一種基于1,3,4-噻二唑的有機(jī)硒化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗腫瘤作用的藥物，一種基于1,3,4-噻二唑的有機(jī)硒化合物制備方法，以乙腈為溶劑，在縛酸劑存在下，通過2-氯硒苯甲酰氯與1,3,4-噻二唑類衍生物進(jìn)行縮合反應(yīng)制備。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：通過紅外光譜、核磁共振氫譜及元素分析等確證了結(jié)構(gòu)，通過測(cè)試人體乳腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞的抑制活性，結(jié)果表明：系列衍生物對(duì)人體乳腺癌細(xì)胞MCF-7、人體肝癌細(xì)胞SMMC-7721和人體肺癌細(xì)胞A549具有較好的抑制效果，具有潛在的應(yīng)用前景。
【專利說明】—種基于1, 3, 4-噻二唑的有機(jī)砸化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是一種基于1，3，4-噻二唑的有機(jī)硒化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]硒是人體必需的一種微量元素，對(duì)維持人體正常生理功能起著關(guān)鍵作用。研究表明，硒與癌癥、艾滋病、冠心病、貧血癥、關(guān)節(jié)炎、糖尿病等40多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，具有廣泛的生物學(xué)活性。臨床實(shí)踐與流行病學(xué)研究顯示:硒對(duì)抑制腫瘤的發(fā)展有保護(hù)作用，并通過多種機(jī)制產(chǎn)生抗癌作用，腫瘤細(xì)胞的許多發(fā)育模式都直接或間接地接受硒化合物調(diào)控。硒還是一個(gè)安全限度狹窄的微量元素，其毒性和化學(xué)形式密切相關(guān)，有機(jī)硒化合物的硒原子較難進(jìn)入硒庫，毒性一般較低，因而，人們一直致力于設(shè)計(jì)和改造有機(jī)硒化合物，以尋找抗腫瘤活性強(qiáng)、抗瘤譜廣、毒副作用低、適用于臨床的有機(jī)硒抗腫瘤藥物。
[0003]在本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)中，苯并異硒唑酮(benzisoselenazolone)衍生物具有模擬谷胱甘肽氧化酶(GSH-Px)的特性，其中，依布硒啉(ebselen)是目前公認(rèn)的GSH-Px的最佳模擬物之一，參見:文獻(xiàn) I) Wendel A, Tiegs G.Biochem Pharmacol, 1986，35 (13): 2115 ;文獻(xiàn) 2) Parnham MJ, Graf E.Biochem Pharmacol,
1987，36(19):3095。 [0004]依布硒啉化學(xué)名為2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮，由日本第一制藥公司和德國Nattermann公司開發(fā)，目前在日本進(jìn)行抗氧化作用的III期臨床。研究表明:依布硒啉通過模擬GSH-Px作用，催化各種氧化還原反應(yīng)，消除機(jī)體內(nèi)過多的過氧化物，減輕過氧化物對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其功能的干擾和損害，從而增強(qiáng)組織的抗氧化能力，具有抑制癌細(xì)胞的增殖、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用，參見:文獻(xiàn)3)Sies H.Free Rad Biol Med, 1993，14(3):313 ;文獻(xiàn)4)周志斌，夏小平，徐輝碧等.高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，1993，14(2): 220。此外，由于依布硒啉中的硒不能被機(jī)體所吸收，因而毒性較低(口服LD5(l>6180mg/kg,小鼠)。研究表明，依布硒啉的生物活性和低毒性可能與其環(huán)狀硒酰胺結(jié)構(gòu)有關(guān)，但硒仍然是生物活性的中心元素，參見:文獻(xiàn) 5) Reich HJ, Jasperse CP.J Am Chem Soc, 1987，109, 5549。這一結(jié)論對(duì)通過結(jié)構(gòu)改造尋求性能更好的含硒抗癌藥物具有重要的指導(dǎo)意義。依布硒啉化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示。
【權(quán)利要求】
1.一種基于1，3，4-噻二唑的有機(jī)砸化合物，其特征在于化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
2.一種如權(quán)利要求1所述基于1，3，4-噻二唑的有機(jī)硒化合物制備方法，其特征在于:以乙腈為溶劑，在縛酸劑存在下，通過2-氯硒苯甲酰氯與1，3，4-噻二唑類衍生物進(jìn)行縮合反應(yīng)制備，步驟如下: 1)將2-氯硒苯甲酰氯、1，3，4-噻二唑類衍生物、乙腈溶劑和縛酸劑混合并攪拌均勻，在18-30°C下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為5-8h，得到反應(yīng)液； 2)然后將反應(yīng)液移置冰水中，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓以除去乙酸乙酯，析出固體后，將剩余液以硅膠柱分離方法提純，即可制得目標(biāo)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述基于1，3，4-噻二唑的有機(jī)硒化合物制備方法，其特征在于:所述1，3，4，-噻二唑類衍生物為2-氨基-5-(對(duì)甲苯氨基甲?；琢蚧?-1，3，4-噻二唑、 2-氨基-5-(對(duì)氯苯氨基甲?；琢蚧?-1，3, 4-噻二唑、2-氨基_5_(對(duì)硝基苯氨基甲?；琢蚧?_1，3，4-噻二唑、2-氨基-5-(對(duì)甲氧基苯氨基甲酰基甲硫基)-1，3，4-噻二唑、2-氨基-5-(對(duì)溴苯氨基甲?；琢蚧?-1，3，4-噻二唑或2-氨基-5-(苯氨基甲?；琢蚧?-1，3，4_ 噻二唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述基于1，3，4-噻二唑的有機(jī)硒化合物制備方法，其特征在于:所述縛酸劑為三乙胺、無水乙酸鈉、吡啶或哌啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述基于1，3，4-噻二唑的有機(jī)硒化合物制備方法，其特征在于:所述2-氯硒苯甲酰氯與1，3，4-噻二唑類衍生物的摩爾比為1-1.2:1 ;2_氨基-5-(取代苯氨基甲?；琢蚧?_1，3，4-噻二唑與乙腈溶劑的用量比為lmmol:10_15mL ;縛酸劑與2-氨基-5-(取代苯氨基甲?；琢蚧?_1，3，4-噻二唑的用量摩爾比為1-2:1。
6.—種如權(quán)利要求1所述基于1，3, 4-噻二唑的有機(jī)硒化合物的應(yīng)用,其特征在于:用于制備抗腫瘤的藥物組合物，包括抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、直腸癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮膚癌的藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/433GK103980269SQ201410197679
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月12日
【發(fā)明者】陳寶泉, 付小云, 李莎, 荊芬, 史艷萍, 劉玉明, 李彩文, 王雪峰, 李寶林, 趙繼軍 申請(qǐng)人:天津理工大學(xué)