一種治療子宮肌瘤的藥物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療子宮肌瘤的藥物組合物。該藥物組合物是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹1～3，扁竹參1～3，埃蕾1～3。該藥物組合物采用藥學(xué)中常規(guī)的制藥方法制備成片劑、丸劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液。該藥物組合物可用于制備治療子宮肌瘤的藥物。
【專利說(shuō)明】一種治療子宮肌瘤的藥物及其制備方法與應(yīng)用
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】： 本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，涉及一種由樹扁竹、扁竹參、埃蕾組成的具有治療子宮肌瘤作用 的藥物組合物。
[0002] 技術(shù)背景： 子宮肌瘤是女性生殖器官中最常見的一種良性腫瘤，也是人體中最常見的腫瘤之一， 又稱為纖維肌瘤、子宮纖維瘤。由于子宮肌瘤主要是由子宮平滑肌細(xì)胞增生而成，其中有少 量纖維結(jié)締組織作為一種支持組織而存在，故稱為子宮平滑肌瘤較為確切，簡(jiǎn)稱子宮肌瘤。
[0003] 有關(guān)子宮肌瘤的病因迄今仍不十分清楚，可能涉及到正常肌層的細(xì)胞突變、性激 素及局部生長(zhǎng)因子間的較為復(fù)雜的相互作用。根據(jù)大量臨床觀察和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明子宮肌瘤 是一種激素依賴性腫瘤。雌激素是促使肌瘤生長(zhǎng)的主要因素，還有學(xué)者認(rèn)為生長(zhǎng)激素（GH) 與肌瘤生長(zhǎng)亦有關(guān)，GH能協(xié)同雌激素促進(jìn)有絲分裂而促進(jìn)肌瘤生長(zhǎng)，并推測(cè)人胎盤催乳素 (HPL)也能協(xié)同雌激素促有絲分裂作用，認(rèn)為妊娠期子宮肌瘤生長(zhǎng)加速除與妊娠期高激素 環(huán)境有關(guān)外，可能HPL也參加了作用。此外卵巢功能、激素代謝均受高級(jí)神經(jīng)中樞的控制調(diào) 節(jié)，故神經(jīng)中樞活動(dòng)對(duì)肌瘤的發(fā)病也可能起重要作用。
[0004] 多數(shù)子宮肌瘤患者無(wú)癥狀，僅在盆腔檢查或超聲檢查時(shí)偶被發(fā)現(xiàn)。如有癥狀則與 肌瘤生長(zhǎng)部位、速度、有無(wú)變性及有無(wú)并發(fā)癥關(guān)系密切，而與肌瘤大小、數(shù)目多少關(guān)系相對(duì) 較小?；加卸鄠€(gè)漿膜下肌瘤者未必有癥狀，而一個(gè)較小的黏膜下肌瘤?？梢鸩灰?guī)則陰道 流血或月經(jīng)過(guò)多。臨床上常見的癥狀有： (1)子宮出血為子宮肌瘤最主要的癥狀，出現(xiàn)于半數(shù)以上的患者。其中以周期性出血為 多，可表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)或周期縮短。亦可表現(xiàn)為不具有月經(jīng)周期性的不規(guī)則陰 道流血。子宮出血以黏膜下肌瘤及肌壁間肌瘤較多見，而漿膜下肌瘤很少引起子宮出血。
[0005] (2)腹部包塊及壓迫癥狀肌瘤逐漸生長(zhǎng)，當(dāng)其使子宮增大超過(guò)3個(gè)月妊娠子宮大 小或?yàn)槲挥趯m底部的較大漿膜下肌瘤時(shí)，常能在腹部捫到包塊，清晨膀胱充盈時(shí)更為明顯。 包塊呈實(shí)性，可活動(dòng)，無(wú)壓痛。肌瘤長(zhǎng)到一定大小時(shí)可引起周圍器官壓迫癥狀，子宮前壁肌 瘤貼近膀胱者可產(chǎn)生尿頻、尿急；巨大宮頸肌瘤壓迫膀胱可引起排尿不暢甚至尿潴留；子 宮后壁肌瘤特別是宮頸后唇肌瘤可壓迫直腸，引起大便不暢、排便后不適感；巨大闊韌帶肌 瘤可壓迫輸尿管，甚至引起腎盂積水。
[0006] (3)疼痛一般情況下子宮肌瘤不引起疼痛，但不少患者可訴有下腹墜脹感、腰背酸 痛。當(dāng)漿膜下肌瘤發(fā)生蒂扭轉(zhuǎn)或子宮肌瘤發(fā)生紅色變性時(shí)可產(chǎn)生急性腹痛，肌瘤合并子宮 內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌癥者亦不少見，則可有痛經(jīng)。
[0007] (4)白帶增多子宮腔增大，子宮內(nèi)膜腺體增多，加之盆腔充血，可使白帶增加。子宮 或?qū)m頸的黏膜下肌瘤發(fā)生潰瘍、感染、壞死時(shí)，則產(chǎn)生血性或膿性白帶。
[0008] (5)不孕與流產(chǎn)有些子宮肌瘤患者伴不孕或易發(fā)生流產(chǎn)，對(duì)受孕及妊娠結(jié)局的影 響可能與肌瘤的生長(zhǎng)部位、大小及數(shù)目有關(guān)。巨大子宮肌瘤可引起宮腔變形，妨礙孕囊著床 及胚胎生長(zhǎng)發(fā)育；肌瘤壓迫輸卵管可導(dǎo)致管腔不通暢；黏膜下肌瘤可阻礙孕囊著床或影響 精子進(jìn)入宮腔。肌瘤患者自然流產(chǎn)率高于正常人群，其比約4 :1。
[0009] (6)貧血由于長(zhǎng)期月經(jīng)過(guò)多或不規(guī)則陰道流血可引起失血性貧血，較嚴(yán)重的貧血 多見于黏膜下肌瘤患者。
[0010] (7)其他極少數(shù)子宮肌瘤患者可產(chǎn)生紅細(xì)胞增多癥，低血糖，一般認(rèn)為與腫瘤產(chǎn)生 異位激素有關(guān)。
[0011] 本發(fā)明提供了一種治療子宮肌瘤的藥物組合物，研究表明該組合物對(duì)子宮肌瘤具 有較好的治療效果。
[0012]


【發(fā)明內(nèi)容】
： 本發(fā)明的目的是提供一種治療子宮肌瘤的藥物組合物。
[0013] 本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物的制備方法。
[0014] 本發(fā)明的還提供該藥物組合物在制備治療子宮肌瘤以及子宮內(nèi)膜異位癥藥物中 的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明的目的是通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)的： 一種治療子宮肌瘤的藥物組合物，是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹1?3,扁竹 參1?3,埃蕾1?3。
[0016] 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹1，扁竹參2,埃蕾3。
[0017] 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹2,扁竹參3,埃蕾2。
[0018] 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹3,扁竹參1，埃蕾1。
[0019] 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹1，扁竹參1，埃蕾1。
[0020] 所述藥物組合物采用藥學(xué)中常規(guī)的制藥方法制備成口服制劑。
[0021] 所述藥物組合物制備成的口服制劑為片劑、丸劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液。
[0022] 所述藥物組合物優(yōu)選采用如下方法制備：取樹扁竹、扁竹參、埃蕾，混合，加入5? 10倍量的水煎煮2?4次，每次0. 5?2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，粉碎成細(xì) 粉，加入輔料，混勻，裝入硬膠囊，即得。
[0023] 所述藥物組合物可用于制備治療子宮肌瘤的藥物。
[0024] 所述藥物組合物還可用于制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物。
[0025] 本發(fā)明藥物組合物中的樹扁竹，為蘭科鳶尾蘭屬植物鳶尾蘭的全草。鳶尾蘭， Oberonia iridifolia (Roxb.) Lindl. [Cymbidium iridifolium Roxb.],多年生附生草本， 高12?30cm，簇生多數(shù)須根。葉厚，兩側(cè)壓扁并互相套疊，劍形或長(zhǎng)圓狀披針形，長(zhǎng)4? 13cm，寬1?2cm，先端有時(shí)稍歪斜，基部有關(guān)節(jié)。總狀花序從植株中心抽出，遠(yuǎn)長(zhǎng)于葉，直 立，圓柱形，具多數(shù)密集的小花；小苞片薄革質(zhì)，卵形，長(zhǎng)1. 5?2mm?；ㄐ?，直徑約2臟，白綠 色；萼片與花瓣均反折，花瓣比萼片狹；唇瓣近半圓形，邊緣近嚙蝕狀，先端2裂。蒴果倒卵 狀橢圓形，長(zhǎng)約5mm，柄長(zhǎng)1.5mm?；ㄆ?0?11月，果期11?12月。生態(tài)環(huán)境：附生于喬 木或巖石上。資源分布：分布于海南及云南。性味：微苦；性涼。功能主治：清熱利濕；活血 通絡(luò)。主尿路感染；支氣管炎；哮喘；腸炎；消化不良；跌打損傷；骨折。
[0026] 本發(fā)明藥物組合物中的扁竹參，為百合科巖菖蒲屬植物叉柱巖菖蒲的全草。叉柱 巖菖蒲 Tofieldia divergens Bur. Et Franch. [T.yunnanensis Franch·]，具根狀莖草本。 植株大小變化較大，高7?35厘米。葉基生，二列，兩側(cè)壓扁；葉片長(zhǎng)3?22厘米，寬0. 2? 0. 4厘米?；ㄝ愀??35厘米；總狀花序長(zhǎng)2?10厘米，開花后通常下垂；小苞片合生成 小杯狀，具3淺齒；花被片6,長(zhǎng)圓狀倒披針形，長(zhǎng)2?3毫米，白色；雄蕊6,花藥近背著，內(nèi) 向縱裂；子房長(zhǎng)圓狀狹卵形，花柱3,分離，較細(xì)，明顯超過(guò)花藥長(zhǎng)度。蒴果多少下垂或平展， 倒卵狀三棱形或近橢圓形，上端3深裂達(dá)中部或中部以下，多少呈瞢莢狀，宿存花柱長(zhǎng)1? 1.5毫米。種子多數(shù)，近條狀棱行，不具白色縱帶?；ㄆ??8月，果期7?9月。生于海拔 1000?4300米的草坡、溪邊或林下巖縫中或巖石上。分布于四川、貴州、云南等地。性味： 淡、平。功用主治：利尿，調(diào)經(jīng)，滋陰補(bǔ)虛。主治水腫，頭暈，耳鳴，小兒營(yíng)養(yǎng)不良，月經(jīng)不調(diào)， 胃痛，小兒腹瀉。
[0027] 本發(fā)明藥物組合物中的埃蕾，為龍膽科百金花屬植物百金花的帶花全草。百金花， Centaurium Pulchellum Druce var. altaicum (Griseb.) Kitag. et. Hara[Erythraea ramosissima var. altaica Griseb.], 一年生草本，高20?40厘米，全株光滑無(wú)毛。革官 立，具4條縱陵，有分枝。葉對(duì)生，無(wú)柄，基部葉片橢圓形至卵狀橢圓形，長(zhǎng)6?16毫米，寬 3?6毫米，先端銳尖，上部葉橢圓狀披針形，先端尖，似苞葉狀，長(zhǎng)6?13毫米，寬2?4毫 米；具3出脈?；ǘ鄶?shù)，排列成疏散的二歧式聚傘花序，花梗細(xì)長(zhǎng)；花萼管狀，具5狹條形的 裂片；花冠漏斗形，白色或粉紅色，長(zhǎng)1. 5厘米，花冠筒部狹長(zhǎng)，先端5裂，裂片短，長(zhǎng)橢圓形， 長(zhǎng)2. 7?3. 2毫米；雄蕊5,著生于花冠喉部，花絲短，線形，花藥長(zhǎng)圓形，卷作螺旋形；子房 上位，2室，橢圓形，花柱絲狀，柱頭2裂，裂片膨大，圓形。蒴果無(wú)柄，橢圓形，花柱宿存。種 子近球形，黑褐色，表面有淺蜂窩狀網(wǎng)隙?；?、果期7?9月。生于海拔50?2200米的潮 濕荒地或?yàn)┑厮浴７植加谌A北、東北、西北、華東、及華南等沿海地區(qū)。性味：苦，寒。功用 主治：清熱解毒。主治：肝炎，膽囊炎，頭痛，發(fā)熱，牙痛、扁桃體炎。
[0028] 通過(guò)如下實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證本發(fā)明的技術(shù)效果： 實(shí)驗(yàn)例1 :本發(fā)明藥物組合物治療子宮內(nèi)膜異位癥的實(shí)驗(yàn)研究 本研究以雌、孕激素負(fù)荷法建立大鼠實(shí)驗(yàn)性子宮肌瘤模型。研究本發(fā)明藥物組合物對(duì) 其的干預(yù)，觀察子宮形態(tài)學(xué)改變，并用免疫組化法檢測(cè)雌激素受體（ER)、孕激素受體（PR)、 Bcl-2/Bax蛋白在子宮肌層組織中的表達(dá)情況，探討本發(fā)明藥物組合物治療子宮肌瘤的作 用機(jī)制。
[0029] 一、材料與方法 1. 動(dòng)物雌性未孕SD大鼠，體質(zhì)量200?250g，由南京中醫(yī)藥大學(xué)二級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室 飼養(yǎng)（SPF級(jí))，飼養(yǎng)條件：室溫（200±20) °C，相對(duì)濕度（60±5)%。實(shí)驗(yàn)飼料：湯山龍泉牌 實(shí)驗(yàn)鼠顆粒飼料。
[0030] 2.受試藥物與試劑 2. 1本發(fā)明藥物組合物：取干燥的樹扁竹333g、扁竹參333g、埃蕾333g，加5000mL水 煎煮，煎煮2次，每次1小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，加入蒸餾水中，制成1. 0g 生藥/mL濃度的溶液。
[0031] 2. 2樹扁竹與扁竹參組合物：取干燥的樹扁竹500g、扁竹參500g，加5000mL水煎 煮，煎煮2次，每次1小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，加入蒸餾水中，制成1. 0g生 藥/mL濃度的溶液。
[0032] 2. 3扁竹參與埃蕾組合物：取干燥的扁竹參500g、埃蕾500g，加5000mL水煎煮，煎 煮2次，每次1小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，加入蒸餾水中，制成1. 0g生藥/mL 濃度的溶液。
[0033] 2. 4樹扁竹與埃蕾組合物：取干燥的樹扁竹500g、埃蕾500g，加5000mL水煎煮，煎 煮2次，每次1小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，加入蒸餾水中，制成1. Og生藥/mL 濃度的溶液。
[0034] 2.5陽(yáng)性對(duì)照藥物桂枝茯苓膠囊：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格： 〇. 31g。將桂枝茯苓膠囊內(nèi)藥物加入蒸餾水中制成0. 04g/mL濃度的溶液。
[0035] 2. 6兔抗大鼠 ER、PR、Bcl-2、Bax多克隆抗體：購(gòu)自北京博奧森生物技術(shù)有限公司。
[0036] 3.造模與分組 3. 1造模 以雌、孕激素負(fù)荷法建立大鼠實(shí)驗(yàn)性子宮肌瘤模型，選用SD大鼠，隨機(jī)分為子宮肌瘤 造模組及空白對(duì)照組兩組。造模方法參照文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)（易明娟.宮寧口服液治療子宮肌瘤 的實(shí)驗(yàn)研究.中藥藥理與臨床，1996,12 (4) :41-43)，造模組給予肌肉注射苯甲酸雌二醇 0. 06mL/只（含藥量0. 12mg)，3次/周（周一、三、五)，共16周，第10周起加黃體酮0. 05mL/ 只（含藥量lmg)，2次/周（周二、四），共7周?？瞻讓?duì)照組給與肌肉注射高溫滅菌花生油 0. 05mL/只，3次/周，共16周。與空白對(duì)照組相比，模型組大鼠的子宮平滑肌增生明顯，兩 者有顯著差異（P < 〇. 001)，說(shuō)明該方案造模成功。
[0037] 3.2 分組 造模結(jié)束后，隨機(jī)分為模型組12只、桂枝茯苓膠囊組12只，本發(fā)明藥物組合物組12 只、樹扁竹與扁竹參組合物組12只、扁竹參與埃蕾組合物組12只、樹扁竹與埃蕾組合物組 12只、，另設(shè)空白對(duì)照組(滅菌花生油造模）12只。
[0038] 4.給藥 造模結(jié)束后灌胃給藥。本發(fā)明藥物組合物給予本發(fā)明藥物組合物l〇g生藥/kg，樹扁 竹與扁竹參組合物組給予樹扁竹與扁竹參組合物l〇g生藥/kg，扁竹參與埃蕾組合物組給 予扁竹參與埃蕾組合物l〇g生藥/kg，樹扁竹與埃蕾組合物組給予樹扁竹與埃蕾組合物10g 生藥/kg，桂枝茯苓膠囊組給桂枝茯苓膠囊溶液0. 6g/kg，模型組、對(duì)照組給予飲用水。各組 給藥體積均為2mL/100g，1次/日（上午10:00)，共4周。末次給藥后晚20點(diǎn)各組大鼠禁食 14h，次日晨各組大鼠10%水合氯醛靜脈麻醉后頸動(dòng)脈取血，取血后采用頸椎脫白方法處死 大鼠并取子宮，10%磷酸緩沖福爾馬林固定。
[0039] 5.觀察指標(biāo) 5.1子宮組織形態(tài)學(xué)觀察以10%福爾馬林固定子宮，石蠟包埋切片，HE染色，顯微鏡 下觀察子宮組織學(xué)形態(tài)變化。平滑肌細(xì)胞增生程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)： (-):子宮肌層未見增厚，未見有炎性浸潤(rùn)，結(jié)構(gòu)正常。
[0040] ( + ):子宮肌層增厚不明顯，輕度炎性浸潤(rùn)。
[0041] (++):子宮肌層輕度增厚，炎細(xì)胞浸潤(rùn)較明顯。
[0042] (+++):子宮肌層明顯增厚，炎細(xì)胞浸潤(rùn)較重。
[0043] 5.2免疫組織學(xué)觀察 用免疫組化法檢測(cè)子宮肌瘤細(xì)胞內(nèi)ER、PR、Bcl-2/Bax在子宮肌瘤組織中的表達(dá)情況。 ER :雌激素是子宮肌瘤生長(zhǎng)的主要刺激因素，并發(fā)現(xiàn)雌激素是通過(guò)其受體而發(fā)揮作用的。 PR :孕激素在子宮肌瘤的發(fā)病中有重要作用，與雌激素起協(xié)調(diào)作用。孕激素受體介入與肌瘤 的生長(zhǎng)有關(guān)。Bcl-2和Bax :Bcl-2是一種原癌基因，可阻止凋亡并延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，Bax基因 能對(duì)抗Bcl-2的活性，有直接促進(jìn)凋亡的功能。
[0044] 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：綜合陽(yáng)性細(xì)胞所占比例和染色強(qiáng)度進(jìn)行半定量判定。染色強(qiáng)度按下列 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定： 陰性為〇分； 染色雖弱但明顯強(qiáng)于陰性對(duì)照者為1分； 染色強(qiáng)度中等者為2分； 染色強(qiáng)者為3分。
[0045] 染色的陽(yáng)性細(xì)胞所占比只評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為： 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)〈5%為陰性：0分； 6%?15%為弱陽(yáng)性：1分； 16%?30%者為陽(yáng)性：2分； >31%者為強(qiáng)陽(yáng)性：3分。
[0046] 綜合評(píng)分：兩種評(píng)分相加，將結(jié)果分為4個(gè)等級(jí)： 〇?1分為（-); 2分為（+); 3?4分為（++); 5?6分為（+++)。
[0047] 按綜合評(píng)分的等級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)切片指標(biāo)變化情況。
[0048] 6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 資料的統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS13. 0統(tǒng)計(jì)軟體進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以

【權(quán)利要求】
1. 一種具有治療子宮肌瘤的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份 的原料制成的：樹扁竹1?3,扁竹參1?3,埃蕾1?3。
2. 如權(quán)利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：樹扁竹1，扁竹參2,埃蕾3。
3. 如權(quán)利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：樹扁竹2,扁竹參3,埃蕾2。
4. 如權(quán)利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：樹扁竹3,扁竹參1，埃蕾1。
5. 如權(quán)利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：樹扁竹1，扁竹參1，埃蕾1。
6. 如權(quán)利要求1?5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物采用藥學(xué) 中常規(guī)的制藥方法制備成口服制劑。
7. 如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物采用藥學(xué)中常規(guī)的制 藥方法制備成片劑、丸劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物采用如下方法制備：取 樹扁竹、扁竹參、埃蕾，混合，加入5?10倍量的水煎煮2?4次，每次0. 5?2小時(shí)，提取 液合并，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入輔料，混勻，裝入硬膠囊，即得。
9. 如權(quán)利要求1?5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物在制備治 療子宮肌瘤藥物中的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求1?5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物在制備 治療子宮內(nèi)膜異位癥藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104189482SQ201410376091
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年8月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月2日
【發(fā)明者】吳俊賢 申請(qǐng)人:吳俊賢