芳香丙酰胺類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種芳香丙酰胺類(lèi)化合物是一類(lèi)新的選擇性非甾體類(lèi)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，具有調(diào)節(jié)雄激素受體的作用，從而可以用于治療或預(yù)防各種與雄激素相關(guān)的疾病，如男性雄激素缺乏(ADAM)的病癥，女性雄激素缺乏(ADIF)的病癥，肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎縮，骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)減少，貧血，肥胖，脂肪肝，糖尿病，干眼癥和由癌癥、愛(ài)滋病、腎病、燒傷等疾病引起的肌消耗等，還能用于運(yùn)動(dòng)和/或體能增強(qiáng)劑，動(dòng)物生長(zhǎng)劑和飼料添加劑等。
【專(zhuān)利說(shuō)明】芳香丙酰胺類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種芳香丙酰胺類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng) 域。

【背景技術(shù)】
[0002] 雄激素受體（Androgen Receptor，AR)屬于核受體超家族中的類(lèi)固醇受體，是由 配體誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子的受體，一般由四個(gè)功能結(jié)構(gòu)域組成：N端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)（NTD)、DNA結(jié) 合區(qū)（DBD)、鉸鏈區(qū)和包含雄激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域的261個(gè)殘基的配體結(jié)合區(qū)（LBD)。雄激素受 體以高親和性和低能量結(jié)合活化的雄激素，若無(wú)雄激素受體，則雄激素對(duì)組織無(wú)刺激反應(yīng) (refractory)。雄激素受體是雄激素作用的中介物質(zhì)。雄激素受體是一種重要的細(xì)胞調(diào)節(jié) 蛋白，其主要功能是作為調(diào)控基因表達(dá)的一種結(jié)合DNA的轉(zhuǎn)錄因子，它通過(guò)內(nèi)源性甾體雄 激素在眾多的生理過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，包括男性第二性征發(fā)育和維護(hù)，包括肌肉 和骨骼的生產(chǎn)和維持，前列腺的生長(zhǎng)，男性毛發(fā)生長(zhǎng)和精子發(fā)育等。內(nèi)源性留體雄激素一般 被稱為男性性激素，包括睪酮和二氫睪酮（DHT)。睪酮是在男性血清中發(fā)現(xiàn)的主要的留體雄 激素，它主要由睪丸分泌的。在許多外周組織，如前列腺和皮膚，睪酮可被5 α -還原酶轉(zhuǎn)化 為更有效的二氫睪酮。當(dāng)睪酮或二氫睪酮在細(xì)胞質(zhì)中與雄激素受體結(jié)合后，會(huì)使之激活繼 而轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)核內(nèi)。雄激素受體與孕酮受體之間的關(guān)系很密切，高劑量的黃體制劑可阻斷雄激 素受體。
[0003] 目前，留體類(lèi)雄性激素被用于治療由雄激素缺乏而導(dǎo)致的疾病。睪酮注射劑，貼片 和膠劑在臨床中普遍使用，然而，睪酮及其各種衍生物屬于類(lèi)固醇激素，因此都具有類(lèi)固醇 激素所特有的副作用，尤其是甾體雄性激素的副作用，如前列腺增生及前列腺癌，男性乳房 增大，肝毒和口服生物利用度差等。盡管人們已嘗試各種方法去克服激素類(lèi)藥物的局限性， 但效果有限。
[0004] 非留體類(lèi)雄激素受體拮抗劑（抗雄激素），如氟他胺，尼魯米特和比卡魯胺，已作 為抗前列腺癌的藥物被廣泛地應(yīng)用于臨床上。最近有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)選擇性非留體雄激素受體 調(diào)節(jié)劑的研制進(jìn)展，具有高選擇性，同時(shí)消除不良反應(yīng)，因此尋找和研發(fā)選擇性非留體雄激 素調(diào)節(jié)劑，及其潛在的用于預(yù)防和/或治療由雄激素缺乏導(dǎo)致各種疾病，引起學(xué)術(shù)界和制 藥界越來(lái)越大的興趣。而在臨床上，人們更需要一種可口服，無(wú)肝毒，無(wú)激素副作用，具有良 好的物理化學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)和藥理特性的選擇性非留體類(lèi)雄激素受體的調(diào)節(jié)劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種芳香丙酰胺類(lèi)化合物及 其制備方法和應(yīng)用，是一類(lèi)新的選擇性非留體類(lèi)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，具有調(diào)節(jié)雄激素受體 的作用，從而可以用于治療或預(yù)防各種與雄激素相關(guān)的疾病，如男性雄激素缺乏（ADAM)的 病癥，女性雄激素缺乏（ADIF)的病癥，肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎縮，骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)減少， 貧血，肥胖，脂肪肝，糖尿病，干眼癥和由癌癥、愛(ài)滋病、腎病、燒傷等疾病引起的肌消耗等， 還能用于運(yùn)動(dòng)和/或體能增強(qiáng)劑，動(dòng)物生長(zhǎng)劑和飼料添加劑等。
[0006] 本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：
[0007] -種芳香丙酰胺類(lèi)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、各種同位素、各種晶型或各種 異構(gòu)體，具有化學(xué)式I或化學(xué)式II所示的結(jié)構(gòu)：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種芳香丙酰胺類(lèi)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、各種同位素、各種晶型或各種異 構(gòu)體，具有化學(xué)式I或化學(xué)式II所示的結(jié)構(gòu)：
其中，Ri為Ci-Cw烷基，CrQ環(huán)烷基，CrQ雜環(huán)烷基，CrQ烷基氧基，CrQ鏈烯基， 鏈炔基，氨基，單或雙Ci-C^烷基取代氨基，芳香氧基，芳香胺基，芳香基，或雜環(huán)芳香 基； R2為Ci-C；烷基，Ci-C；鹵代烷基，芳香基，或雜環(huán)芳香基； r3為c「c7烷基酮基，c「c7齒代烷基酮基，環(huán)烷基酮基，雜環(huán)烷基酮基，c「c 7烷基酯基， 鹵代烷基酯基，Ci-Q鏈烯基酯基，CfC7鏈炔基酯基，酰氨基，單或雙烷基取代酰氨基， 芳基酮基，或雜環(huán)芳基酮基； r4，r5分別為氫原子，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，Ci-C；鹵代烷基，羧基，&-(；烷基酮基， Q-C；鹵代烷基酮基，Q-C；烷基?；坊?，CfC4鹵代烷基?；坊?，CfC4烷基磺?；珻fC 4 鹵代烷基磺?；?，酰氨基，或取代基a取代的單或雙烷基酰氨基；取代基a為氫原子，羥基， 氰基，Ci-C；烷基，Q-C；烷氧基，或Ci-C；烷基磺?；? r6，r7分別為氫原子，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，Ci-C；鹵代烷基，羧基，&-(；烷基酮基， Q-C；鹵代烷基酮基，Q-C；烷基酰基胺基，CfC4鹵代烷基酰基胺基，CfC4烷基磺?；?，CfC 4 鹵代烷基磺酰基，Ci-C；烷基磺酰胺基，CfC4齒代烷基磺酰胺基，酰氨基，或取代基b取代的 單或雙烷基酰氨基；取代基b為氫原子，羥基，氰基，CfC 4烷基，CfC4烷氧基，或Ci-C；烷基 磺?；?； X，Y分別為一個(gè)鍵，氧原子，-NH-，-CH2-，-S (0) Μ，或取代基C取代的胺基；取代基C為 輕基，燒基，齒代燒基，燒基氧基，醋基，竣酸，氛基，醜氣基，取代麗基，燒醜基氣基，芳基醜 基氨基，烷基磺?；蓟酋；?，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，苯基，苯氧基，或三氟甲磺 醜基； m為0-5的整數(shù)；η為0-5的整數(shù)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香丙酰胺類(lèi)化合物，其特征在于：所述烷基，環(huán)烷基，雜環(huán) 烷基，烷基氧基，芳香氧基，鏈烯基，鏈炔基，芳香基和雜環(huán)芳香基被取代基d取代，取代基 d為齒素，燒基，齒代燒基，燒基氧基，齒代燒氧基，燒基醋基，芳基醋基，輕基，竣基，氛基，硝 基，氨基，單或雙烷基取代氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基，取代酮基，烷?；被?，芳基?；?氨基，烷基磺酰基，芳基磺?；榛酋０被?，芳基磺酰氨基，苯基或苯氧基中的一種或多 種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香丙酰胺類(lèi)化合物，其特征在于：所述芳香丙酰胺類(lèi)化合 物為S型光學(xué)異構(gòu)體，具有化學(xué)式III或化學(xué)式IV所示的結(jié)構(gòu)：
α
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香丙酰胺類(lèi)化合物，其特征在于：該化合物包括：



5. -種權(quán)利要求1所述的芳香丙酰胺化合物的制備方法，包括如下步驟： 使化合物（1)與D-脯氨酸在Schottenn-Baumann反應(yīng)條件下得到化合物（2);使化合 物（2)轉(zhuǎn)化為化合物（3);使化合物（3)酸水解生成S型光學(xué)異構(gòu)體的化合物（4);使化合 物（4)與化合物（5)反應(yīng)生成化合物（6);使化合物（6)與化合物（7)反應(yīng)得到化合物（8); 使化合物（8)在堿性條件和無(wú)水溶劑中和酸酐和酰氯化合物進(jìn)行反應(yīng)得到S型光學(xué)異構(gòu)體 的化學(xué)式I和II所示的目標(biāo)化合物；
或者使化合物（1)與L-脯氨酸在Schottenn-Baumann反應(yīng)條件下得到化合物（2);使 化合物（2)轉(zhuǎn)化為化合物（3);使化合物（3)酸水解生成R型光學(xué)異構(gòu)體的化合物（4);使 化合物（4)與化合物（5)反應(yīng)生成化合物（6);使化合物（6)與化合物（7)反應(yīng)得到化合 物（8);使化合物（8)在堿性條件和無(wú)水溶劑中和酸酐和酰氯化合物進(jìn)行反應(yīng)得到R型光 學(xué)異構(gòu)體的化學(xué)式I和II所示的目標(biāo)化合物
6. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4所述的化學(xué)式I或化學(xué)式II所示結(jié)構(gòu)的芳香丙 酰胺類(lèi)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、氮氧化物、代謝物、各種同位素、各種異構(gòu)體 或者各種晶型結(jié)構(gòu)中的至少兩種化合物組成的組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于：包含制藥學(xué)上可接受的載體或稀 釋劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的芳香丙酰胺類(lèi)化合物在具有調(diào)節(jié)雄激素受體作用 的藥物中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的芳香丙酰胺類(lèi)化合物的應(yīng)用，其特征在于：所述芳香丙酰胺 類(lèi)化合物在治療和/或預(yù)防男性性腺功能減退癥和男性雄激素下降/缺乏引起的性功能 障礙，性欲減退，勃起功能障礙，性腺功能減退，少肌癥（老年性肌肉萎縮），骨質(zhì)減少，骨質(zhì) 疏松，認(rèn)知和情緒的變化，抑郁癥，疲勞，貧血，毛發(fā)脫落，肥胖癥，良性前列腺增生或癌癥的 藥物中的應(yīng)用；所述芳香丙酰胺化合物在治療和/或預(yù)防女性雄激素缺乏引起的性功能障 礙，性欲減退，性腺功能減退，少肌癥（老年性肌肉萎縮），骨質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，認(rèn)知和情緒 的變化，抑郁癥，疲勞，肌無(wú)力，毛發(fā)脫落，肥胖癥，多囊卵巢綜合癥，子宮內(nèi)膜異位，或乳癌， 子宮癌及卵巢癌的藥物中的應(yīng)用；所述芳香丙酰胺化合物在治療和/或預(yù)防急性或慢性肌 消耗，肌肉消瘦，肌肉萎縮的藥物中的應(yīng)用；所述芳香丙酰胺化合物在治療和/或預(yù)防由癌 癥，愛(ài)滋病，腎病，燒傷引起的急性或慢性肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎縮的藥物中應(yīng)用；所述 芳香丙酰胺化合物在治療和/或預(yù)防骨相關(guān)病癥，貧血，肥胖，脂肪肝，糖尿病，老年性情緒 和認(rèn)知的改變，干眼癥和癌癥的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的芳香丙酰胺類(lèi)化合物在運(yùn)動(dòng)和/或體能增強(qiáng)劑中 的應(yīng)用，以及在獸藥、動(dòng)物生長(zhǎng)劑和飼料添加劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P13/12GK104151197SQ201410360216
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月25日
【發(fā)明者】朱新法, 孫繼華, 梁發(fā)香 申請(qǐng)人:蘇州伊萊特新藥研發(fā)有限公司