濃治療性磷脂組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及濃治療性磷脂組合物；治療或預(yù)防與心血管疾病相關(guān)的疾病、代謝綜合癥、炎癥及其伴發(fā)疾病、神經(jīng)發(fā)育性疾病和神經(jīng)退行性疾病的方法，包括施用有效量的濃治療性磷脂組合物。
【專利說明】濃治療性磷脂組合物
[0001] 本申請是中國發(fā)明專利申請（申請日：2010年10月29日；申請?zhí)枺?2010800599304(國際申請?zhí)枺篜CT/CA2010/001720);發(fā)明名稱：濃治療性磷脂組合物）的 分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的交叉參考
[0003] 本申請要求提交于2009年10月29日的第61/256, 106號臨時申請的權(quán)益，上述 申請的內(nèi)容全文以引用的方式并入本文。本文中引用的所有專利、專利申請和出版物均以 全文引用的方式并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及濃治療性組合物。更具體地，本發(fā)明涉及適用于治療或預(yù)防疾病的濃 治療性磷脂組合物。

【背景技術(shù)】
[0005] 基因特質(zhì)加上西式飲食及生活方式已經(jīng)使心臟代謝病癥/代謝綜合癥（MetS)成 為越來越多的全球性流行病。心臟代謝綜合癥是指一系列心血管危險因素，包括中心性肥 胖、高血壓、葡萄糖耐量減低、高血糖和血脂異常。血脂異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化及相關(guān)的 心血管疾?。–VD)的主要可變危險因素，后者是全國頭號的致死性疾病。
[0006] 心血管疾病
[0007] 在美國，每三個人中有一個人在其一生中受到心血管疾病的影響，且每年發(fā)生的 死亡事件中有接近三分之一由心血管疾病引起（Rosamond W, et al.，Circulation, 115, e6 9-el71，（2007))。心血管疾病被定義為影響心臟或血管的疾病。
[0008] 他汀類藥物被視為是對具有罹患CVD危險的受試者的第一線療法，其著重點主要 在于使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C或"有害膽固醇"）降低至所建議的目標(biāo)水平。然而， 他汀類藥物在提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL C或"有益膽固醇"）方面的作用極小，而現(xiàn) 已認(rèn)識到后者的不足是發(fā)展成心血管疾病的主要危險因素。提高HDL-C的治療方案非常 有限，包括Niaspan?i (品牌煙酸）和Tricor? (品牌非諾貝特），已知前者會引起面紅 (flushing)，并且據(jù)報道引起肝酶異常，而后者導(dǎo)致LDL C提高40%和顯著的肝酶提高、血 液變化、膽結(jié)石、胰腺炎以及肌病。一些治療方案降低血漿甘油三酯，但對HDL-C的作用微 乎其微(Lovaza?)。其它的治療方案提高HDL-C，但對于甘油三酯不那么有效。
[0009] 有人曾試圖提高HDL C(有益膽固醇）而不有害地影響LDL、TG或引起高血壓，但 沒有成功。例如，托徹普（torcetrapib)似乎能提高HDL水平，但對TG和LDL沒有效果。然 而，托徹普在第III階段的試驗中引起嚴(yán)重的高血壓并導(dǎo)致高死亡率。盡管在降低總膽固 醇方面有所進(jìn)展，但血脂異常以及其它嚴(yán)重的不良副作用仍是普遍性的。在對被視為CVD 的前五大可變危險因素之一的血脂異常的醫(yī)治方面的治療缺口代表了關(guān)鍵性未滿足的醫(yī) 療需求。雖然大多數(shù)治療方法僅針對在肝臟中的內(nèi)在LDL-C合成，但還需要其它治療以進(jìn) 一步降低甘油三酯，同時提高HDL-C而不提高LDL-C。
[0010] 神經(jīng)發(fā)育性和神經(jīng)退行性疾病
[0011] 神經(jīng)發(fā)育性和神經(jīng)退行性疾病/病癥及神經(jīng)失調(diào)（神經(jīng)遞質(zhì)中）影響許多人，其 被定義為以運(yùn)動、感覺或認(rèn)知系統(tǒng)中的神經(jīng)元的選擇性和一般性對稱損失為特征的慢性漸 進(jìn)的神經(jīng)病變。一種漸進(jìn)的神經(jīng)退行性病癥，即阿爾茨海默病（AD)，是不可逆的，其特征是 認(rèn)知逐步衰退、行為和人格發(fā)生變化。這些癥狀與神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)變化、神經(jīng)死亡及神經(jīng)間連 接斷裂相關(guān)。短期記憶喪失往往是最初癥候，接下來是涉及多種功能的認(rèn)知缺陷。早期階 段的AD及輕度認(rèn)知損傷的特征是較輕度形式的記憶喪失或認(rèn)知損傷，其可早于癡呆和AD 發(fā)病?？紤]到AD的不可逆性，防止帶有這些可能的前驅(qū)病狀的受試者的認(rèn)知進(jìn)一步下降是 極為重要的。
[0012] 據(jù)估計，在美國目前有約510萬阿爾茨海默?。ˋD)患者（Alzheimer's Association, 2007)，并且預(yù)計到 2050 年，這一數(shù)字將達(dá)到 1320 萬（Hebert et al·，2003)。 阿爾茨海默病在美國所有年齡段人群的主要死亡原因中名列第七，在65歲或以上年齡人 群的主要死亡原因中名列第五（National Center for Health Statistics, 2004)。在加拿 大，估針有280, 000名超過65歲的人患有AD，并且預(yù)計到2031年將有超過750, 000人患 ?。ˋlzheimer Society of Canada, 2006)。據(jù)估計，全北美超過70歲年齡的人達(dá)10%患 有早期AD或輕度認(rèn)知損傷。
[0013] 阿爾茨海默病的特征在于腦部的兩個主要的病理特點：由異常蛋白質(zhì)τ (tau)形 成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)；和由β_淀粉樣肽（Αβ)形成的細(xì)胞外神經(jīng)炎斑塊（Kuo et al.，1996)。A β42的過量產(chǎn)生是基因誘導(dǎo)的，但成為完全癥狀的AD需要有環(huán)境危 險因素 （Grant et al. ,2002)。在這些危險因素當(dāng)中，低二十二碳六烯酸（DHA)是AD的 最重要的飲食危險因素之一（Morris et al. ,2005)。DHA影響學(xué)習(xí)和記憶力的原因及 與AD的關(guān)聯(lián)尚不清楚，但可能起因于其在突觸中的損失（Montine et al.，2004)，在突觸 中通常富含DHA(Salem et al.，2001)，其中對突觸后傳輸和神經(jīng)保護(hù)作用是特別重要的 (Bazan，2003)。動物模型研究已經(jīng)一致地表明，腦部n-3脂肪酸含量高度依賴于飲食攝入 量及衰老程度（Favrere et al.，2000 ;Youdim et al.，2000 ;Calon & Cole, 2007)。然而， 一些報道稱較高濃度的DHA對神經(jīng)病患者具有有害作用。
[0014] ω-3脂肪酸和炎癥
[0015] 若干動物研究已表明，已發(fā)現(xiàn)提高DHA的攝入量會增加海馬乙酰膽堿水平及其衍 生物，即神經(jīng)保護(hù)素 DI，此可減少細(xì)胞死亡（Aid et al，2005;Lukiw et al.，2005)。對老 齡小鼠進(jìn)行的研究表明，DHA攝入可改善記憶表現(xiàn)（Lim et al. 2001)。在另一阿爾茨海 默病小鼠模型中，飲食DHA的減少表現(xiàn)出位于樹突中與增強(qiáng)的氧化相關(guān)的突觸后蛋白的損 失。然而，當(dāng)對一組DHA受限的小鼠提供DHA時，它們顯示出這樣的跡象，即DHA攝入可保 護(hù)它們免于樹突病狀，這意味著DHA可適用于預(yù)防阿爾茨海默病中的認(rèn)知損傷（Calon et al.，2004)。
[0016] 若干流行病學(xué)研究已顯示出與增加魚類（ω-3脂肪酸的直接來源）的攝入相關(guān) 的針對癡呆和認(rèn)知損傷減退的保護(hù)作用（Kalmijin et al. 1997, Barberger-Gateau et al.2002;Morris et al 2003)。最近，一項大型隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，1.6g DHA和 0.7EPA可能有益于降低患AD的危險（Freund-Levi et al, 2006)。此外，越來越多的證據(jù) 表明，飲食補(bǔ)充ω-3脂肪酸可有益于不同的精神病病狀，如情緒行為、抑郁和癡呆（Bourre et al. , 2005 ；Peet and Stokes, 2005 ；Stoll et al. , 1999)〇
[0017] ω -3脂肪酸的消炎作用已經(jīng)受到廣泛的研究，對若干慢性炎癥性疾病有積極的效 果。C-反應(yīng)蛋白（CRP)是在炎癥過程期間急劇增加的蛋白質(zhì)，并且通常作為炎癥的標(biāo)志物 對其進(jìn)行測量。較多的ω-3多不飽和脂肪酸的攝入與CRP水平升高的較低患病率有關(guān)。 結(jié)腸炎的動物模型表明，魚油（ω-3脂肪酸的天然來源）可減少結(jié)腸損傷和炎癥。已顯示 對患有IBD的受試者補(bǔ)充魚油可調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的水平，并可有益于誘導(dǎo)和保持緩解潰瘍性 結(jié)腸炎。在RA及其它炎性病狀的醫(yī)治中，副作用限制了 NSAID(如水楊酸鹽、布洛芬和萘普 生）的使用。臨床試驗表明，補(bǔ)充鱈魚肝油的患有RA的受試者中有39%的人能夠?qū)⑺麄兠?日的NSAID需求量降低30%以上。ω-3脂肪酸已用于降低由心律失常引起猝死的危險。
[0018] 此外，已顯示ω-3脂肪酸可提高血糖量正常人群及肥胖者的胰島素敏感度和葡 萄糖耐量。還已經(jīng)顯示ω-3脂肪酸可改善炎癥表現(xiàn)型的肥胖及非肥胖受試者的胰島素抗 性。已顯示通過用ω-3脂肪酸治療可改善超重高血壓受試者的脂質(zhì)、葡萄糖及胰島素代 謝。
[0019] ω-3脂肪酸可得自海洋生物，如魷魚、魚、磷蝦等，并作為飲食補(bǔ)品銷售。然而，身 體對ω-3脂肪酸的吸收效率不高，并且這些粗油含有已知會引起有害副作用（如LDL-C增 加）的其它物質(zhì)，如甘油三酯和膽固醇。已經(jīng)研發(fā)了某些魚油作為藥物級的0Μ3-酸乙酯。 一種這樣的0Μ3-酸乙酯目前以商標(biāo)名Lovaza?銷售。研究已表明Lovaza?可降低受試 者的血漿甘油三酯水平，然而Lovaza?提高有益膽固醇（HDL-C)的作用微乎其微。AMRlOl 是具有很少或沒有DHA的基于EPA的另一種0M3脂肪酸的乙酯形式，其目前處于臨床試驗 中。AMR101似乎也降低甘油三酯，但對提高HDL-C的作用也是微乎其微。
[0020] US 2004/0234587中已公開了 0M3脂肪酸的磷脂組合物。此磷脂組合物具有酯化 成磷脂的0M3脂肪酸。據(jù)報道，此磷脂組合物為約40 %磷脂濃度（w/w組合物），并且含有 高濃度的甘油三酯（約45% )和游離脂肪酸（約15% )。當(dāng)在受試者中進(jìn)行測試時，此組 合物表現(xiàn)出對降低甘油三酯血漿水平的作用非常?。p少不到11% )。
[0021] WO 2000/23546中已公開了包含游離脂肪酸和脂質(zhì)（包括0M3脂肪酸和磷脂）的 海洋油組合物。然而該組合物未顯示有酯化成磷脂二甘油酯的0M3脂肪酸，并且具有非常 高濃度的甘油三酯和游離脂肪酸，且由于這些原因而預(yù)期不能將甘油三酯降低到甚至為上 述US 2004/0234587中公開的組合物的水平。
[0022] 因此，需要適用于治療或預(yù)防疾病的新形式的ω-3脂肪酸。本文中描述新穎的濃 治療性磷脂組合物以及包含它的藥物組合物和它們的使用方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 因此，在一方面描述了濃治療性磷脂組合物，該組合物包含式I化合物：
[0024]

【權(quán)利要求】
1. 一種濃治療性磷脂組合物，包含式I化合物：
其中對于所述組合物中的每種式I化合物： 每個R1獨立地選自氫或任意脂肪酸； 每個R2獨立地選自氫或任意脂肪酸； 其中每種式I化合物中的R1和R2中至少一個是脂肪酸；且 每個X獨立地選自-CH2CH2NH3、-CH2CH2N(CH3) 3 或
其中所述組合物中式I化合物的總量按濃度計在45% (w/w)至約99% (w/w)之間。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中式I化合物的濃度在約50% (w/w(磷脂/全部 組合物））直到70% (w/w(磷脂/全部組合物））之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中式I化合物的濃度在約60% (w/w(磷脂/全部 組合物））直到70% (w/w(磷脂/全部組合物））之間。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中式I化合物的濃度為約66% (w/w(磷脂/全部 組合物））。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中式I化合物的濃度在70% (w/w(磷脂/全部組 合物））以上至約99% (w/w(磷脂/全部組合物））。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中式I化合物的濃度在約80% (w/w(磷脂/全部 組合物））至約95% (w/w(磷脂/全部組合物））之間。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中式I化合物的濃度為約90% (w/w(磷脂/全部 組合物））。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中Rl和R2均各自獨立地為ω-3脂肪酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中Rl是DHA。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2是DHA。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中Rl是ΕΡΑ。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2是ΕΡΑ。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2是DHA，且Rl是ΕΡΑ。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2是EPA，且Rl是EPA。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述組合物具有大約相同量的 EPA和DHA。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述組合物在式I的R2位置主 要具有DHA。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述組合物具有的DHA多于 EPA。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述組合物的全部脂肪酸中超 過 60%是DHA。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述組合物的全部脂肪酸中超 過 70%是DHA。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述組合物的全部脂肪酸中超 過 80%是DHA。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述組合物的全部脂肪酸中超 過 90%是DHA。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述組合物的全部脂肪酸中超 過 95%是DHA。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中游離脂肪酸濃度在約0% (w/w) 與約20% (w/w)之間。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述游離脂肪酸濃度在約5% (w/w)與約 17% (w/w)之間。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述游離脂肪酸濃度在約10% (w/w)與約 15% (w/w)之間。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中甘油三酯濃度在低于約5%之 間。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中甘油三酯濃度為約0%。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含抗氧化劑。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述抗氧化劑選自蝦青素、類胡蘿卜素和類 黃酮。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述抗氧化劑是類胡蘿卜素。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述類胡蘿卜素是維生素原A。
32. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述抗氧化劑是類黃酮。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述類黃酮選自柚皮苷、柚皮素、橙皮素/山 萘酚、蘆丁、木犀草素、新橙皮苷、槲皮素。
34. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述類黃酮是
35. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抗氧化劑是蝦青素。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中蝦青素的濃度大于2000mg/kg(w/組合物的 w)。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述組合物包含： 式I化合物，其濃度為約66% (w/w(磷脂/全部組合物）； 游離脂肪酸（FFA)，其濃度小于(w/wFFA/全部組合物）；和 甘油三酯，其濃度為0%。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃治療性磷脂組合物，其中所述組合物包含： 式I化合物，其濃度在70% (w/w(磷脂/全部組合物）以上； 游離脂肪酸（FFA)，其濃度為0% ;和 甘油三酯，其濃度為0%。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的濃治療性磷脂組合物，其中式I化合物的濃度為約90%。
40. -種治療或預(yù)防心臟代謝病癥/代謝綜合癥的方法，所述方法包括對有需要的受 試者施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述心臟代謝病癥/代謝綜合癥選自動脈粥樣 硬化、血脂異常、高甘油三酯血癥、高血壓、心力衰竭、心律失常、低HDL水平、高LDL水平、穩(wěn) 定型心絞痛、冠心病、急性心肌梗塞、心肌梗塞的二級預(yù)防、心肌病、心內(nèi)膜炎、2型糖尿病、 胰島素抗性、葡萄糖耐量減低、高膽固醇血癥、中風(fēng)、高脂血癥、高脂蛋白血癥、慢性腎病、間 歇性跛行、高磷酸鹽血癥、ω-3缺乏、磷脂缺乏、頸動脈粥樣硬化、周圍動脈疾病、糖尿病性 腎病、HIV感染中的高膽固醇血癥、急性冠狀動脈綜合癥（ACS)、非酒精性脂肪肝疾病/非酒 精性脂肪性肝炎（NAFLD/NASH)、動脈閉塞性疾病、腦動脈粥樣硬化、動脈硬化、腦血管病癥、 心肌缺血、導(dǎo)致血管中血栓形成的凝血病和糖尿病性自主神經(jīng)病變。
42. -種治療、預(yù)防或改善認(rèn)知和/或認(rèn)知疾病、病癥或損傷（記憶力、注意力、學(xué)習(xí)力 (缺乏））的方法，所述方法包括對有需要的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物。
43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述認(rèn)知疾病、病癥或損傷選自注意力缺陷病 癥（ADD)、注意力缺陷多動癥（ADHD)、閱讀障礙、與年齡相關(guān)的記憶損傷和學(xué)習(xí)障礙、健忘 癥、輕度認(rèn)知損傷、認(rèn)知損傷型非癡呆性前阿爾茨海默病、自閉癥、肌張力障礙及抽動穢語 綜合癥、癡呆、與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、認(rèn)知衰退、中度精神損傷、由衰老所致的精神衰退、 影響腦電波強(qiáng)度和/或腦部葡萄糖利用的病狀、緊張、焦慮癥、集中和注意力障礙、情緒惡 化、一般認(rèn)知及心理健康、神經(jīng)退行性病癥、激素失調(diào)或它們的任意組合。在特定的實施方 案中，所述認(rèn)知病癥是記憶力損傷。
44. 一種抑制、預(yù)防或治療神經(jīng)退行性病癥的方法，所述方法包括對有需要的受試者施 用根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性病癥選自阿爾茨海默病、皮 克氏病、路易體癡呆基底神經(jīng)節(jié)-亨廷頓氏病、帕金森氏病、齒狀核紅核蒼白球丘腦下核 萎縮、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)、多系統(tǒng)萎縮、1，2, 3, 6, 7型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)運(yùn)動-肌萎 縮性側(cè)索硬化癥、家族性痙攣性輕截癱、脊髓性肌萎縮癥、脊髓及延髓肌萎縮癥、盧格里格 病、癡呆前期綜合癥、路易體癡呆、與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、認(rèn)知衰退、中度精神損傷、由衰 老所致的精神衰退、齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)、多系統(tǒng)萎縮、 1，2, 3, 6, 7型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和家族性痙攣性輕截癱。
【文檔編號】A61P13/12GK104434935SQ201410490601
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2010年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2009年10月29日
【發(fā)明者】F.桑帕里斯, H.哈蘭德 申請人:阿卡斯蒂制藥股份有限公司