治療心房顫動的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療心房顫動的方法，包括同時給予協同治療量的決奈達隆或其一種或多種藥用鹽以及協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。還提供了用于調節(jié)心室和心房律和心室和心房率的方法。本發(fā)明也涉及適合這種組合給予的藥物制劑。
【專利說明】治療心房顫動的方法
[0001] 本申請是申請日為2010年12月20日，申請?zhí)枮?01080058336. 3,發(fā)明名稱為"治 療心房顫動的方法"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請的引用
[0003] 本申請根據35 U. S. C. § 119(e)要求在2009年12月21日提交的美國臨時專利 申請61/288, 739的權益，將其全部內容以引用方式并入本文。

【技術領域】
[0004] 本發(fā)明涉及通過同時給予治療有效量或更少的雷諾嗪或其藥用鹽和決奈達 ?。╠ronedarone)或其藥用鹽，來治療和/或預防心房顫動（心房纖維性顫動，atrial fibrillation)和/或心房撲動的方法。本發(fā)明還涉及適合這種共同給予的藥物制劑（藥物 劑型，藥物配方）。

【背景技術】
[0005] 心室顫動（AF)是最普遍的心律失常，其發(fā)病率隨著年齡增加。據估計年齡超過 80歲的所有人中有8%經歷過該類型的異常心律，并且AF占由于心律失調而入院的三分之 一。僅在美國就有超過 220 萬人患有 AF。Fuster 等人 Circulation 2006114(7) :e257-354。 雖然心房顫動通常無癥狀，但其會導致心悸或胸痛。長期心房顫動通常會導致充血性心力 衰竭和/或中風的形成。當心臟試圖補償降低的心臟效率時發(fā)展為心力衰竭，而當血栓在 心房中形成，進入血流并停留在大腦中時會發(fā)生中風。肺栓塞也以這種方式發(fā)生。
[0006] 目前治療AF的方法包括電和/或化學心臟復律和激光消融。處方中通常開抗凝 血劑，如華法林，達比加群，和肝素以避免中風。雖然目前關于心率和心律控制之間的選擇 存在一些爭論，參見Roy等人.N EnglJ Med 2008 358:25;2667-2677,但通常使用β阻斷 齊?、強心苷和鈣通道阻斷劑來實現心率控制。
[0007] 最常見的抗心律失常藥物之一為胺碘酮，通常對于急性和慢性心律失常，包括急 性和/或慢性AF均可給予。不幸的是，胺碘酮是一種毒性較高的藥物并具有廣泛的不期望 的副作用。這些作用中最危險的是出現間質性肺病。甲狀腺毒性、甲狀腺功能減退和甲狀 腺功能亢進是常見的，其對眼睛和肝臟有影響。此外，許多患者（8%-18%)由于無法耐受 副作用而在一年后停止使用胺碘酮。
[0008] 決奈達隆，一種胺碘酮的非碘化衍生物，可降低心血管疾病的住院治療以及患有 心房顫動和/或心房撲動（AFL)患者的死亡率，但其在臨床中的抗AF效果次于胺碘酮 2'3。 經過數個大型試驗4_8,美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA)在2009年7月批準了決奈達隆 (400mg BID)以降低患有陣發(fā)性或持續(xù)性AF或AFL的患者的心血管疾病住院治療的風險。 在臨床研究中，在患有AF/AFL的患者中研究了劑量為決奈達隆400、600或800mg每日兩 次（BID)。決奈達隆400mg BID與復發(fā)性心房顫動風險的顯著降低相關，但決奈達隆600mg BID和800mg BID的劑量是無效的并且耐受性差。因此，非常需要提高決奈達隆抗心律失常 療效的方法。
[0009] 目前已發(fā)現決奈達隆和雷諾嗪的組合具有協同作用，產生較強的電生理作用而導 致心臟病中的房性心律失常顯著抑制。例如，決奈達隆和雷諾嗪的組合在降低AV結傳導和 室性心動過速中具有協同作用。


【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明基于同時給予患者決奈達隆和雷諾嗪可提供心室和/或心房率和/或心律 控制這一驚人和意外的發(fā)現?？刂菩穆屎托穆傻哪芰捎糜谥委熀皖A防患者的心房顫動和 /或心房撲動，以及在全文中所描述的各種其它心臟病癥。進一步預期的是，當以治療有效 劑量給予決奈達隆并以治療有效劑量給予雷諾嗪時，同時給予是有用的。進一步預期的是， 如果以低于其各自治療劑量的量如協同有效量給予，則決奈達隆和雷諾嗪中的一種或兩種 由于它們的協同效應而可以是有效的。
[0011] 因此，在一個方面中，本發(fā)明涉及用于在需要其治療的患者中治療和/或預防心 房顫動和/或心房撲動的方法。所述方法包括同時給予協同治療量的決奈達隆或其一種或 多種藥用鹽和協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。
[0012] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于降低決奈達隆或其一種或多種藥用鹽的不期望 的副作用的方法，所述方法包括同時給予協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。
[0013] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于降低決奈達隆或其一種或多種鹽的治療有效劑 量的方法，所述方法包括同時給予協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種鹽。
[0014] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于降低由雷諾嗪或其一種或多種鹽引起的患者QT 間期延長的方法，其中所述方法包括給予患者協同治療量的決奈達隆或其一種或多種鹽。 在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于降低由決奈達隆或其一種或多種鹽引起的患者QT間期 延長的方法，其中所述方法包括給予患者協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種鹽。
[0015] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于在需要其的患者中調節(jié)心室和/或心房率的方 法，所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽 (或它們的一種或多種藥用鹽）。
[0016] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于在需要其的患者中調節(jié)心室和/或心房律的方 法，所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其（它們的）一種或多 種藥用鹽。
[0017] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于在需要其的患者中提供心室和/或心房的節(jié)律 和速率控制的方法，所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其一種 或多種藥用鹽。
[0018] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于在需要其的患者中減輕或預防尖端扭轉型室性 心動過速的方法，所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其一種或 多種藥用鹽。
[0019] 在另個方面中，本發(fā)明涉及在易患心室頗動的患者中預防心室頗動（心室纖 顫）的方法，所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其一種或多種 藥用鹽。
[0020] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及在需要其的患者中調節(jié)電重構與結構重構的方法， 所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。
[0021] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及在需要其的患者中治療或預防室上性心動過速或室 性心動過速的方法，所述方法包括同時給予協同治療量的決奈達隆或其一種或多種藥用鹽 和等于協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。
[0022] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及在需要其的患者中預防住院和死亡的方法，所述方 法包括同時給予協同治療量的決奈達隆或其一種或多種藥用鹽和等于協同治療量的雷諾 嗪或其一種或多種藥用鹽。在某些實施方式中，患者患有心房顫動和/或心房撲動。
[0023] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及在需要其的患者中預防中風和心力衰竭的方法，所 述方法包括同時給予協同治療量的決奈達隆或其一種或多種藥用鹽和等于協同治療量的 雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。
[0024] 在另一個方面中，本發(fā)明涉及藥物制劑（藥物劑型，藥物配方），其包括協同治療 量的決奈達隆或其一種或多種藥用鹽，協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽，以及 藥用載體。
[0025] 在本發(fā)明的另一個方面中，提供了治療心房顫動的方法，其包括同時給予協同治 療有效量的決奈達隆和協同治療有效量的雷諾嗪。兩種藥劑可單獨給予或在單獨或組合的 劑量單位中同時給予。如果單獨給予，則可在給予決奈達隆之前或之后給予雷諾嗪，但通常 在決奈達隆之如給予雷諾嚷。
[0026] 在本發(fā)明的另一個方面中，提供了用于降低決奈達隆的不良副作用的方法。所述 方法包括同時給予協同治療有效量的決奈達隆和協同治療有效量的雷諾嗪。與之前一樣， 兩種藥劑可單獨給予或者在單獨或組合的劑量單位中同時給予。如果單獨給予，則可在給 予決奈達隆之前或之后給予雷諾嗪，但通常在決奈達隆之前給予雷諾嗪。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027] 如在全部圖中所使用的，術語"Ran 5"是指雷諾嗪5 μ Μ (微摩爾），而術語"Dron 10"是指決奈達隆10 μ Μ。
[0028] 圖1.雷諾嗪和決奈達隆單獨或組合對不同心房和心室區(qū)域的動作電位持續(xù)時間 (action potential duration) (APD)的影響。顯示了代表性動作電位和在周期長度（CL) 為500ms (毫秒或ms)的刺激下的冠狀動脈灌注的心房和心室標本中對APD5(I和APD9(I影響 的總結數據。η = 7-8。CT=界嵴，PM=梳狀肌，Μ細胞=Μ細胞區(qū)域，Epi=心外膜。Ran 5=雷諾嗪5以河，01'〇1110=決奈達隆1(^河。與各自對照（(：）相比郵〈0.05。與01'〇11 10相比t Ρ〈〇· 〇5,與洗脫組相比:丨：ρ〈〇· 05。
[0029] 圖2.雷諾嗪和決奈達隆誘導有效不應期（ERP)的延長和心房中復極后不應性的 出現（PRR，心房中ERP和APD 7Q的差異和心室中ERP和APD9Q的差異；ERP相當于心房中的 APD7Q_75，且相當于心室中的APD9Q)。CL = 500ms。心室數據由心外膜獲得，且心房數據由心 臟內梳狀?。≒M)獲得。η = 7-8。與對照（C)相比*p〈0. 05。與洗脫組相比f P〈〇. 05。與 DronlO 相比$ ρ〈0· 05。與各自 ERP 相比 #ρ〈0· 05。
[0030] 圖3.雷諾嗪和決奈達隆單獨或組合引起對Vmax較強的心房選擇性速率依賴性抑 制。A :以周期長度（CL)為500ms (左側圖）起搏的心房和心室心臟標本的Vmax作為對照的 百分比。B :從CL由500加速至300ms后的心房和心室動作電位的Vmax作為對照中在CL為 500ms下所記錄的Vmax值的百分比。"心房"代表組合的PM和CT數據。"心室"代表來自心 室楔形標本的組合的Epi和Μ細胞數據。η = 7-8。與各自對照（C)相比*p〈0. 05。與洗脫 組相比fp〈〇.〇5。與Dron 10相比?-ρ〈0·05。與各自心房值相比#-ρ〈0·05。
[0031] 圖4.決奈達隆和雷諾嗪的組合在快速活化率下對最大動作電位上升速率（Vmax) 的心房選擇性協同抑制。顯示了動作電位（AP)跟蹤和在起搏率由CL為500加速至300ms 的過程中記錄的相應的Vmax值。與雷諾嗪的速率依賴性心房選擇性有關的機理為：在快速 活化率下心房的舒張間期消失，但心室的舒張間期未消失（由于心房中動作電位的晚期3 延長），使鈉通道從藥物誘導的阻滯中的恢復率降低，從而促進藥物對V max的心房選擇性作 用。
[0032] 圖5.雷諾嗪和決奈達隆單獨或組合對冠狀動脈灌注的心房和心室標本中的傳 導時間的影響。通過測量來自冠狀動脈灌注的心房和心室標本的ECG記錄中的"P波"和 "QRS"復合波的持續(xù)時間來估計傳導時間。與各自對照（C)相比*p〈0. 05。與洗脫組相比 卞 ρ〈0· 05。與 Dron 10 相比? ρ〈0· 05。η = 6-7。
[0033] 圖6.雷諾嗪（5 μ Μ)和決奈達?。?0 μ Μ)單獨或組合抑制興奮性（即興奮的 舒張期閾值，DTE)的效果。DTE測量由心臟內梳狀?。ㄐ姆浚┖托耐饽ぃㄐ氖遥┇@得。與 對照（C)相比*ρ〈0· 05 ;與洗脫組相比f Ρ〈〇· 05 ;與對照，Ran 5,洗脫組，和Dron 10相比| ρ<0.05〇 η = 5-9〇
[0034] 圖7.雷諾嗪（5 μ Μ)和決奈達?。?0 μ Μ)單獨或組合延長允許1:1活化的最 短周期長度（CL)的心房選擇性作用。與各自對照相比*Ρ〈0. 05;與洗脫組和Dron相比才 ?〈0.05。與1^11相比：1：-?〈0.05。與各自心房值相比#1〈0.001。
[0035] 圖8.決奈達?。?0 μ M)和雷諾嗪（5 μ M)的組合可有效終止持續(xù)性AF和/ 或預防其在冠狀動脈灌注的右心房中的誘發(fā)。A :藥物組合可終止持續(xù)性乙酰膽堿（Ach) (0. 5 μ Μ)-介導的AF。AF最初轉變?yōu)閾鋭与S后轉變?yōu)楦]性心律。B :使用ACh (1 μ Μ)預治 療后，由于鈉通道的抑制，決奈達隆和雷諾嗪的組合可防止AF的快速起搏誘發(fā)（參見Vmax降 低）。起搏率從周期長度（CL)為500加速至130ms導致1:1反應的失敗。
[0036] 圖9.肺靜脈（PV)肌袖標本中的心率突然變化后，雷諾嗪和決奈達隆的組合對Vmax 的協同作用。A :周期長度（CL)由5000變?yōu)?00ms后記錄的Vmax跟蹤。B :圖表顯示Vmax變 化的復合數據。心率由CL 5000變化至300ms在對照條件下誘導Vmax降低13%，且在單獨 或組合給予雷諾嗪（5μΜ)或決奈達?。?0μΜ)后分別誘導降低19%、20%和50%。與對 照相比*ρ〈〇. 05。與僅有雷諾嗪或決奈達隆相比#ρ〈0. 05。
[0037] 圖10.在PV肌袖標本中鈉通道從雷諾嗪（5 μ Μ)、決奈達?。?0 μ Μ)及其組合的阻 滯中的恢復率。η = 4。顯示了在S1-S1為300ms時隨S1-S2變化的Vmax值。與僅有雷諾 嗪或決奈達隆相比，使用藥物組合阻滯后從阻滯中的恢復明顯減慢。與對照、僅有雷諾嗪和 僅有決奈達隆相比*P〈〇. 05。
[0038] 圖11.雷諾嗪（5 μ Μ)和決奈達?。?0 μ Μ)的組合可消除PV肌袖標本中的延遲后 去極化（DAD)誘導的觸發(fā)活動。A :異丙腎上腺素（1 μ M)和高鈣（5. 4mM)誘導的觸發(fā)反應， 接著發(fā)生DAD。B:雷諾嗪（5 μ M)可消除觸發(fā)搏動但仍存在明顯的DAD。C:洗脫雷諾嗪可 恢復觸發(fā)反應并接著發(fā)生DAD。D:決奈達?。?0 μ Μ)可消除觸發(fā)反應但仍存在DAD。E:雷 諾嗪和決奈達隆的組合可消除所有DAD和觸發(fā)活動并誘導2:1活化失敗。F :在藥物組合的 持續(xù)存在下，刺激強度增加可恢復1:1活化，但不可恢復DAD活動。基礎周期長度（BCL)= 120 ms〇
[0039] 圖12 :在PV肌袖標本中，雷諾嗪（5 μ Μ)和決奈達?。? μ Μ)的組合可消除DAD誘 導的觸發(fā)活動。A :異丙腎上腺素（1 μ M)和高鈣（5. 4mM)引起DAD誘導的觸發(fā)活動。B:雷 諾嗪（5 μ M)可消除觸發(fā)搏動但仍存在DAD。C:洗脫雷諾嗪可恢復觸發(fā)活動。D.決奈達隆 (5 μ M)可降低觸發(fā)反應的數量。仍存在單次觸發(fā)搏動接著發(fā)生DAD。E :決奈達隆和雷諾嗪 的組合可消除所有DAD和觸發(fā)活動，并誘導2:1活化失敗。F :在藥物組合的持續(xù)存在下，刺 激強度的增加可恢復1:1活化，但不可恢復DAD活動。基礎周期長度（BCL) = 150ms。
[0040] 圖13.在豚鼠離體心臟中，雷諾嗪和決奈達隆單獨和組合時增加 S-Η間期（AV結 傳導）和AV結文氏周期長度的協同性作用。3、4和5(赫茲）Hz下的S-Η間期的基線值分 別為 35±2、42±2 和 51±2ms。Ran :雷諾嗪（3μΜ，η = 14) ;Dron :=決奈達?。?· 3μΜ，η =14);試驗測量的雷諾嗪和決奈達隆的個體效果的計算總和與Σ (R+D)具有顯著差異；*， 雷諾嗪和決奈達隆組合的效果的試驗測量值與計算的Σ (R+D)具有顯著差異，ρ〈0. 01。
[0041] 圖14.在豚鼠離體心臟中，決奈達?。―)、雷諾嗪（R)、決奈達隆加雷諾嗪（R+D的 組合）和維拉帕米（V)對自發(fā)（固有）心率（SAR)的影響。R、D、R+D、和V治療組的對照 (無藥物）SAR 值分別為 225±7(n = 5)，231±6(n = 4)，240±9(n = 5)和 225±3(n = 3) 次搏動/min (或bpm)，*，V與其自身對照具有顯著差異，p〈0. 01。
[0042] 圖 15. Dron (Α，η = 8)，Ran (Β，η = 4)和 Dron 存在下的 Ran (0· 3 和 10 μ M，C)或 Ran存在下的Dron (6和10 μ M，D)的濃度-反應關系。*，與對照（僅有Dron或Ran)或僅 有Dron (C)或僅有Ran (D)具有顯著差異，ρ〈0· 05。
[0043] 圖16.在雌兔離體心臟中，雷諾嗪和決奈達隆單獨或組合時對心室動作電位持續(xù) 時間（MAPDJ的影響（重新繪制的數據如圖3所示）。圖A :在決奈達?。?. 3和10 μ Μ)不 存在和存在時，雷諾嗪引起MAPD9(I相似的相對升高。圖Β :決奈達隆減輕雷諾嗪（6和10 μ Μ) 導致的MAPD9(I升高。LV是指左心房。
[0044] 圖17.決奈達隆在10 μ Μ的高濃度下可將由E-4031 ( -種1&抑制劑）引起的尖 端扭轉（TdP)的發(fā)生由4/6降低至1/6心臟。在60 ηΜ的Ε-4031存在下，雷諾嗪（10 μ Μ) 與0. 3 μ Μ決奈達隆可降低TdP的發(fā)生率。Ctrl是指對照，而Wash是指洗脫組。
[0045] 圖18. E-4031 (60納摩（ηΜ))(-種1&抑制劑）可誘導自發(fā)性和3-秒停止觸發(fā)的 TdP 發(fā)作。決奈達?。?· 1-0. 3 μ Μ)未終止 TdP。A :對照；B :E-4031 (60nM) ;C :Ε-4031 (60ηΜ) 和決奈達?。ī枴?1 μ Μ);和D :Ε-4031 (60ηΜ)和決奈達?。?· 3 μ Μ)。
[0046] 圖19.在該心臟中，決奈達隆（6-10 μ Μ)未終止由Ε-4031弓丨起的TdP。然而，當 組合使用雷諾嗪（6-10μΜ)與決奈達?。?0μΜ)時可消除TdP。E :E-4031(60nM)和決奈達 隆（6μΜ) ;F:E-4031(60nM)和決奈達?。?0μΜ) ;G:E-4031(60nM)、決奈達隆（10μΜ)、和 雷諾嗪（6-10 μ Μ)。
[0047] 圖20.由Ε-4031(60ηΜ)引起的TdP未被決奈達?。?. 3μΜ)終止，但被雷諾嗪 (6 μ Μ)和決奈達?。?. 3 μ Μ)的組合消除。A :對照；B :E-4031 (60nM) ;C :Ε-4031 (60ηΜ)和 決奈達?。?. 3 μ Μ) ;D :Ε-4031 (60ηΜ)、決奈達?。?. 3 μ Μ)、和雷諾嗪（6 μ Μ)。
[0048] 圖21.在乙酰膽堿（ACh)的存在下，雷諾嗪和決奈達隆單獨和組合時降低電誘發(fā) 的心房顫動（AF)發(fā)病率的效果。高濃度的雷諾嗪（10-30 μ M)在乙酰膽堿（ACh)的存在下 降低AF發(fā)病率（左側圖）。在決奈達?。?.3 μ M)的存在下，較低和治療相關濃度的雷諾嗪 (6-10 μ Μ)在Ach的存在下可降低AF發(fā)病率。Flee是指氟卡胺。
[0049] 圖22.在乙酰膽堿（ACh)的存在下，決奈達隆和雷諾嗪消除早搏誘發(fā)的AF( S卩，由 S1S2電刺激引起的AF)。在無藥物（對照，A)和在0. 6μΜ Ach(B)，0. 6μΜ Ach加上0. 3μΜ 決奈達?。–)和0. 6 μ Μ Ach加上0. 6 μ Μ決奈達隆和3或6 μ Μ雷諾嗪的組合（分別為D 和E)存在下，獲自心臟的左心房單相動作電位（MAP)的代表性記錄。
[0050] 圖23.決奈達隆降低將表達hNavl. 5的HEK293細胞暴露于晚Na+增強劑七氟菊酯 (10 μ M)而誘發(fā)的晚Na+。弓丨起晚Na+半數最大抑制的決奈達隆的濃度計算為4 μ M。
[0051] 圖24.在從豚鼠左心室分離的單個肌細胞（η = 7)中，決奈達?。―ron，30和 ΙΟΟηΜ)降低異丙腎上腺素（Iso,50nM)誘導的延遲后去極化（DAD)的幅度。每個箭頭表示 DAD;通過電子設備計算DAD的幅度。底部的圖表代表由于不同濃度的決奈達?。⊿MOnM、 30nM和ΙΟΟηΜ)導致的DAD的百分比抑制。
[0052] 圖25.在從豚鼠左心室分離的單個肌細胞（η = 7)中，雷諾嗪（Ran，3和6 μ M)降 低異丙腎上腺素（Iso,50nM)誘導的延遲后去極化（DAD)的幅度。每個箭頭表示DAD;通過 電子設備計算DAD的幅度。底部的圖表代表由于不同濃度的雷諾嗪（即，3 μ Μ和6 μ M)導 致的DAD的百分比抑制。
[0053] 圖26.在從豚鼠左心室分離的單個肌細胞（η = 5)中，決奈達隆（ΙΟΟηΜ)和雷諾 嗪（3 μ Μ)的組合降低異丙腎上腺素（Iso,50nM)誘導的延遲后去極化（DAD)的幅度。決奈 達隆和雷諾嗪的效果可累加。每個箭頭表示DAD;通過電子設備計算DAD的幅度。底部的 圖表代表由決奈達?。é│铅?、雷諾嗪（3 μ M)、以及決奈達隆（ΙΟΟηΜ)和雷諾嗪（3 μ M)導 致的DAD的百分比抑制。

【具體實施方式】
[0054] 1.定義和一般參數
[0055] 如本說明書中所使用的，以下單詞和短語通常具有如下所述的含義，除非當其所 使用的上下文中另有規(guī)定。
[0056] 應注意除非上下文另有明確規(guī)定，否則如本文以及在權利要求中所使用的單數形 式的"一個"、"一種"和"該（所述）"包括復數指稱。因此，例如所提到的組合物中的"藥 用載體"包括兩種或多種藥用載體等。
[0057] "包括（包含）"是指組合物和方法包括所列舉的要素，但不排除其它要素。當"基 本上由……組成"用于定義組合物和方法時，是指排除對預期應用的組合具有任何實質意 義的其它要素。因此，基本上由如本文所定義的要素組成的組合物不排除來自分離和純化 方法的痕量污染物和藥用載體如磷酸鹽緩沖液、防腐劑等。"由……組成"是指排除其它成 分以及給予本發(fā)明所述組合物的實質方法步驟中的大于微量要素的成分。由這些過渡性術 語所定義的實施方式均在本發(fā)明的范圍內。
[0058] "決奈達隆"或"Dron"描述在美國專利5, 223, 510中。其是指化合物N-{2-丁 基-3-[4-(3-二丁基氨基丙氧基）苯甲?；鵠苯并呋喃-5-基}并具有以下化學式：
[0059]

【權利要求】
1. 一種雙層片劑，包括包含決奈達隆的磷酸加成鹽的第一層和被配制成用于持續(xù)釋放 的包含雷諾嗪的第二層。
2. 根據權利要求1所述的片劑，包含50mg至200mg的決奈達隆的磷酸加成鹽。
3. 根據權利要求1所述的片劑，包含50mg至lOOOmg的決奈達隆。
4. 根據權利要求3所述的片劑，包含lOOmg至750mg的決奈達隆。
5. 根據權利要求3所述的片劑，包含150mg至375mg的決奈達隆。
6. 根據權利要求1所述的片劑，還包含藥用稀釋劑或載體。
7. -種試劑盒，包括包含決奈達隆或其藥用鹽的第一組合物、和包含雷諾嗪的第二組 合物。
8. 根據權利要求7所述的試劑盒，其中，所述第一組合物和所述第二組合物被配制成 用于靜脈內給予。
9. 根據權利要求7所述的試劑盒，其中，所述第一組合物和所述第二組合物被配制成 用于口服給予。
10. 根據權利要求9所述的試劑盒，其中，所述第一組合物存在于第一片劑中并且所述 第二組合物存在于第二片劑中。
11. 根據權利要求10所述的試劑盒，其中，所述第一片劑包含50mg至200mg的決奈達 隆或其藥用鹽。
12. 根據權利要求10所述的試劑盒，其中，所述第二片劑包含50mg至lOOOmg的決奈達 隆。
13. 根據權利要求12所述的試劑盒，其中，所述第二片劑包含lOOmg至750mg的決奈達 隆。
14. 根據權利要求12所述的試劑盒，其中，所述第二片劑包含150mg至375mg的決奈達 隆。
15. 根據權利要求12所述的試劑盒，其中，所述第二片劑被配制成用于持續(xù)釋放。
16. 根據權利要求7所述的試劑盒，其中，所述決奈達隆的鹽是磷酸加成鹽。
17. 根據權利要求1-6中任一項所述的片劑或根據權利要求7-16中任一項所述的試劑 盒的組合物在制備用于在需要其的人類患者中治療或預防心房顫動或心房撲動的藥物中 的應用。
18. 根據權利要求1-6中任一項所述的片劑或根據權利要求7-16中任一項所述的試劑 盒的組合物在制備用于在需要其的人類患者中調節(jié)心室或心房率的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K9/24GK104147010SQ201410377525
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2010年12月20日 優(yōu)先權日:2009年12月21日
【發(fā)明者】查爾斯·安茨葉列維奇, 路易斯·貝拉爾迪內利, 亞歷山大·布拉什尼科夫, 約翰·施賴奧克, 曾德婉 申請人:吉利德科學股份有限公司