專利名稱：伊潘立酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗精神病和鎮(zhèn)痛藥物伊潘立酮的制備方法。
背景技術(shù)：
伊潘立酮，化學(xué)名為4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1_哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，是一種新型非典型抗精神病藥，臨床用于治療成人精神分裂癥，具有同時拮抗5-HT2受體和仏受體的雙重作用，對前者的親和力較對后者高一個數(shù)量級；對腎上腺素O1受體亦具極高親和力，但對α2、5-ΗΤ1Α、σ和D1受體的親和力則低很多。表明其為一潛在的具有較少副作用的廣譜抗精神病藥物。 在美國專利US5364866、USRE39198和歐洲專利ΕΡ402644Β1中，公開了伊潘立酮的制備方法，該方法通過6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽和4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，得到伊潘立酮。PCT專利W02010031497也有報道通過6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑和1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)，合成6-氟-3-[l- (3-羥丙基)-4-哌啶基]-1, 2-苯并異噁唑，再與4-羥基-3-甲氧基苯乙酮進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]_3_甲氧基苯乙酮，即伊潘立酮。但以上方法采用了1-溴-3-氯丙烷為原料，反應(yīng)過程中有副產(chǎn)物生成，導(dǎo)致收率低、產(chǎn)品后處理及純化較為困難，而且產(chǎn)品純度差。因此，鑒于伊潘立酮良好的藥用前景，需要開發(fā)一種制備伊潘立酮的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、成本較低、產(chǎn)品純度高的制備伊潘立酮的方法。本發(fā)明的伊潘立酮的制備方法，依次包括如下步驟
第一步，在非質(zhì)子性極性溶劑、堿性試劑和碘鹽存在下，6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑與鹵代丙醇在50 90°C下反應(yīng)18 24 h，反應(yīng)液經(jīng)過濾、濃縮、水洗和重結(jié)晶，得到6-氟-3-[1- (3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁唑，6-氟-3- (4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑與鹵代丙醇的摩爾比為1:1.廣1. 5，6_氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑與堿性試劑的摩爾比為1:廣2，6_氟-3-(4-哌啶基)-1，2_苯并異噁唑與碘鹽的摩爾比為1:
O.Γ0. 2，6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑與非質(zhì)子性極性溶劑的重量比為1:5 10 ；第二步，在N2保護(hù)下，6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁與4-羥基-3-甲氧基苯乙酮在Mitsunobu反應(yīng)條件下于無水醚類溶劑中，O 25°C反應(yīng)O. 5"! h,反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離得到伊潘立酮，所說的Mitsunobu反應(yīng)條件是偶氮試劑和有機(jī)磷化合物存在，6-氟-3-[1- (3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁唑與4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的摩爾比為1:1.廣1.5，6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁唑與偶氮試劑的摩爾比為1:1. 5 2，6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]_1，2-苯并異噁唑與有機(jī)磷化合物的摩爾比為1:1. 5 2，偶氮試劑與有機(jī)磷化合物的摩爾比為1:1，6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁唑與所用無水醚類溶劑的重量比為1:8 16。
具體合成路線如下
權(quán)利要求
1.伊潘立酮的制備方法，包括如下步驟 第一步，在非質(zhì)子性極性溶劑、堿性試劑和碘鹽存在下，6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑與鹵代丙醇在50 90°C下反應(yīng)18 24 h，反應(yīng)液經(jīng)過濾、濃縮、水洗和重結(jié)晶，得到6-氟-3-[1- (3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁唑，6-氟-3- (4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑與鹵代丙醇的摩爾比為1:1. fl. 5，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑與堿性試劑的摩爾比為1:廣2，6_氟-3-(4-哌啶基)-1，2_苯并異噁唑與碘鹽的摩爾比為1:0.ro. 2，6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑與非質(zhì)子性極性溶劑的重量比為1:5 10 ； 第二步，在N2保護(hù)下，6-氟-3-[l-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁與4-羥基-3-甲氧基苯乙酮在Mitsunobu反應(yīng)條件下于無水醚類溶劑中，0 25°C反應(yīng)0. 5"! h,反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離得到伊潘立酮，所說的Mitsunobu反應(yīng)條件是偶氮試劑和有機(jī)磷化合物存在，6-氟-3-[1- (3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁唑與4-羥基-3-甲氧基苯乙酮的摩爾比為1:1.廣1.5，6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁唑與偶氮試劑的摩爾比為1:1. 5 2，6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁唑與有機(jī)磷化合物的摩爾比為1:1. 5 2，偶氮試劑與有機(jī)磷化合物的摩爾比為1:1，6_氟-3-[l-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并異噁唑與所用無水醚類溶劑的重量比為1:8 16。
2.按權(quán)利要求1所述的伊潘立酮的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)中所用的非質(zhì)子性極性溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈。
3.按權(quán)利要求1所述的伊潘立酮的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)中所用的堿性試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
4.按權(quán)利要求1所述的伊潘立酮的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)中所用的碘鹽為碘化鉀或碘化鈉。
5.按權(quán)利要求1所述的伊潘立酮的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)中所用的無水醚類溶劑為無水乙醚、無水四氫呋喃或無水2-甲基四氫呋喃。
6.按權(quán)利要求1所述的伊潘立酮的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)中所用的偶氮試劑為偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二對硝基芐酯、偶氮二甲酸二對氯芐酯或偶氮二甲酸二芐酯；所用的有機(jī)磷化合物為三苯基膦、三丁基膦或三環(huán)己基膦。
7.按權(quán)利要求1所述的伊潘立酮的制備方法，其特征在于鹵代丙醇為3-氯丙醇或3-溴丙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開的伊潘立酮的制備方法，包括如下步驟6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑與鹵代丙醇發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，制得6-氟-3-[1-(3-羥丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并異噁唑，再與4-羥基-3-甲氧基苯乙酮發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，得到4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，即伊潘立酮。采用本發(fā)明制備伊潘立酮反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時間短、收率高，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、純度高。
文檔編號C07D413/04GK103012387SQ201210573439
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月26日
發(fā)明者戴立言, 戴穎萍, 王曉鐘, 陳英奇 申請人:浙江大學(xué)