一種防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物及其制藥用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物及其制藥用途，該藥物組合物中活性成分含有大葉茜草素或大葉茜草素和葡醛內(nèi)酯。本發(fā)明的藥物可顯著抵抗因APAP所致肝損傷引起的血清ALT、AST和LDH水平升高和肝細(xì)胞壞死，抑制肝細(xì)胞中還原性谷胱甘肽的消耗，激活Nrf2-ARE信號通路，從而減輕APAP所致的肝損傷程度。
【專利說明】一種防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物及其制藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物及其制藥用途。

【背景技術(shù)】
[0002]肝臟為人體消化系統(tǒng)中最大、最重要的消化腺體具有重要的消化功能，它對人體外來的和代謝產(chǎn)生的許多有害因素實(shí)施其強(qiáng)大的防御解毒功能。一般情況下，肝臟對外來化學(xué)毒物有很強(qiáng)的生物轉(zhuǎn)化、解毒功能，其中主要有以下四種方式:1、氧化解毒，如酒精是許多人飲酒中的主要有害化學(xué)物，體內(nèi)經(jīng)乙醇?xì)涿?，順次氧化成醛和酸，其他醇類、醛類也按該模式轉(zhuǎn)化成酸。酸與其他物質(zhì)結(jié)合成鹽類，毒性消失，排除體外。2、還原解毒。例如工業(yè)毒物硝基苯，苯環(huán)上的硝基可還原為氨基，氨基的毒性遠(yuǎn)比硝基的毒性小；催眠用的三氯乙醛，在肝內(nèi)還原為三氯乙醇而失去催眠作用，臨床上用的氯霉素、曾大量應(yīng)用過的有機(jī)氯農(nóng)藥也都是在肝中脫氧還原實(shí)現(xiàn)解毒。3、水解解毒。許多有害化學(xué)物質(zhì)在歸納中經(jīng)水解酶的作用，發(fā)生加水分解，改變結(jié)構(gòu)，失去或破壞有毒基團(tuán)而消失或減輕了毒性。例如體內(nèi)H2O2、自由基、過氧化脂質(zhì)溶解后均可失去有害作用。4、結(jié)合毒性。是肝臟中毒物解毒的最主要方式，往往是結(jié)合一些極性基團(tuán)，形成水溶性較大的物質(zhì)，減輕或消失了毒性而排除體夕卜，例如有機(jī)物與羧基，與硫酸根，與黃酸基，與葡萄糖醛酸，與甘氨酸，與谷胱甘肽等相結(jié)合，都是肝臟解毒性生物轉(zhuǎn)化的重要形式。
[0003]在這種防御有害因素對機(jī)體損害的同時，肝臟本身也難免受到傷害?；瘜W(xué)性肝損傷，是由化學(xué)性肝毒性物質(zhì)所造成的肝損傷。這些化學(xué)物質(zhì)包括酒精、環(huán)境中的化學(xué)毒物及某些藥物。作為人體的重要解毒器官的肝臟，具有肝動脈和肝靜脈雙重血液供應(yīng)?；瘜W(xué)物質(zhì)可通過胃腸道門靜脈或體循環(huán)進(jìn)入肝臟進(jìn)行轉(zhuǎn)化，因此肝臟容易受到化學(xué)物中的毒性物質(zhì)損害。
[0004]撲熱息痛(Acetaminophen，APAP)，又名對乙酰氨基酚，是目前世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的OTC類解熱鎮(zhèn)痛藥。當(dāng)前，上市的感冒藥和鎮(zhèn)痛藥中，含有APAP的已超過100種，僅以國內(nèi)常見的藥物為例，泰諾、百服寧、白加黑、感康、快克、999感冒靈、必理通、康必得、速效傷風(fēng)膠囊、泰諾林、瑞迪菲、維C銀翹片等均含有該成分。APAP的肝毒性一直受到廣泛關(guān)注和重視。大量的APAP由CYP450酶氧化形成N-乙酰對苯醌亞胺(NAPQI)。NAPQI導(dǎo)致谷胱甘肽(GSH)耗竭，并與細(xì)胞內(nèi)蛋白特別是線粒體蛋白共價結(jié)合，引發(fā)線粒體氧化應(yīng)激，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)和活性氧簇ROS的生成，可激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，進(jìn)一步促進(jìn)和放大線粒體氧化應(yīng)激，引發(fā)線粒體膜流動性降低、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPT)的開放，誘發(fā)線粒體功能異常，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的損傷、凋亡和壞死。
目前，在保肝護(hù)肝方面，尚未見有以大葉茜草素或?qū)⑵先﹥?nèi)酯與大葉茜草素聯(lián)用作為主要活性成分的治療藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，大葉茜草素可以對抗APAP的肝毒性，且該藥與葡醛內(nèi)酯聯(lián)用可以發(fā)揮保肝的協(xié)同作用。基于此研究成果，本發(fā)明的目的在于提供一種防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物。
[0006]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:
一種防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其中所述的藥物組合物中活性成分含有大葉茜草素。
[0007]對上述防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物做進(jìn)一步的優(yōu)選，其中所述的藥物組合物中活性成分除了大葉茜草素外，還含有葡醛內(nèi)酯。
[0008]作為對用量配比的優(yōu)選，上述防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其中葡醛內(nèi)酯與大葉茜草素的重量比為1-9:1。
[0009]作為對用量配比的進(jìn)一步優(yōu)選，上述防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其中葡醛內(nèi)酯與大葉茜草素的重量比為2-4.5:1。
[0010]作為對用量配比的再進(jìn)一步優(yōu)選，上述防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其中葡醛內(nèi)酯與大葉茜草素的重量比為3:1。
[0011]本發(fā)明所述防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其以灌胃方式進(jìn)行了相關(guān)動物試驗，結(jié)果藥物經(jīng)胃腸吸收顯著，因此所述的藥物組合物可以為口服制劑。其中所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑。
[0012]通過對APAP所致急性肝損傷模型的影響試驗研究，我們發(fā)現(xiàn)大葉茜草素具有一定的保肝活性，而葡醛內(nèi)酯對急性肝損傷小鼠幾乎沒有影響，但是藥物聯(lián)用組相比模型對照組或各單藥組，均有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異0° < 0.05或P < 0.01)，這預(yù)示著葡醛內(nèi)酯聯(lián)用大葉茜草素對APAP誘導(dǎo)小鼠急性肝損害具有一定的協(xié)同保護(hù)作用，這可能是兩藥通過作用于肝細(xì)胞不同的代謝環(huán)節(jié)而發(fā)揮對肝臟的協(xié)同保護(hù)作用，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。
[0013]基于此研究成果，本發(fā)明的目的之二是提供一種或兩種活性成分用于制備保肝護(hù)肝的藥物中的用途；即:大葉茜草素在制備防治化學(xué)性肝損傷的藥物中的用途?；蛘?，葡醛內(nèi)酯與大葉茜草素組成的組合物作為活性成分在制備防治化學(xué)性肝損傷的藥物中的用途。
[0014]需要說明的是，所述的化學(xué)性肝損傷優(yōu)選為對乙酰氨基酚所致急性肝損傷。所致的肝損傷是激活Nrf2-ARE信號通路，表現(xiàn)為上調(diào)Nrf2的mRNA表達(dá)、促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)位、啟動下游藥物代謝酶及抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄，從而減輕肝細(xì)胞壞死。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的藥物組合物具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著的進(jìn)步:(1)協(xié)同保肝護(hù)肝，可顯著抵抗因APAP所致肝損傷引起的血清ALT、AST和LDH水平升高和肝細(xì)胞壞死，抑制肝細(xì)胞中還原性谷胱甘肽的消耗，激活Nrf2-ARE信號通路，從而減輕APAP所致的肝損傷程度，從而達(dá)到預(yù)防或治愈化學(xué)性肝損傷的目的。(2)相同療效的情況下，減少了葡醛內(nèi)酯及大葉茜草素單獨(dú)使用的用量，從而使患者用藥的費(fèi)用降低，同時減少了葡醛內(nèi)酯的毒副作用，增加了用藥的安全性和患者的依從性。
[0015]

【具體實(shí)施方式】
[0016]本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，大葉茜草素可以對抗APAP的肝毒性，且該藥與葡醛內(nèi)酯聯(lián)用可以發(fā)揮保肝的協(xié)同作用。以下是本發(fā)明涉及的藥物藥物組合物的藥效試驗例，試驗過程如下:
實(shí)施例1葡醛內(nèi)酯聯(lián)用大葉茜草素對APAP所致急性肝損傷模型的影響試驗清潔級昆明小鼠50只，雄性，體質(zhì)量18-22 g，分籠飼養(yǎng)，自由進(jìn)食、飲水，自然晝夜節(jié)律光照。將動物隨機(jī)分為如下三組:正常對照組、模型對照組、葡醛內(nèi)酯組、大葉茜草素組、藥物聯(lián)用組，每組各10只。各組按如下劑量灌胃給予相應(yīng)的受試物(受試物溶解或懸浮于
0.5% CMC-Na 溶液中):
正常對照組:0.5% CMC-Na 溶液，0.lmL/10g/d ；
模型對照組:0.5% CMC-Na 溶液，0.lmL/10g/d ；
葡醛內(nèi)酯組:300mg/kg/d葡醛內(nèi)酯；
大葉茜草素組:100mg/kg/d大葉茜草素；
藥物聯(lián)用組:150mg/kg/d葡醒內(nèi)酯+ 50mg/kg/d大葉菌草素。
[0017]各組按上述給藥方案灌胃，均I次/ d，連續(xù)10 d。
[0018]末次給藥2 h后禁食不禁水，除正常對照組外，其他各組小鼠均腹腔注射APAP300mg/kg，誘導(dǎo)急性肝損傷；正常組腹腔注射同體積生理鹽水。造模16h后，小鼠眼球取血
0.5-1.0mL，室溫靜置30min，4°C溫度下3000r/min離心15 min，取上清液，采用自動生化分析儀檢測血清ALT、AST、LDH水平。統(tǒng)計試驗數(shù)據(jù)，各組小鼠的血清ALT、AST、LDH水平比較見表I。
[0019]表I各組小鼠的血清ALT、AST、LDH水平比較

【權(quán)利要求】
1.一種防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有大葉茜草素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物還含有葡醛內(nèi)酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其特征在于，葡醛內(nèi)酯與大葉茜草素的重量比為1-9:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其特征在于，葡醛內(nèi)酯與大葉菌草素的重量比為2-4.5:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其特征在于，葡醛內(nèi)酯與大葉菌草素的重量比為3:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為口服制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述防治化學(xué)性肝損傷的藥物組合物，其特征在于，所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑。
8.大葉茜草素在制備防治化學(xué)性肝損傷的藥物中的用途。
9.葡醛內(nèi)酯與大葉茜草素組成的組合物作為活性成分在制備防治化學(xué)性肝損傷的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的用途，其特征在于，所述的化學(xué)性肝損傷為對乙酰氨基酚所致急性肝損傷。
【文檔編號】A61K31/352GK104127405SQ201410398048
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】李健 申請人:李健