹽酸環(huán)苯扎林、微晶纖維素放入三維混合機中混合30分鐘，制成藥物細分，取出備用； 步驟3:粘合劑的配制:按處方量稱取適量的羥丙甲纖維素，加適量的熱水配制成濃度為2%的粘合劑，備用； 步驟4:制丸:將混好的藥物細分放入離心制丸機的加料槽中，粘合劑放入供液槽中，把空白丸芯放鍋中，開啟機器，調(diào)整參數(shù)，開始噴液，當丸芯有潮濕感時開始供粉，當含藥粉全部撒完后，在加料槽中加入滑石粉，繼續(xù)供粉，當滑石粉全部撒完后，出料；然后使用硫化床干燥機烘干，首先用涼風干燥，待表皮干透后，開啟熱風加熱，進風溫度在50-55攝氏度，烘干后使用14、24目篩過篩，取14-24目大小的小丸備用； 步驟5:的配制:按上述質(zhì)量配比稱取尤特奇肥300、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、純化水，首先將十二烷基硫酸鈉加入到純化水中攪勻溶解，再加入尤特奇肥300攪勻后，邊攪拌便加入滑石粉，攪拌10分鐘后備用； 步驟6:包衣:將14-24目大小的含藥微丸，放入流化床包衣機中，將包衣劑放入供液槽中，時時攪拌，開啟機器，調(diào)整參數(shù)，開始包衣，待包衣劑用完后，開始升溫保持物料溫度在40度以上，烘干30分鐘，降溫，出料，關閉機器； 步驟7:灌裝:將上述包衣后的含藥微丸使用膠囊灌裝機，將藥物微丸裝入0#膠囊中； 步驟8:鋁塑:將上述膠囊使用鋁塑泡罩包裝機，包裝成鋁塑板，包裝成品。
【文檔編號】A61P21/02GK104473908SQ201410670979
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月21日 優(yōu)先權日:2014年11月21日
【發(fā)明者】馬玉國 申請人:哈爾濱圣吉藥業(yè)股份有限公司