羧胺三唑(cai)乳清酸鹽在黃斑變性中的用途
【專利摘要】本文涉及羧胺三唑(CAI)乳清酸鹽在黃斑變性中的用途。本文涉及用于治療與年齡相關(guān)的黃斑變性和其他血管生成依賴的疾病的方法和羧胺三唑乳清酸鹽組合物。
【專利說明】羧胺三唑(CAI)乳清酸鹽在黃斑變性中的用途
[0001]此案是申請日為2007年12月5日、申請?zhí)枮?00780045466.1、發(fā)明名稱為“羧胺三唑(CAI)乳清酸鹽在黃斑變性中的用途”的發(fā)明申請的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及通過給藥血管生成抑制劑羧胺三唑(carboxyamidotriazole)或5_氨基-1，2，3-三唑乳清酸鹽(CAI乳清酸鹽)而治療與年齡相關(guān)的黃斑變性。本發(fā)明還涉及治療血管生成依賴的疾病(ang1genesis-dependent disease)的組合物和方法。
[0003]發(fā)明背景
[0004]在美國和其他國家中，與年齡相關(guān)的黃斑變性(macular degenerat1n)是導(dǎo)致50歲以上人群失明的主要原因。已知兩種類型的與年齡相關(guān)的黃斑變性:1)新生血管性(neovascular)，也被稱為滲出性與年齡相關(guān)的黃斑變性，及2)非新生血管性(nonneovascular)，也被稱為非滲出性與年齡相關(guān)的黃斑變性。新生血管性黃斑變性涉及血管生成。本文所使用的術(shù)語“血管生成(ang1genesis)”是指在組織或器官中的新的血管的生成。動(dòng)物(包括人)在正常的生理?xiàng)l件下，只有在例如傷口愈合、胎兒及胚胎發(fā)育和黃體、子宮內(nèi)膜、胎盤形成的非常特殊的情況下才會(huì)有血管生成。血管生成的控制是血管生成促進(jìn)和抑制的高度有序的系統(tǒng)。已發(fā)現(xiàn)在某些病癥中對血管生成的控制發(fā)生了改變，在許多情況下，與這些疾病有關(guān)的病理損傷與失控的血管生成有關(guān)。
[0005]由血管生成介導(dǎo)的疾病的一個(gè)實(shí)例是眼部新生血管性疾病。此疾病的特征在于新生血管侵襲例如視網(wǎng)膜或角膜的眼部結(jié)構(gòu)。這是導(dǎo)致失明的最常見的原因，并涉及20多種眼部疾病。在高齡相關(guān)的黃斑變性中，相關(guān)的視覺疾病由脈絡(luò)膜毛細(xì)血管向內(nèi)生長通過Bruch膜上的缺陷所引起，并伴隨著在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞下的微管組織的增殖。血管生成損傷也與糖尿病性視網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、角膜移植排斥反應(yīng)、新生血管性青光眼和晶狀體后纖維組織增生癥有關(guān)。與角膜新生血管形成相關(guān)的其他疾病包括但不局限于:病毒性角(膜)結(jié)膜炎、維生素A缺乏、隱形眼鏡超戴癥、特硬性角膜炎、上方角膜緣角結(jié)膜炎、翼狀胬肉干燥性角膜炎(pterygium keratitis sicca)、干燥癥、紅斑痤瘡、水泡(phylectenulosis)、梅毒、分支桿菌感染、脂質(zhì)變性、化學(xué)品灼傷、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疫感染、帶狀皰疫感染、原蟲感染、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、蠶食性角膜潰瘍、Terrien角膜邊緣變性、邊緣角質(zhì)層分離(mariginal keratolysis)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多動(dòng)脈炎、創(chuàng)傷、Wegener結(jié)節(jié)癥、鞏膜炎、Steven’s Johnson癥、類天皰瘡放射狀角膜切除(periphigoid radial keratotomy)及角膜移植排斥反應(yīng)。
[0006]與視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜新生血管有關(guān)的疾病包括但不局限于:糖尿病性視網(wǎng)膜癥、黃斑變性、鐮狀細(xì)胞貧血、結(jié)節(jié)癥、梅毒、彈性假黃色瘤、乳頭乳暈濕疹樣癌、靜脈阻塞、動(dòng)脈阻塞、頸動(dòng)脈阻塞疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、Lyrne's疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎(Eales disease)、貝切特病(Bechetsdisease)、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎的感染、眼擬組織胞漿菌病、先天性黃斑變性(Bestsdisease)、近視、視窩(optic pits)、隱性(遺傳性)黃斑營養(yǎng)不良(Stargarts disease)、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜剝離、高粘滯綜合征、弓形蟲病、創(chuàng)傷和激光治療后并發(fā)癥。其他疾病包括但不局限于與潮紅(新生血管形成的角度)有關(guān)的疾病和由微管或纖維組織不正常的增殖(包括所有形式的增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變)所引起的疾病。
[0007]另一種涉及血管生成的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)。在關(guān)節(jié)滑膜襯里中的血管發(fā)生了血管生成。除了形成血管網(wǎng)外，內(nèi)皮細(xì)胞還釋放可導(dǎo)致血管翳生成和軟骨組織破壞的因子和反應(yīng)性氧。涉及血管生成的因子可導(dǎo)致和有助于維持慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥狀態(tài)。
[0008]與血管生成有關(guān)的因子在骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)中也具有作用。通過血管生成相關(guān)的因子活化軟骨細(xì)胞可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的損傷。在晚期階段，血管生成因子將導(dǎo)致新骨的形成。防止骨損傷的治療性干預(yù)可阻止疾病的進(jìn)程，并緩解關(guān)節(jié)炎患者的癥狀。
[0009]慢性炎癥也涉及病理性血管生成。此類病癥例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎，其新血管表現(xiàn)出向炎癥組織內(nèi)生長的組織學(xué)變化。巴爾通體病是一種發(fā)現(xiàn)于南美洲的細(xì)菌感染疾病，其可導(dǎo)致一種特征在于血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的慢性狀態(tài)。與血管生成有關(guān)的另一類病理性作用是動(dòng)脈粥樣硬化。在血管腔內(nèi)形成的斑塊已顯示出具有促進(jìn)血管生成的活性。
[0010]因此，需要新的能抑制血管生成和治療血管生成依賴的疾病的方法和組合物。
[0011]羧胺三唑或5-氨基-1，2，3-三唑乳清酸鹽(CAI乳清酸鹽)基于其抗血管生成、抗增殖、抗轉(zhuǎn)移作用而用作抗腫瘤劑，正處于臨床研發(fā)階段(Kohn等，Cancer Res52:3208-3212，(1992) ;Bauu 等，J.Pharm Exp Ther 292:31-37(2000)及 Purow 等，CancerInvestigat1n 22:577-587，(2004))。在于 1999 年 I 月 19 日公布的美國專利第 5，861，406號案和于1999年7月15日公布的美國專利第5，912，346號案中，說明了以氨基咪唑甲酰胺和CAI三唑的鹽治療和預(yù)防腫瘤。具體地，在Dunning大鼠前列腺癌模型中，發(fā)現(xiàn)CAI的乳清酸鹽與CAI相比具有改善的抗腫瘤活性。CAI乳清酸鹽的抗腫瘤活性的增強(qiáng)的機(jī)理并沒有得到說明，但是據(jù)估計(jì)與肝中環(huán)核苷酸的活性改變有關(guān)。
[0012]發(fā)明概述
[0013]本發(fā)明涉及血管生成抑制劑羧胺三唑或5-氨基-1，2，3-三唑乳清酸鹽及其使用方法。具體地，此抑制劑具有強(qiáng)的抗黃斑變性活性(ant1-macular degenerat1nactivity)。
[0014]本發(fā)明提供了通過給予足以抑制血管生成的劑量的包含羧胺三唑或5-氨基1，2，3-三唑乳清酸鹽(CAI乳清酸鹽)的組合物至患有不期望的血管生成的動(dòng)物或人，治療由不期望和不可控制的血管生成介導(dǎo)的疾病和過程(processes)的方法和組合物。具體地本發(fā)明用于治療或抑制黃斑變性。
[0015]本發(fā)明涉及以下內(nèi)容:
[0016](I).治療個(gè)體黃斑變性的方法，其包括:向個(gè)體給予黃斑變性抑制量的羧胺三唑或5-氨基-1，2，3-三唑乳清酸鹽。
[0017](2).羧胺三唑或5-氨基-1，2，3-三唑乳清酸鹽抑制血管生成的方法，其中該血管生成引起血管生成依賴性疾病。
[0018](3).(2)的方法，其中血管生成依賴性疾病是眼部新生血管疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、角膜移植排斥反應(yīng)、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維組織增生癥、潮紅、實(shí)體瘤、血生腫瘤、白血病、腫瘤轉(zhuǎn)移、良性腫瘤、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、沙眼、及化膿性肉芽腫、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、Osler-Webber癥、心肌血管生成、斑塊新生血管形成、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血友病患者關(guān)節(jié)炎、血管纖維瘤、創(chuàng)面肉芽形成。
[0019](4).(I)的方法，其中有效、安全形式和劑量的羧胺三唑或5-氨基-1，2，3-三唑乳清酸鹽以口服給藥。
[0020](5).(2)的方法，其中有效、安全形式和劑量的羧胺三唑或5-氨基-1，2，3_三唑乳清酸鹽以口服給藥。
[0021]附圖簡述
[0022]圖1說明了內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0023]發(fā)明詳述
[0024]本發(fā)明涉及羧胺三唑或5-氨基1，2，3-三唑乳清酸鹽(CAI乳清酸鹽)，及當(dāng)將其在體外加入正在增殖的內(nèi)皮細(xì)胞中而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的能力。本發(fā)明CAI乳清酸鹽可用于治療血管生成相關(guān)的疾病，尤其是黃斑變性及血管生成依賴的疾病。
[0025]血管生成相關(guān)的疾病可使用本發(fā)明抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖化合物來診斷和治療。血管生成相關(guān)的疾病包括但不局限于:眼部血管生成疾病(ocular ang1genic disease),例如，糖尿病性視網(wǎng)膜癥(diabetic retinopathy)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥(retinopathy ofrematurity)、黃斑變性、角膜移植排斥反應(yīng)(corneal graft reject1n)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)、晶狀體后纖維組織增生癥(retrolental fibroplasias)、潮紅(rubeosis);血管生成依賴的癌癥,包括例如實(shí)體瘤、血生腫瘤(blood born tumors,例如白血病)、及腫瘤轉(zhuǎn)移；良性腫瘤，例如血管瘤、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、沙眼、及化膿性肉芽腫；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；牛皮癖；0sler-Webber癥；心肌血管生成(myocardialang1genesis);斑塊內(nèi)新生血管生成(plaque neovascularizat1n);毛細(xì)血管擴(kuò)張(telangiectasia);血友病患者的關(guān)節(jié)炎(hemophiliac joints);血管纖維瘤(ang1fibroma);及創(chuàng)面肉芽形成(wound granulat1n)。本發(fā)明抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的蛋白也可用于治療過量或不正常的刺激內(nèi)皮細(xì)胞而導(dǎo)致的疾病。這些疾病包括但不局限于腸粘連、動(dòng)脈粥樣硬化、硬皮癥、增生性瘢痕(即瘢痕疙瘩)。其也可用于治療作為例如貓爪病(Rochele minalia quintosa)和潰瘍(幽門螺桿菌)病理結(jié)果的血管生成的疾病。
實(shí)施例
[0026]實(shí)施例1
[0027]使用在美國專利第5，861，406號案中說明的方法制備羧胺三唑或5_氨基-1，2，3-三唑乳清酸鹽(CAI乳清酸鹽)。CAI乳清酸鹽的分子量是581。
[0028]實(shí)施例2
[0029]羧胺三唑乳清酸鹽對血管生成的抑制
[0030]以三種不同濃度的羧胺三唑或5-氨基-1，2，3-三唑乳清酸鹽(CAI乳清酸鹽)處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)3天。計(jì)量在不同處理?xiàng)l件下的每一培養(yǎng)物的細(xì)胞數(shù)量。該實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了三次，并且數(shù)據(jù)以平均+/ —標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。羧胺三唑或5-氨基-1，2，3-三唑乳清酸鹽(CAI乳清酸鹽)以劑量相關(guān)的方式抑制血管生成(圖1)。
[0031]本發(fā)明不受限于在意圖說明本發(fā)明一方面的實(shí)施例中公開的實(shí)施方案的范圍，及功能相同的任何方法也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。事實(shí)上，除了本文說明和展示的改變外，通過前述說明，本發(fā)明的各種改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。這些改變將落在權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
[0032]本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用本文說明的常規(guī)的實(shí)驗(yàn)、本發(fā)明的具體的實(shí)施方案的任何等價(jià)物而認(rèn)識或能確認(rèn)。所述等價(jià)物將包含在權(quán)利要求之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.5-氨基-1，2，3-羧胺三唑乳清酸鹽在制備用來抑制黃斑變性的組合物中的用途，其中所述5-氨基-1，2，3-羧胺三唑乳清酸鹽為口服給藥形式。
2.5-氨基-1，2，3-羧胺三唑乳清酸鹽在制備用來抑制血管生成的組合物中的用途，其中血管生成是選自下列疾病的治療中的靶標(biāo):眼部新生血管疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥、角膜移植排斥反應(yīng)和新生血管性青光眼，其中所述5-氨基-1，2，3-羧胺三唑乳清酸鹽為口服給藥形式。
【文檔編號】A61P27/02GK104382905SQ201410584804
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2007年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2006年12月6日
【發(fā)明者】拉希達(dá)·A·卡馬利 申請人:巧妙療法股份有限公司