專利名稱：取代的苯二羧酸二胍酰胺類、其制法、作為醫(yī)藥或診斷劑的用途、和含有它們的醫(yī)藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的苯二羧酸二胍酰胺類和其藥理學(xué)可耐受鹽
其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(5)之一是-CO-N＝C(NH2)2；而R(1)，R(2)，R(3)和R(5)的其它基團(tuán)在各種情況下是R(1)和R(5)相互獨(dú)立地是氫，具有1，2，3或4個碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，-OR(32)，-NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)相互獨(dú)立地是氫，具有1，2，3或4個碳原子的烷基；R(2)是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，-CN，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基，具有2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烯基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-3個選自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)的取代基取代；R(15)和R(16)是氫或-CH3；或R(2)是R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO-或R(29)R(30)N-SO2-；
R(22)和R(28)相互獨(dú)立地是甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)相互獨(dú)立地是氫或甲基；或R(2)是-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)相互獨(dú)立地是氫或具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基；或R(35)和R(36)一起是4-7個亞甲基，其中一個CH2基可被氧，-S-，-NH-，-NCH3或-N-芐基置換；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫或具有1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基或苯基；它是未取代的或被1-3個選自F和Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代；或R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，它是未取代的或被1-3個選自F和Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是如R(25)定義的或者是氫或具有1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基；R(4)是CF3，具有1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基，具有2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烯基，-(C3-C8)-環(huán)烷基或-(CH2)mR(14)；m是1或2；R(14)是-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-3個選自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)的取代基取代；R(15)和R(16)是氫或-CH3；或R(4)是苯基，它是未取代的或被2，3，4或5個選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和-
NR(15)R(16)的取代基取代；R(15)和R(16)相互獨(dú)立地是氫或-CH3。優(yōu)選的式I化合物和其藥理學(xué)可耐受鹽是這類化合物，其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(5)之一是-CO-N＝C(NH2)2；而R(1)，R(2)，R(3)和R(5)的其它基團(tuán)在各種情況下是R(1)和R(5)相互獨(dú)立地是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，-OR(32)或-CF3；R(32)是氫，具有1，2，3或4個碳原子的烷基；R(2)是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，-CF3，具有1，2，3或4個碳原子的烷基，具有2，3或4個碳原子的烯基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(2)是R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO-或R(29)R(30)N-SO2-；R(22)和R(28)相互獨(dú)立地是甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)相互獨(dú)立地是氫或甲基；或R(2)是-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)相互獨(dú)立地是氫，甲基或乙基；或R(35)和R(36)一起是4-5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧，-S-，-NH-或-NCH3置換；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基或苯基；它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲基氨基的取代基取代；或R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，-CF3，CH3，甲氧基和二甲基氨基的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是氫或者具有1，2，3或4個碳原子的烷基；R(4)是-CF3，具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，具有2，3，4，5或6個碳原子的烯基，-(C5-C6)-環(huán)烷基或-CH2R(14)；R(14)是-(C5-C6)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(4)是苯基，它是被2，3，4或5個選自F，Cl，CF3，甲基和甲氧基的取代基取代。
特別優(yōu)選的式I化合物和其藥理學(xué)可耐受鹽是這類化合物，其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(5)之一是-CO-N＝C(NH2)2；而R(1)，R(2)，R(3)和R(5)的其它基團(tuán)在各種情況下是R(1)和R(5)相互獨(dú)立地是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，羥基，甲氧基或-CF3；R(2)是氫，F(xiàn)，Cl，OH，-CF3，具有1，2，3或4個碳原子的烷基，具有2，3或4個碳原子的烯基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(2)是R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO-或R(29)R(30)N-SO2-；R(22)和R(28)相互獨(dú)立地是甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)相互獨(dú)立地是氫或甲基；或R(2)是-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)相互獨(dú)立地是氫，甲基或乙基；或R(35)和R(36)一起是4-5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧，-S-，-NH-或-NCH3置換；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基或苯基；它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲基氨基的取代基取代；或R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲基氨基的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是氫或者具有1，2，3或4個碳原子的烷基；R(4)是-CF3，具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，具有2，3，4，5或6個碳原子的烯基，-(C5-C6)-環(huán)烷基或-CH2R(14)；R(14)是-(C5-C6)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(4)是苯基，它被2，3，4或5個選自F，Cl，CF3，甲基和甲氧基的取代基取代。
非常優(yōu)選的式I化合物和其藥理學(xué)可耐受鹽是這類化合物，其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(5)之一是-CO-N＝C(NH2)2；而R(1)，R(2)，R(3)和R(5)的其它基團(tuán)在各種情況下是R(1)和R(5)相互獨(dú)立地是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，OH，甲氧基或-CF3；R(2)是氫，F(xiàn)，Cl，OH，-CF3，具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-(CH2)mR(14)；
m是零，1或2；R(14)是-(C5-C6)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(2)是-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)相互獨(dú)立地是氫，甲基或乙基；或R(35)和R(36)一起是4-5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧，-S-，-NH-或-NCH3置換；R(3)是氫或-OR(25)；R(25)是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基或苯基；它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，CF3，CH3和甲氧基的取代基取代；或R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，-CF3，CH3和甲氧基的取代基取代；R(4)是-CF3，具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，具有2，3，4，5或6個碳原子的烯基，-(C5-C6)-環(huán)烷基或-CH2R(14)；R(14)是-(C5-C6)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(4)是苯基，它被2，3，4或5個選自F，Cl，CF3，甲基和甲氧基的取代基取代。
所說的烷基可以是直鏈或支鏈的。
(C1-C9)-雜芳基被理解為從苯基或萘基衍生的基團(tuán)，其中一個或多個CH基被N置換，和/或其中至少兩個相鄰的CH基(形成五元芳環(huán))被S，NH或O置換。另外，雙環(huán)基的縮合位置的一個或兩個原子(如在中氮茚基中)也可以是N原子。
雜芳基特別是，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基。
如果取代基R(1)至R(5)之一含有一個或多個不對稱中心，可以彼此獨(dú)立地存在S或R構(gòu)型。化合物可以光學(xué)異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消旋體或其混合物存在。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備化合物I的方法，其特征在于，使式II化合物與胍反應(yīng)。
其中R(1′)至R(5′)具有與前面對R(1)至R(5)指出的意義，但取代基R(1′)至R(5′)的至少一個是所說的COL基，其中L是可以容易地被親核取代的離去基。
其中L是烷氧基，優(yōu)選甲氧基或苯氧基，苯硫基，甲硫基或2-吡啶硫基，或氮雜環(huán)，優(yōu)選1-咪唑基的式II活化的酸衍生物可有利地以已知方法從下面的羰基氯化物(式II，L＝Cl)得到，而該羰基氯化物本身又可以用已知方法依次從下面的羧酸(式II，L＝OH)例如與亞硫酰氨制備。除了式II的羰基氯化物(L＝Cl)之外，其它式II的活化的酸衍生物可以已知的方法直接從下面的苯二羧酸衍生物(式II，L＝OH)制備，如，例如，其中L＝OCH3的式II的甲基酯，通過用甲醇中的氣體HCl處理制備，式II的咪唑化物通過用羰基二咪唑[L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]處理，混合的酐II用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺的存在下在惰性溶劑中處理，以及苯二羧酸用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或用O-[(氰基)乙氧羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽](“TOTU”)[Proceedings of the 21stEuropean Peptide Symposium，Peptides1990，Editors E.Giralt andD.Andreu，Escom，Leiden，1991]處理制備。大量用于制備式II的活化的羧酸衍生物的合適方法在J.March，Advanced Organic Chemistry，ThirdEdition(John Wiley&Sons，1985)，p.350中指出。
式I的活化的羧酸衍生物與胍的反應(yīng)以已知的方法在非質(zhì)子的極性的但是惰性的溶劑中進(jìn)行。在苯二羧酸甲基酯(II，L＝OMe)與胍反應(yīng)的情況下，選用甲醇，異丙醇或THF在20℃和這些溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度已被證明是合適的?；衔颕I與無鹽的胍的大多數(shù)反應(yīng)有利地在惰性溶劑如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷或異丙醇中進(jìn)行。然而，水也可以用作溶劑。
如果L＝Cl，反應(yīng)最好在加入縛酸劑的情況下進(jìn)行，例如以過量的胍的形式結(jié)合氫鹵酸。在苯基部分被硫，氧或氮取代的化合物引入親核試劑，通過對于苯二羧酸二烷基酯衍生物的親核取代文獻(xiàn)已知的方法進(jìn)行。在此取代中，苯二羧酸衍生物上的合適離去基已被證明是鹵根和三氟甲磺酸根。反應(yīng)最好在偶極非質(zhì)子溶劑如DMF或TMU中，在0℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選80℃至溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。所用的縛酸劑最好是堿金屬或堿土金屬與高堿性和低親核性陰離子的鹽，例如K2CO3或CsCO3。
烷基或芳基取代基通過文獻(xiàn)已知的方法，對于鈀-介導(dǎo)的芳基鹵化物與例如有機(jī)鋅化合物，有機(jī)錫烷，有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷的交叉偶合被引入。
一般地，苯二羧酸二胍酰胺I是弱堿并可以結(jié)合酸，同時形成鹽?？赡艿乃峒映甥}是所有藥理可耐受的酸的鹽，例如鹵化物鹽尤其是鹽酸鹽，抗壞血酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
美國專利5091394(HOE89/F288)和歐洲公開說明書0556674(HOE92/F034)描述了苯甲酰胍，但沒有苯二羧酸二胍酰胺。WO94/26709公開了在5-位含有硝基苯基取代基的苯甲酰胍。然而，其中既沒有公開多取代的5-苯基苯甲酰胍，也沒有建議過。
考慮其藥理性質(zhì)，該化合物杰出地適于作為具有心臟保護(hù)成分的抗心律不齊藥，用于梗塞預(yù)防和梗塞治療，并用于治療心絞痛，其中它們也預(yù)防性地抑制或大大減少在局部缺血誘導(dǎo)的損傷，尤其是在局部缺血誘導(dǎo)的心律不齊的誘導(dǎo)中的病理過程。因為其對病理性缺氧和局部缺血狀況的保護(hù)作用，作為細(xì)胞的Na+/H+交換機(jī)制抑制的結(jié)果，本發(fā)明式I化合物可以被用作治療所有急性或慢性的由局部缺血引起的損傷或由其第一或第二誘導(dǎo)的疾病的藥物。這涉及其作為用于外科手術(shù)，例如在器官移植中的醫(yī)藥的用途，其中該化合物可以被用于在取出之前和過程中保護(hù)供體中的器官，例如在用其治療的過程中或在生理浴液中貯存時，也可以在轉(zhuǎn)移到接受者身體內(nèi)時以保護(hù)取出的器官。該化合物也是在進(jìn)行外科手術(shù)，例如在心臟以及周圍血管手術(shù)時具有保護(hù)作用的有用藥物。根據(jù)其對局部缺血誘導(dǎo)的損傷的保護(hù)作用，該化合物也適于作為用于治療神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是CNS的局部缺血的藥物，其中它們適于例如治療中風(fēng)或腦水腫。而且，本發(fā)明式I化合物也適于治療休克，例如，變應(yīng)性，心原性，血容量減少性和細(xì)菌性休克。
本發(fā)明式I化合物更杰出的是其對細(xì)胞增生，例如纖維細(xì)胞增生和血管平滑肌細(xì)胞增生的有力抑制作用。式I化合物因此適合作為其中細(xì)胞增生是第一或第二原因的疾病的治療劑，因此可以作為抗動脈粥樣硬化藥劑，抗糖尿病后期并發(fā)癥，癌癥，纖維性疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，器官肥大和增生，尤其是前列腺增生或前列腺肥大的藥。
本發(fā)明的化合物是細(xì)胞的鈉-質(zhì)子對輸劑(Na+/H+交換劑)的有效抑制劑，該對輸劑在許多疾病中(原發(fā)性高血壓，動脈粥樣硬化，糖尿病等等)升高，甚至在那些容易測量的細(xì)胞中，如，在紅血球，血小板或白血球中。本發(fā)明化合物因此適于作為杰出的和簡單的科學(xué)工具，例如在其作為診斷劑用于確定和區(qū)分某些高血壓的形式，以及動脈粥樣硬化，糖尿病，增生性疾病等等的用途。式I化合物進(jìn)一步適合預(yù)防性治療，用于防止高血壓，例如原發(fā)性高血壓的發(fā)生。
與公知的化合物相比，本發(fā)明化合物具有顯著改進(jìn)的水溶性。因此它們明顯地更適于靜脈內(nèi)給藥。
與已知的易溶于水的化合物相比，本發(fā)明化合物在其生物學(xué)藥效率和藥物動力學(xué)上是杰出的。
含有化合物I的藥物可以口服，非腸胃，靜脈內(nèi)，直腸或吸入給藥，優(yōu)選的給藥形式取決于疾病的特定臨床狀況?；衔锟梢詥为?dú)使用或與藥物輔助劑一起使用，用于例如獸醫(yī)以及人的醫(yī)藥中。
基于其專業(yè)知識，本專業(yè)技術(shù)人員熟知哪些輔助劑適合制備藥物制劑。除溶劑之外，例如，膠凝劑，栓基，片劑輔助劑和其他活性化合物賦形劑，抗氧化劑，分散劑，乳化劑，消泡劑，矯味劑，防腐劑，穩(wěn)定劑或著色劑可被應(yīng)用。對于口服給藥的形式，活性化合物與適合此目的的添加劑如賦形劑，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并由常規(guī)方法變成適當(dāng)?shù)慕o藥形式如片劑，包衣片劑，硬膠囊，水，醇或油溶液?？杀粦?yīng)用的惰性賦形劑有例如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在此情況下，可以制備干或濕的顆粒。合適的油性賦形劑或溶劑有例如植物或動物油，如葵花籽油或魚肝油。
對于皮下或靜脈內(nèi)給藥，活性化合物被導(dǎo)入溶液，懸浮液或乳化液中，如果需要，與用于此目的的常規(guī)物質(zhì)如增溶劑，乳化劑或其他輔助劑一起配成。可能的溶劑有例如水，生理食鹽水溶液或醇類，例如乙醇，丙醇，甘油，也可額外有糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或各種所述溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的藥物制劑有，例如，式I的活性化合物在藥用溶劑如，尤其是，乙醇或水，或這類溶劑的混合物中的溶液，懸浮液或乳化液。如果需要，制劑也可以還含有其他藥物輔助劑如表面活性劑，乳化劑和穩(wěn)定劑以及推進(jìn)劑。這類制劑一般含有活性化合物的濃度為約0.1至10，尤其是約0.3至3％重量。
被給藥的式I活性化合物的劑量和給藥的頻率依賴于所用化合物的作用強(qiáng)度和周期；也依賴于被治療疾病的嚴(yán)重性和被治療的哺乳動物的性別，年齡，體重和個體反應(yīng)。平均地，在患者體重大約75kg的情況下，式I化合物的日劑量至少是0.001mg/kg體重，優(yōu)選至少0.01mg/kg體重，最高10mg/kg體重，優(yōu)選最多1mg/kg。在疾病急性發(fā)作時，例如在心肌梗塞發(fā)作之后，更高和更頻繁的劑量也是必需的，例如高達(dá)每天4個單劑量。尤其是當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時，例如在梗塞患者的情況下，以非常小心的單位高達(dá)每天100mg將是必需的。
縮寫如下所列Bn 芐基Brine飽和NaCl水溶液CH2Cl2二氯甲烷DCl 解吸化學(xué)離子化DIP 二異丙基醚DMA 二甲基乙酰胺DME 二甲基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯(EtOAc)EI 電子轟擊eq 當(dāng)量ES 電子噴射離子化Et 乙基FAB 快速原子轟擊HEP 正庚烷HOAc 乙酸Me 甲基MeOH 甲醇mp 熔點(diǎn)MTB 甲基叔丁基醚NBS N-溴代丁二酰亞胺NMP N-甲基吡咯烷酮RT 室溫THF 四氫呋喃TMU N，N，N′，N′-四甲基脲Tol甲苯CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)實驗部分從苯二羧酸二烷基酯(II，L＝O-烷基)制備苯二羧酸二胍酰胺(I)的一般工藝5mmol式II的苯二羧酸二烷基酯和50mmol胍(游離堿)溶于5ml異丙醇中，并在回流下沸騰(典型的反應(yīng)時間為5分鐘至5小時)直至反應(yīng)完成(薄層檢測)。然后將混合物用150ml水稀釋，抽濾產(chǎn)物。如果合適，用合適的洗脫劑例如EA/MeOH51進(jìn)行硅膠層析。實施例15-叔丁基間苯二甲酸二胍酰胺
2.9g 5-叔丁基間苯二甲酸二甲酯根據(jù)用于制備苯二羧酸二胍酰胺(I)的一般工藝步驟反應(yīng)(反應(yīng)時間10分鐘)。得到2.7g白色晶體，mp＞270℃。Rf(丙酮/水10∶1)＝0.13MS(ES)305(M+H)+實施例25-[3，5-二(三氟甲基)苯基]間苯二甲酸二胍酰胺
600mg 5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]間苯二甲酸二甲酯根據(jù)用于制備苯二羧酸二胍酰胺(I)的一般工藝步驟反應(yīng)(反應(yīng)時間10分鐘)。得到580mg白色晶體，mp248℃(分解)。Rf(丙酮/水10∶1)＝0.21MS(FAB)461(M+H)+2a5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]間苯二甲酸二甲酯將3.73g5-溴代間苯二甲酸二甲基酯，2.74g3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸，2.1gNa2CO3，25mg乙酸鈀(II)和525mg三苯膦于100℃在100ml甲苯和20ml水中攪拌3小時?；旌衔锉焕鋮s，用200ml EA稀釋，并每次用100ml飽和NaHCO3水溶液萃取兩次。有機(jī)相用Na2SO4干燥，真空除去溶劑。用EA/HEP1∶8硅膠層析，產(chǎn)生1.3g淺黃色固體，mp151℃。Rf(EA/HEP1∶8)＝0.21 MS(FAB)407(M+H)+實施例3-5的標(biāo)題化合物類似于實施例2合成，而二甲基酯前體類似于2a得到。實施例35-(3，5-二氯苯基)間苯二甲酸二胍酰胺
mp250℃(分解)Rf(丙酮/水10∶1)＝0.13MS(ES)393(M+H)+實施例45-(2，4-二氯苯基)間苯二甲酸二胍酰胺
mp＞250℃(分解)Rf(丙酮/水10∶1)＝0.15MS(ES)393(M+H)+實施例55-(3-氯-4-氟苯基)間苯二甲酸二胍酰胺
mp231℃(分解)Rf(丙酮/水10∶1)＝0.14MS(ES)377(M+H)+實施例65-環(huán)己基間苯二甲酸二胍酰胺
(a)5-環(huán)己基間苯二甲酸二甲酯22ml 2M氯化環(huán)己基鎂的乙醚溶液被滴加到100ml氯化鋅在THF中的0.5M溶液?；旌衔镌?0℃攪拌5小時，有機(jī)鋅化合物直接作為溶液A反應(yīng)。3.9g間苯二甲酸二甲酯，420mg氯化[1，1-二(二苯基膦)二茂鐵]Pd(II)和130mg CuI被懸浮在70mlTHF中。然后將溶液A在室溫下滴加，并在此溫度攪拌8小時。反應(yīng)混合物被倒入300ml飽和NaHCO3水溶液中，用100ml水稀釋，濾除沉淀，每次用200mlEA萃取4次。有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空除去溶劑。用EA/HEP1∶4硅膠層析，產(chǎn)生2.7g無色油狀物。Rf(EA/HEP1∶4)＝0.40 MS(FAB)277(M+H)+b)5-環(huán)己基間苯二甲酸二胍酰胺5.3g鹽酸胍被溶于55ml DMF，在RT滴加5.6g叔丁醇鉀溶于50mlDMF的溶液?；旌衔镫S后在室溫下攪拌2小時，然后滴加1.4g5-環(huán)己基間苯二甲酸二甲酯在15mlDMF中的溶液，并在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)混合物被倒入1l水中，每次用100ml EA萃取3次。有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空除去溶劑。剩余物懸浮于50mlEA中，用馬來酸在EA中的飽和溶液調(diào)節(jié)至pH＝2-3。濾除晶狀殘渣，用50ml EA洗滌，隨后溶于各自50ml的飽和Na2CO3水溶液，飽和NaHCO3水溶液和水中，游離堿通過每次用100mlEA萃取3次。有機(jī)相用Na2SO4干燥并真空除去溶劑。得到1.1g無色晶體，mp219-220℃Rf(丙酮/水10∶1)＝0.23MS(FAB)331(M+H)+藥理數(shù)據(jù)兔紅血球Na+/H+交換劑的抑制新西蘭白兔(Ivanovas)用2％膽甾醇標(biāo)準(zhǔn)喂養(yǎng)六周以活化Na+/H+交換，這樣可以通過火焰分光計測定Na+通過Na+/H+交換流入紅血球的流量。血液取自耳動脈并用25IU肝素鉀保持不凝。每個樣品的一部分被用于通過離心重復(fù)測定血細(xì)胞比容。在每種情況下，100μl的等分試樣被用于測量紅血球的Na+起始含量。
為了測定咪吡嗪-敏感的鈉流入，100μl的每種血液樣品在各種情況下，在5ml容積高滲的鹽-蔗糖培養(yǎng)基(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三-羥甲基氨基甲烷)中在pH7.4和37℃溫育。紅血球然后用冰冷的MgCl2哇巴因溶液(mmol/l12MgCl2，0.1哇巴因)洗滌，并在2.0ml蒸餾水中均化。細(xì)胞內(nèi)的鈉含量通過火焰分光計測定。
凈的Na+流入從鈉的起始值與溫育后的鈉含量之間的差計算。咪吡嗪可抑制的鈉流入由在用與不用咪吡嗪3×10-4mol/l溫育后的紅血球鈉含量之間的差產(chǎn)生。此過程也被用于本發(fā)明化合物的情況。結(jié)果Na+/H+交換劑的抑制
權(quán)利要求
1.式I的苯二羧酸二胍酰胺類有其藥理學(xué)上可耐受鹽
其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(5)之一是-CO-N＝C(NH2)2；而R(1)，R(2)，R(3)和R(5)的其它基團(tuán)在各種情況下是R(1)和R(5)相互獨(dú)立地是氫，具有1，2，3或4個碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，-OR(32)，-NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)相互獨(dú)立地是氫，具有1，2，3或4個碳原子的烷基；R(2)是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，-CN，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，具有1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基，具有2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烯基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-3個選自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)的取代基取代；R(15)和R(16)是氫或-CH3；或R(2)是R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO-或R(29)R(30)N-SO2-；R(22)和R(28)相互獨(dú)立地是甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)相互獨(dú)立地是氫或甲基；或R(2)是-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)相互獨(dú)立地是氫或具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基；或R(35)和R(36)一起是4-7個亞甲基，其中一個CH2基可被氧，-S-，-NH-，-NCH3或-N-芐基置換；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫或具有1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基或苯基；它是未取代的或被1-3個選自F和Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代；或R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，它是未取代的或被1-3個選自F和Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是如R(25)定義的或者是氫或具有1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基；R(4)是CF3，具有1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基，具有2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烯基，-(C3-C8)-環(huán)烷基或-(CH2)mR(14)；m是1或2；R(14)是-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-3個選自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)的取代基取代；R(15)和R(16)是氫或-CH3；或R(4)是苯基，它是未取代的或被2，3，4或5個選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)的取代基取代；R(15)和R(16)相互獨(dú)立地是氫或-CH3。
2.如權(quán)利要求1的式I化合物及其藥理學(xué)可耐受鹽，其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(5)之一是-CO-N＝C(NH2)2；而R(1)，R(2)，R(3)和R(5)的其它基團(tuán)在各種情況下是R(1)和R(5)相互獨(dú)立地是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，-OR(32)或-CF3；R(32)是氫，具有1，2，3或4個碳原子的烷基；R(2)是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，CF3，具有1，2，3或4個碳原子的烷基，具有2，3或4個碳原子的烯基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(2)是R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO-或R(29)R(30)N-SO2-；R(22)和R(28)相互獨(dú)立地是甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)相互獨(dú)立地是氫或甲基；或R(2)是-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)相互獨(dú)立地是氫，甲基或乙基；或R(35)和R(36)一起是4-5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧，-S-，-NH-或-NCH3置換；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基或苯基；它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲基氨基的取代基取代；或R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，-CF3，CH3，甲氧基和二甲基氨基組成的一組取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是氫或者是具有1，2，3或4個碳原子的烷基；R(4)是-CF3，具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，具有2，3，4，5或6個碳原子的烯基，-(C5-C6)-環(huán)烷基或-CH2R(14)；R(14)是-(C5-C6)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(4)是苯基，它是被2，3，4或5個選自F，Cl，CF3，甲基和甲氧基的取代基取代。
3.如權(quán)利要求1或2的式I化合物及其藥理學(xué)可耐受鹽，其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(5)之一是-CO-N＝C(NH2)2；而R(1)，R(2)，R(3)和R(5)的其它基團(tuán)在各種情況下是R(1)和R(5)相互獨(dú)立地是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，羥基，甲氧基或-CF3；R(2)是氫，F(xiàn)，Cl，OH，-CF3，具有1，2，3或4個碳原子的烷基，具有2，3或4個碳原子的烯基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(2)是R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO-或R(29)R(30)N-SO2-；R(22)和R(28)相互獨(dú)立地是甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)相互獨(dú)立地是氫或甲基；或R(2)是-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)相互獨(dú)立地是氫，甲基或乙基；或R(35)和R(36)一起是4-5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧，-S-，-NH-或-NCH3置換；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基或苯基；它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲基氨基的取代基取代；或R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲基氨基的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是氫或者是具有1，2，3或4個碳原子的烷基；R(4)是-CF3，具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，具有2，3，4，5或6個碳原子的烯基，-(C5-C6)-環(huán)烷基或-CH2R(14)；R(14)是-(C5-C6)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(4)是苯基，它被2，3，4或5個選自F，Cl，CF3，甲基和甲氧基的取代基取代。
4.如權(quán)利要求1至3的式I化合物及其藥理學(xué)可耐受鹽，其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(5)之一是-CO-N＝C(NH2)2；而R(1)，R(2)，R(3)和R(5)的其它基團(tuán)在各種情況下是R(1)和R(5)相互獨(dú)立地是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，OH，甲氧基或-CF3；R(2)是氫，F(xiàn)，Cl，OH，-CF3，具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C5-C6)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(2)是-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)相互獨(dú)立地是氫，甲基或乙基；或R(35)和R(36)一起是4-5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧，-S-，-NH-或-NCH3置換；R(3)是氫或-OR(25)；R(25)是氫或具有1，2，3或4個碳原子的烷基或苯基；它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，CF3，CH3和甲氧基的取代基取代；或R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，它是未取代的或被1-2個選自F，Cl，-CF3，CH3和甲氧基的取代基取代；R(4)是-CF3，具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基，具有2，3，4，5或6個碳原子的烯基，-(C5-C6)-環(huán)烷基或-CH2R(14)；R(14)是-(C5-C6)-環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基的取代基取代；或R(4)是苯基，它被2，3，4或5個選自F，Cl，CF3，甲基和甲氧基的取代基取代。
5.制備如權(quán)利要求1中的化合物I的方法，其特征在于，使式II化合物與胍反應(yīng)
其中R(1′)至R(5′)具有與前面對R(1)至R(5)指出的意義，而L是可以容易地被親核取代的離去基。
6.如權(quán)利要求1中的化合物I的應(yīng)用，用于制備用于治療或預(yù)防由局部缺血引起的疾病的醫(yī)藥。
7.治療或預(yù)防由局部缺血引起的疾病的方法，其特征在于，將有效量的如權(quán)利要求1中的化合物I與常規(guī)添加劑混合，并將其以合適的給藥形式給藥。
8.如權(quán)利要求1中的化合物I的應(yīng)用，用于制備一種治療或預(yù)防心肌梗塞和心律失常的醫(yī)藥。
9.如權(quán)利要求1中的化合物I的應(yīng)用，用于制備一種治療或預(yù)防心絞痛的醫(yī)藥。
10.如權(quán)利要求1中的化合物I的應(yīng)用，用于制備一種治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物。
11.如權(quán)利要求1中的化合物I的應(yīng)用，用于制備一種治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的和中風(fēng)的局部缺血狀態(tài)的醫(yī)藥。
12.如權(quán)利要求1中的化合物I的應(yīng)用，用于制備一種治療或預(yù)防外周器官和四肢的局部缺血狀態(tài)的醫(yī)藥。
13.如權(quán)利要求1中的化合物I的應(yīng)用，用于制備一種治療休克狀態(tài)的醫(yī)藥。
14.如權(quán)利要求1中的化合物I的應(yīng)用，用于制備一種用于外科手術(shù)和器官移植的醫(yī)藥。
15.如權(quán)利要求1中的化合物I的應(yīng)用，用于制備一種用于保藏和儲存作為外科措施的移植物的醫(yī)藥。
16.如權(quán)利要求1中的化合物I的應(yīng)用，用于制備一種治療由于細(xì)胞纖維化作為第一和第二原因的疾病的醫(yī)藥，以及因此作為抗動脈粥樣硬化藥的應(yīng)用，作為抗糖尿病后期并發(fā)癥、癌癥、纖維性疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、前列腺肥大的醫(yī)藥的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制備一種抑制Na+/H+交換診斷低血壓和增生性疾病的科學(xué)工具藥。
18.醫(yī)藥、含有有效量的如權(quán)利要求1-4中一個或多個定義的化合物I。
全文摘要
式I的苯二羧酸二胍酰胺類其中R(1)至R(5)具有在權(quán)利要求書中給出的意義，它是有用的具有心臟保護(hù)成分的抗心律不齊藥，也用于預(yù)防局部缺血誘導(dǎo)的損傷，尤其是在局部缺血誘導(dǎo)的心律不齊。作為細(xì)胞的Na
文檔編號G01N33/49GK1153169SQ9611449
公開日1997年7月2日 申請日期1996年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月18日
發(fā)明者H-W·克里曼, J·布倫德爾, J-R·施沃克, A·威徹特, H·J·蘭, U·阿爾伯斯, W·肖爾茨 申請人:赫徹斯特股份公司