介導(dǎo)的疾病或病癥的嘧啶酮化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及抑制Lp-PLA2活性的新化合物(I)、其制備方法、包含該化合物的組合物以及它們在治療與Lp-PLA2活性相關(guān)的疾病(例如動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏癥和/或糖尿病性黃斑水腫)中的用途。
【專利說明】用于治療由Lp-PLA2介導(dǎo)的疾病或病癥的嘧啶酮化合物
[0001] 本申請是中國發(fā)明申請（發(fā)明名稱：用于治療由14)-?1^2介導(dǎo)的疾病或病癥的嘧 啶酮化合物；申請?zhí)枺?01180066903. 4 ;申請日：2011. 12. 05)的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請
[0003] 本發(fā)明要求于2010年12月6日向中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局提交的PCT國 際申請PCT/CN2010/079465的優(yōu)先權(quán)，該申請的全部內(nèi)容在本申請中以參考文獻引用。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本發(fā)明涉及新的嘧啶酮化合物、其制備方法、用于其制備的中間體、包含該化合物 的藥物組合物以及它們在治療由1^41^ 2介導(dǎo)的疾病或病癥中的用途。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 以前被稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH)的脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2(Lp-PLA2)為參與脂蛋白脂質(zhì)或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。14)-?1^2隨低密度脂蛋白 (LDL)移動，并迅速裂解LDL氧化得到的氧化的磷脂酰膽堿分子（參見，例如Zalewski A等 人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，25, 5, 923-31 (2005))。Lp_PLAjJ<Jf氧化的磷脂酰 膽堿的sn-2酯得到脂質(zhì)介體溶血磷脂酰膽堿（IysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸（NEFA)。據(jù) 觀察，IysoPC和NEFA引起炎性反應(yīng)（參見，例如Zalewski A等人（2005))。
[0007] 先前已經(jīng)描述了許多的Lp-PLAjm制劑和/或其用途（參見，例如公開的專利 申請 W096/13484、W096/19451、W097/02242、W097/12963、W097/21675、W097/21676、WO 97/41098、W097/41099、W099/24420、W000/10980、W000/66566、W000/66567、W000/68208、 W001/60805, W002/30904, W002/3091U W003/015786, W003/016287, W003/041712, W003/042179, W003/042206, W003/042218, W003/086400, W003/87088, W008/048867, US 2008/0103156、US 2008/0090851、US 2008/0090852 和 W008/048866)。公開的用途包括治 療涉及內(nèi)皮功能異?；蚺c其相關(guān)的疾病、涉及與Lp-PLA2活性結(jié)合的（即與溶血磷脂酰膽 堿和氧化的游離脂肪酸的形成相關(guān)的）脂質(zhì)氧化的疾病及涉及活化的單核細胞、巨噬細胞 或淋巴細胞的或者與單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞的參與增加相關(guān)的疾病。具體疾病或 病癥的例子包括動脈粥樣硬化（例如，外周血管動脈粥樣硬化和腦血管動脈粥樣硬化）、糖 尿病、高血壓、心絞痛、缺血和再灌注后、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、腦的炎性病癥如阿爾茨海 默氏病、各種神經(jīng)精神病癥如精神分裂癥、心肌梗死、缺血、再灌注損傷、敗血癥、急性和慢 性炎癥和牛皮癬。
[0008] Lp-PLAj!]!制劑和/或其用途也在例如PCT公開W005/003118 (及其加拿大同族申 請 CA 2530816A1)、TO06/063811、TO06/063813 和 TO 2008/141176、JP 200188847 及美國 公開專利申請 US 2008/0279846Al、US 2010/0239565A1 和 US 2008/0280829A1 中公開。 [0009] 其它研宄者已經(jīng)研宄了與Lp-PLA2&其抑制劑相關(guān)的效應(yīng)。例如，研宄數(shù)據(jù)還表 明，LysoPC促進動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，這最終導(dǎo)致形成壞死核（參見，例如Wilensky等 人，Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420(2009))。此外，Lp-PLAj!]!制劑對于動 脈粥樣硬化斑塊成分的功效在加速冠狀動脈粥樣硬化的糖尿病和高膽固醇血癥豬模型中 得到證明（參見，例如 Wilensky 等人，Nature Medicine, 10, 1015-1016(2008))。這些研宄 結(jié)果進一步證明?ρ-Ρ?ν^φ制劑可以用于治療動脈粥樣硬化。
[0010] 其它研宄者已發(fā)現(xiàn)，高的Lp-PLA2活性與癡呆癥（包括阿爾茨海默氏病（AD)) 高的風(fēng)險相關(guān)（參見，例如 Van Oi jen 等人，Annals of Neurology, 59, 139 (2006)) 〇 也在AD患者中觀察到較高的氧化LDL的水平（參見，例如Kassner等人， Current Alzheimer Research,5,358-366 (2008) ;DiIdar 等人，Alzheimer Dis Assoc Disord,24,ApriI-June(2010) ；Sinem 等人，Current Alzheimer Research, 7, 463-469(2010))。此外，研宄數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)炎癥存在于AD患者中，且多種 細胞毒性的炎性細胞因子在AD患者中上調(diào)（參見，例如Colangelo等人，Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002) ；ffyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006))。研宄表明：LysoPC作為誘導(dǎo)多種細胞毒性炎性細胞因子釋放的促炎癥因子起作 用（參見Shi等人Atherosclerosis, 191，54-62(2007))。因此，這些最近的研宄提供了 Lp-PLA^抑制劑可以用于通過抑制Lp-PLA2活性和減少IysoPC的產(chǎn)生而治療AD的進一 步的證據(jù)。
[0011] 此外，Lp-PLA2抑制劑對于糖尿病和高膽固醇血癥豬模型的治療證明：減少了血腦 屏障泄漏和大腦淀粉樣β蛋白（Αβ)負載（阿爾茨海默氏癥的病理標志）（參見美國專利 申請公開2008/0279846)。這一公開描述了 Lp-PLAji制劑用于治療與血腦屏障泄漏相關(guān) 的疾病（包括，例如阿爾茨海默氏病和血管性癡呆）的幾種用途。
[0012] 此外，神經(jīng)炎癥（包括多種細胞毒性細胞因子的釋放）為所有神經(jīng)變性疾?。ò?括多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病等）的共同特征（參 見，例如 Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286(2010))。如上所述，Lp-pyyi]^ij劑可以 減少炎癥，例如通過抑制IysoPC產(chǎn)生來減少多種細胞因子的釋放（參見例如，Shi等人， Atherosclerosis 191,54-62(2007))。因此，抑制14)-?1^2是神經(jīng)變性疾?。òǘ喟l(fā)性 硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、帕金森氏病等）的潛在治療方法。
[0013] 除了炎性效應(yīng)，LysoPC也參與白細胞活化、誘導(dǎo)細胞凋亡和介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障 礙（參見，例如 Wilensky 等人，Current Opinion in Lipidology, 20, 415 - 420，（2009))〇 因此，據(jù)認為Lp-PLA2抑制劑可以用于通過減少IysoPC(其可以導(dǎo)致血管炎癥的連續(xù)循環(huán) 和活性氧物質(zhì)（ROS)產(chǎn)生的增加）的產(chǎn)生而治療與糖尿病相關(guān)的組織損傷。鑒于Lp-PLA 2 的炎性作用以及局部炎性過程和糖尿病性視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)聯(lián)，據(jù)推測Lp-PLA2可以用 于治療糖尿病性眼病。
[0014] 青光眼和年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)為視網(wǎng)膜神經(jīng)變性疾病。研宄表明：炎 癥（包括TNF-α信號傳導(dǎo)）可以在青光眼和AMD的發(fā)病機制中起重要作用（參見，例如 Buschini 等人，Progress in Neurobiology, 95, 14-25(2011) ；Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123,第28章）。因此，考慮到Ιφ-Ρυ^φ制劑阻斷炎性細胞 因子釋放的功能（參見，例如 Shi 等人，Atherosclerosis, 191，54-62 (2007))，認為 Lp-PLA2 抑制劑可以提供對于青光眼和AMD的潛在治療應(yīng)用。
[0015] 鑒于1^卞1^2介導(dǎo)的病理反應(yīng)的數(shù)目，已嘗試制備抑制其活性的化合物。雖然許 多這類化合物已在現(xiàn)有技術(shù)中公開，仍然存在對于可用于治療各種病癥的Lp-PLA 2抑制劑 的需要。
[0016] 發(fā)明概述
[0017] 在第一方面，本發(fā)明涉及式（I)的化合物
[0018]

【權(quán)利要求】
1. 式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中： n為 0、1、2 或 3 ; X為CH2、0、S、NH或N(C「C6烷基）； Y為H、Q-C；烷基或C3-(：6環(huán)烷基； Z為H、（^-(]6燒基、齒代C「06燒基、-CH2_ 苯基、-CH2-雜芳基、-(CH2)2C(= 〇) -och3、-ch2-雜環(huán)烷基、-ch2cooh、-ch2c(= 〇)-雜環(huán)烷基，其中苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基可 以任選地被一個或多個獨立地選自Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、鹵代Ci-C3烷基、CN、鹵素和-0H 的取代基取代； Ra為氫或CrC3烷基； Ar為苯基或雜芳基，其中任一個任選地被一個或多個獨立地選自CN、鹵素、Q-C；烷基、 烷氧基和鹵代Ci-C；烷基的取代基取代；和 Ar'為苯基或雜芳基，其中任一個任選地被一個或多個獨立地選自CN、鹵素、（；-(：6烷 基、Q-C；烷氧基、鹵代C 烷基、-0-鹵代C 烷基的取代基取代；和 條件是，當X為S且Z為Q-C；-烷基時，Ar'不是未取代的苯基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， n為1或2 ; X為CH2、0、S、NH或NCH3; Y為H或C「C3燒基； Z為H、（^-(]3燒基、齒代C「03燒基、-CH2_ 苯基、-CH2-雜芳基、-(CH2)2C(=o)-och3、-ch2-雜環(huán)烷基、-ch2cooh、-ch2c( = 〇)-雜環(huán)烷基，其中苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基 任選地被一個或多個獨立地選自Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、鹵代Ci-C3烷基、CN、鹵素和-0H 的取代基取代； Ra為氫或CH3; Ar為任選地被一個或多個獨立地選自CN、鹵素、Q-C；-烷基、(^-(：6烷氧基和CF3的取代 基取代的苯基；和 Ar'為苯基或雜芳基，其中任一個任選地被一個或多個獨立地選自CN、鹵素、（；-(：6烷 基、Q-C；烷氧基、齒代C 烷基和-0-齒代C烷基的取代基取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中，n為2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中X為0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中Y為H或CH3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中Z為-CH2_嘧啶基，其被一個選自 〇13或0〇13的取代基取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中Ra為氫。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中Ar為未取代的苯基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中Ar'為被C1和CF3取代的苯基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有式 (IA)的結(jié)構(gòu)
其中Z為-CH2-嘧啶基，其中嘧啶基任選地被一個OCH3取代； X為0 ; Y為H;和 Rc和Rb獨立地為鹵素或CF3。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)為
〇
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)為
〇
13. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至12中任一項所述的式（I)化合物和藥學(xué)上可接 受的載體。
14. 治療受試者的阿爾茨海默氏病的方法，包括向需要的受試者給藥安全和有效量的 權(quán)利要求1-12中任一項所述的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15. 治療受試者的動脈粥樣硬化的方法，包括向需要的受試者給藥安全和有效量的權(quán) 利要求1至12中任一項所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號】A61K31/513GK104478812SQ201410575164
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2011年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月6日
【發(fā)明者】金赟, 萬澤紅, 張清 申請人:葛蘭素集團有限公司