均三唑并噻二唑和噻二嗪類衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及兩類均三唑并噻二唑和噻二嗪類衍生物及其制備方法 和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】：
[0002] 結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染而引起的慢性傳染病，對(duì)人類的危害已有數(shù)千年 歷史，是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題和社會(huì)問題。80年代初，由于開展對(duì)結(jié)核病的短程化 療，使結(jié)核病得到到很大程度的控制。但是近年來(lái)隨著多藥耐藥結(jié)核病和艾滋病患者的增 多，全球出現(xiàn)了第3次結(jié)核病回升，結(jié)核病流行情況呈卷土重來(lái)的嚴(yán)峻形勢(shì)。世界衛(wèi)生組 織最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，目前全球每年新增結(jié)核病例超過(guò)880萬(wàn)，死亡140萬(wàn)，成為與AIDS、瘧 疾并稱的三大傳染性疾病，而我國(guó)更是結(jié)核病的高發(fā)區(qū)。近年來(lái)耐藥菌不斷出現(xiàn)，結(jié)核耐藥 已成為結(jié)核病臨床治療的棘手問題。
[0003] 迄今為止，臨床使用的抗結(jié)核化學(xué)藥物基本分為一線和二線用藥兩類。一線抗結(jié) 核藥物兼具最好療效和可耐受的特性，主要有利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉 素；二線抗結(jié)核藥物有阿米卡星、對(duì)氨基水楊酸、左氧氟沙星等。由于現(xiàn)有的抗結(jié)核藥品已 經(jīng)使用了幾十年，隨著耐藥結(jié)核病的廣泛出現(xiàn)，采用聯(lián)合治療方案，已從2種藥品增加到多 至4種藥品的聯(lián)合使用，給患者帶來(lái)經(jīng)濟(jì)上和精神上的雙重壓力。擺在醫(yī)藥戰(zhàn)線的當(dāng)務(wù)之 急，是研制高效、低毒的新型抗結(jié)核藥物。
[0004] 為了找到所述高效、低毒的新結(jié)構(gòu)抗結(jié)核藥物，本發(fā)明人實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用高通量結(jié)核 桿菌莽草酸脫氫酶（shikimatedehydrogenase，MtSD)抑制劑篩選模型，從80000多個(gè) 不同來(lái)源的化合物中，篩選得到MtSD的抑制劑頂B-CC223 (3- (4-氟苯基）-6-(苯氧甲 基）- [1，2, 4]三唑并[3, 4-b] [1，3, 4]噻二唑），并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造獲得兩類均三 唑并噻二唑和噻二嗪類衍生物及其可藥用鹽；通過(guò)對(duì)兩類衍生物的抗結(jié)核活性評(píng)價(jià)，確認(rèn) 其具有明確的抗結(jié)核桿菌活性。
[0005] 從現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，涉及均三唑并噻二唑和噻二嗪類化合物的生物學(xué)活性，主 要限于抗腫瘤、抗炎、抗菌（如大腸桿菌、黃曲霉菌等）、抗病毒、殺蟲、除草、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng) 以及舒張血管等方面。本發(fā)明所述以MtSD為靶點(diǎn)的均三唑并噻二唑和噻二嗪類衍生物的 抗結(jié)核分枝桿菌作用，迄今為止，尚未見有國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0006] 本發(fā)明的目的之一是，提供所述均三唑并噻二唑和噻二嗪類衍生物或其藥學(xué)上可 接受的鹽；
[0007] 本發(fā)明的目的之二是，提供所述衍生物或其可藥用鹽在體內(nèi)/體外作為莽草酸脫 氫酶抑制劑的應(yīng)用；
[0008] 本發(fā)明的目的之三是，提供所述衍生物或其可藥用鹽在體內(nèi)/體外作為抑制分枝 桿菌活性的應(yīng)用；
[0009] 本發(fā)明的目的之四是，提供所述衍生物或其可藥用鹽在制備抗結(jié)核分枝桿菌藥物 中的應(yīng)用；
[0010] 本發(fā)明的目的之五是，提供以所述衍生物或其可藥用鹽為有效成分與藥學(xué)上可接 受的載體組成的組合物；
[0011] 本發(fā)明的目的之六是，提供所述組合物在制備抗結(jié)核分枝桿菌藥物中的用途。
[0012] 本發(fā)明第一方面涉及式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0014] 其中：n為0或1。
[0015] &表示取代或未取代的苯基或苯氧甲基，其中所述取代基是指鹵素、羥基SC1-C6 烷基；私表不鹵素或者OCH3等低級(jí)烷氧基。
[0016] X獨(dú)立地選自C或者N，并滿足它們所在的六元環(huán)結(jié)構(gòu)。
[0017] 在本發(fā)明中，所述取代的苯基是指鹵素或(；-(：6烷基取代的苯基，其中所述鹵 素為氟、氯、溴、碘，所述C1-C6烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基等，所述取代的位置例如 為鄰位、間位或?qū)ξ?，所述取代的個(gè)數(shù)例如為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)；例如所述取代的苯基為
明中，所述R2的位置為鄰位、對(duì)位或間位。
[0018] 優(yōu)選地，所述R1為取代或未取代的苯基或苯氧甲基，其中所述取代基為鹵素。
[0019] 本發(fā)明另一方面涉及組合物，其含有本發(fā)明第一方面的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽，以及任選的，藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0020] 本發(fā)明再一方面涉及本發(fā)明第一方面的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在體內(nèi)/ 體外作為莽草酸脫氫酶抑制劑的用途。
[0021] 在本發(fā)明中，其中所述的莽草酸脫氫酶為分枝桿菌的莽草酸脫氫酶；在本發(fā)明的 實(shí)施方案中，所述的分枝桿菌為結(jié)核分枝桿菌。
[0022] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明第一方面的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在體內(nèi)/體外用 于抑制分枝桿菌活性的用途。
[0023] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，其中所述分枝桿菌為結(jié)核分枝桿菌。
[0024] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明第一方面的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗分枝桿 菌藥物的用途。
[0025] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，其中所述分枝桿菌為結(jié)核分枝桿菌。
[0026] 在本發(fā)明中，其中所述的結(jié)核病是指結(jié)核分枝桿菌能夠引起的各種類型的結(jié)核 病，例如為肺結(jié)核或肺外結(jié)核；所述肺外結(jié)核例如為骨關(guān)節(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性胸 膜炎、腎結(jié)核、腸結(jié)核等。
[0027] 本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物（例如人）結(jié)核病的方法，其包括給有需要的 受試者預(yù)防或治療有效量的本發(fā)明第一方面的化合物、其類似物或藥學(xué)上可接受的鹽的步 驟。
[0028] 在本發(fā)明中，所述結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis)也被稱為結(jié)核桿 菌，是引起結(jié)核病的病原菌。結(jié)核分枝桿菌H37Rv是1905年分離出來(lái)的并被全球廣泛應(yīng)用 于生物醫(yī)學(xué)研究的菌株，有完整毒性的肺結(jié)核動(dòng)物模型。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述結(jié)核 分枝桿菌既包括標(biāo)準(zhǔn)菌株H37Rv、敏感菌株，也包括對(duì)異煙肼和利福平耐藥的菌株和廣泛耐 藥的菌株。
[0029] 在本發(fā)明中，所述組合物是指包括包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及直接或 間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
[0030] 在本發(fā)明中，所述抑制分枝桿菌活性或者抗分枝桿菌是指殺死分枝桿菌或抑制分 枝桿菌的生長(zhǎng)和繁殖。
[0031] 在本發(fā)明中，所述結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群（Mycobacterium tuberculosiscomplex,簡(jiǎn)稱結(jié)核分枝桿菌或結(jié)核菌）引起的慢性感染性疾病，可累及全 身多器官系統(tǒng)，最常見的患病部位是肺臟，占各器官結(jié)核病總數(shù)的80-90%。也可以累及肝、 腎、腦、淋巴結(jié)等器官。
[0032] 在本發(fā)明中，所述結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群包括結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、非洲分枝 桿菌和田鼠分枝桿菌，引起人類疾病的主要是結(jié)核分枝桿菌。
[0033] 本發(fā)明的化合物可以以衍生自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽的形式使 用。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和低等動(dòng) 物的組織接觸而不出現(xiàn)過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，且與合理的效果/風(fēng)險(xiǎn)比相稱 的鹽。藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，S.M.Berge，etal.，J.Pharmaceutical Sciences，1977, 66:1中對(duì)藥學(xué)可接受的鹽進(jìn)行了詳細(xì)描述。所述鹽可通過(guò)使本發(fā)明化合 物的游離堿官能度與合適的有機(jī)酸反應(yīng)來(lái)制備。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、 己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽（異硫代硫酸鹽，isothionate)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、 甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦 味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì) 甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。同樣，堿性含氮基團(tuán)可用以下物質(zhì)季銨化：低級(jí)烷基鹵化物如甲 基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二 丁酯和二戊酯；長(zhǎng)鏈鹵化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘 化物；芳基烷基鹵化物如芐基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的產(chǎn) 品?？捎脕?lái)形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽的酸實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸， 以及有機(jī)酸如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸。
[0034] 堿加成鹽可通過(guò)使本發(fā)明化合物的含羧酸部分與合適的堿反應(yīng)，在本發(fā)明化合物 的最終分離和純化過(guò)程中原位制備，所述的堿例如藥學(xué)可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、 碳酸鹽和碳酸氫鹽，或者氨或有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺。
[0035] 藥學(xué)可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子如鋰、鈉、鉀、鈣、 鎂和鋁鹽等，以及無(wú)毒的季銨和胺陽(yáng)離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基銨、 三甲基銨、三乙基銨、二乙基銨和乙基銨等。可用于形成堿加成鹽的其他代表性有機(jī)胺包括 乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
[0036] 本發(fā)明式I化合物還可以是前藥或可在體內(nèi)代謝變化后釋放出所述活性成分的 形式。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于本發(fā)明 的目的，與藥學(xué)可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當(dāng)。
[0037] 可改變本發(fā)明藥物組合物中各活性成分的實(shí)際劑量水平，以便所得的活性化合物 量能有效針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式得到所需的治療反應(yīng)。劑量水平須根據(jù)具體化 合物的活性、給藥途徑、所治療病況的嚴(yán)重程度以及待治療患者的病況和既往病史來(lái)選定。 但是，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸 增加劑量，直到得到所需的效果。
[0038] 當(dāng)用于上述治療和/或預(yù)防或其他治療和/或預(yù)防時(shí)，治療和/或預(yù)防有效量的 一種本發(fā)明化合物可以以純形式應(yīng)用，或者以藥學(xué)可接受的酯或前藥形式（在存在這些形 式的情況下）應(yīng)用?；蛘?，所述化合物可以以含有該目的化合物與一種或多種藥物可接受 賦形劑的藥物組合物給藥。詞語(yǔ)"治療和/或預(yù)防有效量"的本發(fā)明化合物指以適用于任 何醫(yī)學(xué)治療和/或預(yù)防的合理效果/風(fēng)險(xiǎn)比治療障礙的足夠量的化合物。但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本 發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼昧宽氂芍髟\醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。對(duì)于任 何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括所治療的障 礙和該障礙的嚴(yán)重程度；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、 體重、一般健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率； 治療持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物組合使用或同時(shí)使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類 似因素。例如，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開 始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。一般說(shuō)來(lái)，本發(fā)明式I化合物用于哺乳動(dòng)物特別 是人的劑量可以介于〇. 001~l〇〇〇mg/kg體重/天，例如介于0. 01~100mg/kg體重/天， 例如介于〇? 01~l〇mg/kg體重/天。
[0039] 運(yùn)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的藥物載體可以制備成含有效劑量的本發(fā)明化合物的 藥物組合物。因此本發(fā)明還提供包含與一種或多種無(wú)毒藥物可接受載體配制在一起的本發(fā) 明化合物的藥物組合物。所述藥物組合物可特別專門配制成以固體或液體形式供口服給 藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。
[0040] 所述的藥物組合物可配制成許多劑型，便于給藥，例如，口服制劑（如片劑、膠囊 劑、溶液或混懸液）；可注射的制劑（如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末， 在注射前加入注射水可立即使用）。所述的藥物組合物中載體包括：口服制劑使用的粘合 劑（如淀粉，通常是玉米、小麥或米淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯 吡咯烷酮），稀釋劑（如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素，和/或甘油），潤(rùn)滑劑 (如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽，通常是硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇），以及如 果需要，還含有崩解劑，如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鹽，通常是藻酸鈉，和/或泡騰混合物，助 溶劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無(wú)色素、矯味劑等，可注射的制劑使用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑等； 局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式（例如 靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部）給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可以將其配 制成腸衣片劑。
[0041] 更具體地說(shuō)，本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)口服、直腸、胃腸外、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜 內(nèi)、局部（如通過(guò)散劑、軟膏劑或滴劑）、口頰給予人類和其他哺乳動(dòng)物，或者作為口腔噴霧 劑或鼻腔噴霧劑給予。本文所用術(shù)語(yǔ)"胃腸外"指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮 下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸液的給藥方式。
[0042] 適合于胃腸外注射的組合物可包括生理上可接受的無(wú)菌含水或非水溶液劑、分散 劑、混懸劑或乳劑，及供重構(gòu)成無(wú)菌可注射