一種多潘立酮口服固體制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多潘立酮口服固體制劑，該制劑由多潘立酮、橙黃決明素、填充劑、崩解劑、堿性粘合劑和潤滑劑制備成片劑、膠囊劑。本發(fā)明涉及的多潘立酮口服固體制劑減少了多潘立酮的劑量，同時增強了制劑的助消化功效，因此大幅度降低了藥物的毒副作用，利于提升患者長期用藥的依存性。
【專利說明】-種多潘立酮口服固體制劑

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑【技術領域】，具體而言，涉及一種多潘立酮口服固體制劑。

【背景技術】
[0002] 多潘立酮（domperidone)為一種合成的苯丙咪唑類衍生物，結構上與丙基甲酮苯 基相似。它是一種具有抗嘔吐作用的多巴胺受體拮抗劑，不易通過血腦屏障進入大腦。多潘 立酮作用于血腦屏障外的化學受體觸發(fā)區(qū)，因此幾乎不作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；多潘立酮選 擇性阻斷多巴胺2(DA2)受體，主要作用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)。由于DA2受體也同樣是胃腸道的 主要受體，因此DA2受體拮抗劑可減少多巴胺介導的胃平滑肌松弛。在胃腸道中，多潘立酮 作為一種促動力藥，能增加消化道的動力，可用于防止胃-食管返流，促進胃排空，改善胃 與十二指腸的運動協(xié)調性，防止膽汁返流，調節(jié)和恢復胃腸道上部的運動；抑制惡心、嘔吐。 目前臨床上使用的多潘立酮制劑有片劑、膠囊等口服固體制劑。
[0003] 盡管多潘立酮價格低廉，療效確切，但其存在多種毒副作用，包括：神經(jīng)系統(tǒng)毒性、 尿頻尿急、大便失禁、錐體外系癥狀、平衡失調、腹瀉、過敏、乳房發(fā)育和溢乳，等等。對于這 種需要長期服用的促消化藥物來說，如果以大劑量長期服用，經(jīng)過日積月累的毒副作用必 然對人體帶來更大的危害。然而，如果降低劑量或短期服藥，又會達不到有效的治療作用。
[0004] 橙黃決明素為從決明子降血脂有效部位中分離得到的單體蒽醌化合物。目前，現(xiàn) 有技術報道了橙黃決明素具有降血脂功效，同時具有降低LDL-C水平及抗花生四烯酸誘導 的血小板聚集作用。對于該化合物是否具有促消化功效尚沒有文獻報道。


【發(fā)明內容】

[0005] 鑒于現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種多潘立酮口服固體制劑，該制 劑通過引入新的活性成分，在增強助消化功效的同時減少了多潘立酮的劑量，從而降低了 多潘立酮的毒副作用。
[0006] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗研究探索并篩選，最終獲得了如下 技術方案：
[0007] -種多潘立酮口服固體制劑，該制劑包含多潘立酮、橙黃決明素、填充劑、崩解劑、 堿性粘合劑和潤滑劑。
[0008] 優(yōu)選地，如上所述的多潘立酮口服固體制劑，其中多潘立酮與橙黃決明素的質量 用量比為1:1-1〇。進一步優(yōu)選地，如上所述的多潘立酮口服固體制劑，其中多潘立酮與橙 黃決明素的質量用量比為1 :2-5。
[0009] 在本發(fā)明的一個最優(yōu)選的實施例中，上述的多潘立酮口服固體制劑，其中多潘立 酮與橙黃決明素的質量用量比為1 :2. 5。
[0010] 再進一步優(yōu)選地，如上所述的多潘立酮口服固體制劑，其中該制劑為片劑或膠囊 齊IJ，由所述的多潘立酮、橙黃決明素、填充劑、崩解劑和堿性粘合劑濕法制粒，然后與潤滑劑 混勻后壓片或填充膠囊殼而成。 toon] 本發(fā)明所述的多潘立酮口服固體制劑，其中所述的填充劑選自以下的一種或多 種：乳糖、甘露醇、淀粉、預膠化淀粉、糖粉、山梨醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素和鹿糖。所述 的崩解劑選自以下的一種或多種：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián) 羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素。所述的堿性粘合劑為氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液， 優(yōu)選濃度為〇. 10-0. 20N的氫氧化鈉水溶液（試驗發(fā)現(xiàn)，氫氧化鈉水溶液作為多潘立酮固體 制劑的粘合劑，有利于增強制劑的穩(wěn)定性）。所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸 鎂、滑石粉和微粉硅膠。
[0012] 本發(fā)明所述的多潘立酮口服固體制劑，其可以按照本領域常規(guī)的濕法制粒工藝制 備而成，比如：將多潘立酮、橙黃決明素與填充劑、崩解劑混合均勻，以堿性粘合劑濕法制 粒，干燥，加入潤滑劑，混合后壓片。需要說明的是，本發(fā)明每單位制劑中含有多潘立酮5mg， 因此在壓片時需要計算好原料的用量。
[0013] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的多潘立酮口服固體制劑減少了多潘立酮的劑量， 同時增強了制劑的助消化功效，因此大幅度降低了藥物的毒副作用，利于提升患者長期用 藥的依存性。

【具體實施方式】
[0014] 以下是本發(fā)明多潘立酮口服固體制劑的制備實施例和藥效試驗例，對本發(fā)明的技 術方案和技術效果做進一步的描述和說明。
[0015] 實施例1
[0016] 多潘立fijs) l〇g 橙黃決明素 25g 甘 ISS# 〇0g 淀粉 ，i〇g 羧甲.?淀粉鈉 15g 硬脂酸鎂 2. 2g 0. 1試氣化鈉水溶液 適W:
[0017]
[0018] 制備工藝：將多潘立酮、橙黃決明素和所有輔料先分別過100目篩，備用；稱取處 方量的甘露醇、淀粉、羧甲基淀粉鈉過80目篩與主藥混勻，以0. 15N氫氧化鈉水溶液作為粘 合劑制軟材，16目篩制粒，65°C干燥1小時，16目整粒；稱取處方量的硬脂酸鎂，與干顆?；?勻，壓片即得。
[0019] 實施例2
[0020] 多潘、]〇g 機貧決_素 25g 乳糠 25g --ι纖維素 6〇g mmm 〗5g 10?淀粉靈 適M 硬?酸鎂 2g 0.15N氫氧貌_水潑液 適Μ
[0021] 制備工藝：將多潘立酮、橙黃決明素和所有輔料先分別過100目篩，備用；稱取處 方量的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮過80目篩與主藥混勻，以0. 15Ν氫氧化鈉水溶液作為 粘合劑制軟材，16目篩制粒，65°C干燥1小時，16目整粒；稱取處方量的硬脂酸鎂，與干顆粒 混勻，壓片即得。
[0022] 實施例3
[0023] 多潘立_ 10g β黃決明素 25g 甘K醇 50g 4〇g 垵甲坫淀粉鈉 log 滑石粉 3g 0, 15X :s%ut鈉水溶液 適s
[0024]
[0025] 制備工藝：將多潘立酮、橙黃決明素和所有輔料先分別過100目篩，備用；稱取處 方量的甘露醇、淀粉、羧甲基淀粉鈉過80目篩與主藥混勻，以0. 15N氫氧化鈉水溶液作為粘 合劑制軟材，16目篩制粒，65°C干燥1小時，16目整粒；稱取處方量的滑石粉，與干顆粒混 勻，填充膠囊殼即得。
[0026] 實施例4
[0027] 多潘、/JM l〇g 禮黃決明尜 2og 乳 ft 2og 徵晶紆維尜 60g 交聯(lián)聚維W 15g 1〇%變?靈 適y: 潘石糧 3g 0.1?氣氣化_水溶液 適Μ:
[0028] 制備工藝：將多潘立酮、橙黃決明素和所有輔料先分別過100目篩，備用；稱取處 方量的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮過80目篩與主藥混勻，以0. 15Ν氫氧化鈉水溶液作為 粘合劑制軟材，16目篩制粒，65°C干燥1小時，16目整粒；稱取處方量的滑石粉，與干顆粒混 勻，填充膠囊殼即得。
[0029] 實施例5
[0030] 健康成年8周齡SPF級Wistar大鼠60只，體質量為180-220g，雌雄各半，采用架 式籠養(yǎng)喂養(yǎng)，每天自由飲水，自食足量顆粒飼料。先按體重隨機抽取12只大鼠作為正常組， 雌雄各半，不予造模。剩余48只按如下方法成功復制功能性消化不良大鼠模型：將每組4 只同籠大鼠，用長海綿鉗夾大鼠尾巴遠端1/3處，以不破皮為度，令其暴怒，尋釁與其他大 鼠撕打，以激怒全籠大鼠。每次刺激30min，半小時內連續(xù)不斷地刺激，隨著打斗的加劇，大 鼠可能被抓傷，為避免炎癥干擾，可用〇. 5 %的碘伏涂擦受傷部位，以控制感染，每隔3h刺 激1次，4次/d，連續(xù)刺激7d。
[0031] 將造模后的大鼠按體重隨機分為如下四組：模型對照組、多潘立酮組、橙黃決明素 組、多-橙聯(lián)用組，每組12只，雌雄各半。各組按如下方式給予相應的受試物干預：
[0032] 正常組：生理鹽水，劑量為20mL/kg/d ;
[0033] 模型對照組：生理鹽水，劑量為20mL/kg/d ;
[0034] 多潘立酮組：多潘立酮，劑量為4mg/kg/d ;
[0035] 橙黃決明素組：橙黃決明素，劑量為10mg/kg/d ;
[0036] 多-橙聯(lián)用組：多潘立酮2mg/kg/d及橙黃決明素5mg/kg/d。
[0037] 以上各組的受試物劑量分早晚共兩次灌胃給藥，從造模開始后第7日開始用藥， 持續(xù)給藥2周。造模后第13日，小鼠禁食（自由飲水）12h后末次給藥。給藥lh后，各組 灌飼碳末營養(yǎng)半固體糊0. 4ml/只。20min后脫頸椎處死動物，剖腹，分離腸系膜，結扎胃賁 門、幽門，取胃和小腸。胃用濾紙拭干后稱全質量，沿胃大彎剪開胃體，洗去胃內容物后拭 干，稱凈質量。以胃全質量和凈質量的差值為胃內殘留物質量，計算胃內殘留物質量占所灌 碳末營養(yǎng)半固體糊質量百分比，即為胃內殘留率（％ )。將小腸取出后，以幽門為起點，測 量黑色糊狀物推進的距離和小腸的總長度，計算炭末小腸推進的距離占小腸總長度的百分 t匕，即為小腸推進率（％)。
[0038] 胃內殘留率（％) = (胃全質量-胃凈質量）/所灌碳末半固體糊質量X 100%。
[0039] 小腸推進率（％ )=(碳末半固體糊在小腸內推進長度/鼠小腸總長）X100%。
[0040] 碳末營養(yǎng)半固體糊的制備：取羧甲基纖維素鈉 lOg溶于250ml蒸饋水中，加入奶粉 16g，糖8g，淀粉8g，活性炭末2g，攪拌均勻，配制成300ml的黑色半固體糊狀物。
[0041] 藥物對功能性消化不良大鼠胃內固體殘留率、小腸推進率的影響結果參見表1。通 過表1的試驗結果可以看出，模型組與正常組比較，小腸推進率和胃內殘留率差異具有極 顯著性差異（P < 〇. 01)，說明造模成功；各給藥組與模型組比較，均有不同程度的改善，尤 其是多-橙聯(lián)用組的改善效果更為顯著，其與模型對照組、多潘立酮組或橙黃決明素組均 有極顯著性差異（P < 0. 01)。這預示著多潘立酮聯(lián)用橙黃決明素對功能性消化不良大鼠胃 內固體殘留率、小腸推進率的改善具有較好的協(xié)同作用。
[0042] 表1各組大鼠小腸推進率和胃內固體殘留率比較
[0043]

【權利要求】
1. 一種多潘立酮口服固體制劑，其特征在于，該制劑包含多潘立酮、橙黃決明素、填充 齊IJ、崩解劑、堿性粘合劑和潤滑劑。
2. 根據(jù)權利要求1所述的多潘立酮口服固體制劑，其特征在于，多潘立酮與橙黃決明 素的質量用量比為1 :1_1〇。
3. 根據(jù)權利要求2所述的多潘立酮口服固體制劑，其特征在于，多潘立酮與橙黃決明 素的質量用量比為1 :2_5。
4. 根據(jù)權利要求1或2或3所述的多潘立酮口服固體制劑，其特征在于，該制劑為片劑 或膠囊劑，由所述的多潘立酮、橙黃決明素、填充劑、崩解劑和堿性粘合劑濕法制粒，然后與 潤滑劑混勻后壓片或填充膠囊殼而成。
5. 根據(jù)權利要求4所述的多潘立酮口服固體制劑，其特征在于，所述的填充劑選自以 下的一種或多種：乳糖、甘露醇、淀粉、預膠化淀粉、糖粉、山梨醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素 和蔗糖。
6. 根據(jù)權利要求4所述的多潘立酮口服固體制劑，其特征在于，所述的崩解劑選自以 下的一種或多種：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和 低取代羥丙基纖維素。
7. 根據(jù)權利要求4所述的多潘立酮口服固體制劑，其特征在于，所述的堿性粘合劑為 氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液。
8. 根據(jù)權利要求4所述的多潘立酮口服固體制劑，其特征在于，所述的潤滑劑選自以 下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
【文檔編號】A61P1/14GK104055775SQ201410317783
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月4日 優(yōu)先權日:2014年7月4日
【發(fā)明者】王菊明 申請人:王菊明