黃連堿鹵酸鹽的合成方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種黃連堿鹵酸鹽的合成方法及其用途；黃連堿鹵酸鹽的合成方法包括以下步驟：1）將甲酸和占甲酸體積0～10%的磷酸作為溶劑，加入無水硫酸銅、氯化鈉及乙二醛回流攪拌反應；2）往反應體系中加入N-(2,3-亞甲氧基-N-芐基)-β-(3,4-亞甲氧基苯基)乙胺，繼續(xù)回流反應；3）反應完畢后，濾餅水洗去除反應殘留物；4）將濾餅放入NaHCO3溶液中加熱攪拌，然后趁熱過濾，濾液中加入氫鹵酸，冷卻結晶。本發(fā)明將黃連堿鹵酸鹽的收率從23.4%大幅提高到70.2%以上，大大超出了預料的收率范圍，取得了預料不到的技術效果。本發(fā)明制備的黃連堿鹵酸鹽可以用于制備減肥藥和防治心血管類疾病藥物。
【專利說明】黃連堿南酸鹽的合成方法及其用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學【技術領域】，具體涉及一種黃連堿鹵酸鹽的合成方法及其用途。

【背景技術】
[0002] 黃連堿（Coptisine)是黃連中的主要生物堿之一，也是黃連的主要活性成分。與 黃連素的廣泛研究不同，關于黃連堿的生物活性研究相對較少，鄭洪艷等報道過黃連堿的 抗菌、降糖等生物活性(鄭洪艷，天津醫(yī)科大學碩士學位論文，2004年）；侯宏等報道了黃連 堿的降血脂作用（侯宏，李學剛，李平，王小華，馮平，黃連生物堿的提取純化及降脂作用， 長春中醫(yī)藥大學學報，27(1) :7?8);易駿等研究了黃連堿的安全性（Jun Yi，Xiaoli Ye, Dezhen Wang, Kai He, Yong Yang, Xujing Liu, Xuegang Li. Safety evaluation of main alkaloids from Rhizoma Coptidis. Journal of Ethnopharmacology, 2013. 145 :303-310), 發(fā)現(xiàn)黃連堿不僅有很好的降血脂作用，其安全性也很好。
[0003] 由于黃連堿在植物中含量低，限制了對其的進一步研究與應用。陳帥等報道了鹽 酸黃連堿的全合成(合成化學，2009，17 (4) :512):以2，3-二甲氧基苯甲醛為起始原料，經 脫甲基、環(huán)和、縮和及閉環(huán)等5步反應合成了鹽酸黃連堿，總收率9. 9%。陳帥等報道的全合 成，總收率低的原因是最后一步閉環(huán)反應的收率很低(收率僅為23. 4%)。由于反應收率低， 導致黃連堿的生產成本高，開發(fā)價值小，黃連堿的優(yōu)勢難以發(fā)揮。


【發(fā)明內容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種黃連堿鹵酸鹽的合成方法，能夠大幅 提高黃連堿鹵酸鹽的收率，降低生產成本。
[0005] 為達到上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案： 一種黃連堿鹵酸鹽的合成方法，包括以下步驟： 1)將甲酸和占甲酸體積0?10%的磷酸作為溶劑，加入無水硫酸銅、氯化鈉及乙二醛于 5(T60°C下回流攪拌反應； 2)往步驟1)得到的反應體系中加入N-(2，3-亞甲氧基-N-芐基）-β-(3，4-亞甲氧 基苯基）乙胺，90°C下繼續(xù)回流反應； 3)反應完畢后，體系呈紅棕色，將其過濾，得濾餅，濾餅水洗去除反應殘留物； 4)將步驟3)得到的濾餅放入NaHC03溶液中加熱攪拌，然后趁熱過濾，濾液中加入氫鹵 酸，冷卻結晶，過濾得到黃連堿鹵酸鹽晶體。
[0006] 進一步，所述步驟1)中，將甲酸和占甲酸體積ι°/Γιο%的磷酸作為溶劑。
[0007] 進一步，所述步驟2)中，Ν-(2，3-亞甲氧基-Ν-芐基）-β_(3，4_亞甲氧基苯基） 乙胺與溶劑的重量體積比為lg:15?20mL。
[0008] 進一步，所述步驟3)中，將濾餅超聲水洗后，再加熱至80°C保溫處理，然后冷卻、 過濾、洗滌。
[0009] 本發(fā)明制備的黃連堿鹵酸鹽其分子結構式如下：

【權利要求】
1. 一種黃連堿鹵酸鹽的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： 1)將甲酸和占甲酸體積0?10%的磷酸作為溶劑，加入無水硫酸銅、氯化鈉及乙二醛于 5(T60°C下回流攪拌反應； 2)往步驟1)得到的反應體系中加入N-(2，3-亞甲氧基-N-芐基）-β-(3，4-亞甲氧 基苯基）乙胺，90°C下繼續(xù)回流反應； 3)反應完畢后，體系呈紅棕色，將其過濾，得濾餅，濾餅水洗去除反應殘留物； 4)將步驟3)得到的濾餅放入NaHC03溶液中加熱攪拌，然后趁熱過濾，濾液中加入氫鹵 酸，冷卻結晶，過濾得到黃連堿鹵酸鹽晶體。
2.根據(jù)權利要求1所述的黃連堿鹵酸鹽的合成方法，其特征在于：所述步驟1)中，將 甲酸和占甲酸體積ι°/Γιο%的磷酸作為溶劑。
3.根據(jù)權利要求1所述的黃連堿鹵酸鹽的合成方法，其特征在于：所述步驟2)中， Ν-(2, 3-亞甲氧基-Ν-芐基）-β-(3，4-亞甲氧基苯基）乙胺與溶劑的重量體積比為 lg:15?20mL。
4.根據(jù)權利要求1所述的黃連堿鹵酸鹽的合成方法，其特征在于：所述步驟3)中，將 濾餅超聲水洗后，再加熱至80°C保溫處理，然后冷卻、過濾、洗滌。
5.權利要求1至4任意一項所述的合成方法制備的黃連堿鹵酸鹽在制備減肥藥中的應 用。
6.權利要求1至4任意一項所述的合成方法制備的黃連堿鹵酸鹽在制備防治心血管類 疾病藥物中的應用。
【文檔編號】A61P3/04GK104045636SQ201410197444
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年5月12日 優(yōu)先權日:2014年5月12日
【發(fā)明者】葉小利, 李學剛, 胡慭然 申請人:西南大學