一種穩(wěn)定的替加氟注射液的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的替加氟注射液及其制備方法。主要由替加氟和注射用水，以氫氧化鈉溶液和/或酸溶液調(diào)節(jié)注射液pH值為11.1～12.0，加入抗氧化劑、pH值緩沖劑、充氮?dú)獗Ｗo(hù)，經(jīng)高溫滅菌而制成的注射液。本發(fā)明能夠使替加氟注射液更加穩(wěn)定，可進(jìn)行高溫滅菌，有關(guān)物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，特別是解決了替加氟注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在進(jìn)行高溫滅菌和貯存過程中出現(xiàn)pH值下降、溶液顏色變黃、可見異物檢查不合格、有關(guān)物質(zhì)檢查不合格的問題，可以保證產(chǎn)品符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
【專利說明】一種穩(wěn)定的替加氟注射液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及一種穩(wěn)定的替加氟注射液及其制備方法。【背景技術(shù)】
[0002]替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶而發(fā)揮其抗腫瘤活性，臨床主要用于治療消化道腫瘤，如胃癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌。目前國(guó)內(nèi)上市的制劑劑型主要有注射液和口服制劑，本品口服制劑的生物利用度比注射液差，臨床應(yīng)用替加氟注射液較多一些。
[0003]中國(guó)藥典2010年版收載的替加氟注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，規(guī)定注射液的pH值范圍為
9.5~10.5，并將替加氟注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法由中國(guó)藥典2005年版收載的薄層色譜法修改成了檢測(cè)準(zhǔn)確度更高的高效液相色譜法，將有關(guān)物質(zhì)中氟尿嘧啶的限度訂在< 1.0%。國(guó)內(nèi)替加氟注射液現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)一般是將替加氟原料用氫氧化鈉溶液溶解并調(diào)節(jié)注射液的PH值為9.5~10.5，分裝以后經(jīng)100°C熱壓滅菌30分鐘，即得。由于替加氟在水溶液中溶解性極差、穩(wěn)定性差，導(dǎo)致本品在生產(chǎn)高溫滅菌、運(yùn)輸和貯存過程中容易出現(xiàn)以下問題:第一，在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢 查項(xiàng)不合格。第二，溶液PH值下降快，導(dǎo)致pH值檢查項(xiàng)不合格。第三，經(jīng)過高溫滅菌后產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)檢查超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的1.0%、溶液顏色變黃，致使產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)和顏色檢查項(xiàng)目不合格。
[0004]基于上述原因，采用現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的替加氟注射液按照中國(guó)藥典2010年版收載的替加氟注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，可能出現(xiàn)可見異物、PH值、溶液顏色、有關(guān)物質(zhì)等多項(xiàng)檢查指標(biāo)不符合規(guī)定。影響了替加氟注射液的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用，給臨床用藥和推廣帶來不便。
[0005]國(guó)內(nèi)已公開的發(fā)明專利(CN101897633A) “一種穩(wěn)定的替加氟注射液及其制備方法”解決上述問題的方案是，在處方中加入碳酸鹽，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)注射液的pH值為10.0，使用活性炭吸附有關(guān)物質(zhì)，產(chǎn)品灌裝后未經(jīng)高溫滅菌。該方案存在的缺陷是生產(chǎn)的替加氟注射液在不經(jīng)過高溫滅菌的過程時(shí)，雖然可以解決PH值下降和析晶的問題，但產(chǎn)品一旦經(jīng)過高溫滅菌，則會(huì)出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查不合格。作為注射液產(chǎn)品，不經(jīng)過高溫滅菌增加了注射液污染細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高。另外，替加氟注射液的有關(guān)物質(zhì)主要是在高溫滅菌和放置過程中因主藥降解而產(chǎn)生的，在溶液配制過程中采用活性炭吸附無法解決產(chǎn)品在高溫滅菌和放置過程中有關(guān)物質(zhì)增加的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種穩(wěn)定的替加氟注射液及其制備方法。通過創(chuàng)造性勞動(dòng)發(fā)現(xiàn)，該替加氟注射液更加穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)氟尿嘧啶的含量較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，解決替加氟注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在進(jìn)行高溫滅菌和貯存過程中出現(xiàn)PH值下降、溶液顏色變黃、可見異物檢查不合格、有關(guān)物質(zhì)檢查不合格的問題。
[0007]本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是:一種穩(wěn)定的替加氟注射液，主要由替加氟和注射用水制成，所述替加氟注射液的PH值為10.5~12.0。
[0008]所述替加氟注射液的組成成分還包括抗氧化劑，所述抗氧化劑的濃度為Img~10g/100ml。
[0009]所述抗氧化劑為L(zhǎng)-半胱氨酸、亞硫酸鈉、氨基酸和VC棕櫚酸酯中的至少一種。
[0010]所述替加氟注射液的組成成分還包括pH值緩沖劑，并且所述pH值緩沖劑的濃度為 Img ~10g/100ml。
[0011]所述的pH值緩沖劑為磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽中的至少一種。
[0012]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種。
[0013]作為優(yōu)選，本發(fā)明一種穩(wěn)定的替加氟注射液的組成成分還可以包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，并且所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度為0.5g~10g/100ml。
[0014]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種。氯化鈉用量?jī)?yōu)選為0.9g/100ml ;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均優(yōu)選為5g/100ml~10g/100ml。
[0015]上述技術(shù)方案中，“所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種”是指所述滲透壓調(diào)節(jié)劑可以為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種，也可以為其中任意幾種的組合。
[0016]一種穩(wěn)定的替加氟注射液的制備方法，包括下述步驟:
(1)稱取替加氟Ig~100g、抗氧化劑IOmg~50g、pH值緩沖劑IOmg~50g；
(2)酸溶液和/或氫氧化鈉分別配制成任意濃度的溶液，備用；
(3)取40°C以下的注射用水500ml，依次序加入抗氧化劑、pH值緩沖劑、替加氟，攪拌，用步驟(2)配制的酸溶液和/或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.5~12.0，補(bǔ)足40°C以下的注射用水至1000ml ；
(4)步驟(3)所得溶液，加入活性炭，加入量按照0.005g~0.5g/100ml計(jì)算，攪拌10~60分鐘，過濾脫碳；
(5)將步驟(4)所得注射液精濾至澄清，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，灌裝，高溫滅菌，即得。
[0017]上述方案步驟(2)中，所述酸溶液和/或氫氧化鈉是指加入的可以是酸溶液、氫氧化鈉中的任一種,也可以是酸溶液、氫氧化鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的如果是酸溶液和氫氧化鈉中的一種，則預(yù)先配制一種任意濃度的溶液備用；如果加入的是酸溶液、氫氧化鈉兩種，則分別配制成任意濃度的溶液備用。所述酸溶液為磷酸、鹽酸、乳酸鹽、醋酸、檸檬酸、酒石酸和酸性氨基酸中的一種。
[0018]所述高溫滅菌方法為如下方法中的一種:100°C熱壓滅菌10~45分鐘、115°C熱壓滅菌10~45分鐘、121°C熱壓滅菌8~15分鐘。
[0019]綜上所述，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明使替加氟注射液更加穩(wěn)定，并且有關(guān)物質(zhì)氟尿嘧啶的含量較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，令人滿意地解決了替加氟注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在進(jìn)行高溫滅菌和貯存過程中出現(xiàn)PH值下降、溶液顏色變黃、可見異物檢查不合格、有關(guān)物質(zhì)檢查不合格的問題，可以保證產(chǎn)品符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
[0020]本發(fā)明通過創(chuàng)造性勞動(dòng)，公開了一種穩(wěn)定的替加氟注射液及其制備方法。通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，將中國(guó)藥典2010年版收載的替加氟注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的pH值由9.5~10.5修訂至較高pH值10.5~12.0時(shí)，在該注射液的處方中加入抗氧化劑、pH值緩沖劑以及充氮?dú)獗Ｗo(hù)，能夠使替加氟注射液更加穩(wěn)定，可進(jìn)行高溫滅菌，有關(guān)物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，特別是解決了替加氟注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在進(jìn)行高溫滅菌和貯存過程中出現(xiàn)PH值下降、溶液顏色變黃、可見異物檢查不合格、有關(guān)物質(zhì)檢查不合格的問題。
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本技術(shù)發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本技術(shù)發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0022]實(shí)施例1
一種穩(wěn)定的替加氟注射液及其制備方法，包括下述步驟:(I)稱取替加氟Ig~100g、抗氧化劑IOmg~50g、pH值緩沖劑IOmg~50g ； (2)酸溶液和/或氫氧化鈉分別配制成任意濃度的溶液，備用；(3)取40°C以下的注射用水500ml，依次序加入抗氧化劑、pH值緩沖劑、替加氟，攪拌，用步驟(2)配制的酸溶液和/或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為10.5~12.0，補(bǔ)足40°C以下的注射用水至1000ml ; (4)步驟(3)所得溶液，加入活性炭，所述活性炭用量為
0.005g~0.5g/100ml，攪拌10~60分鐘，過濾脫碳；(5)將步驟(4)所得注射液精濾至澄清，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，灌裝，高溫滅菌，即得。
[0023]本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下:
【權(quán)利要求】
1.一種穩(wěn)定的替加氟注射液，其特征在于，由替加氟、抗氧化劑、pH值緩沖劑和注射用水制成，所述抗氧化劑為亞硫酸鈉、氨基酸和VC棕櫚酸酯中的至少一種，抗氧化劑的濃度為Img~10g/100ml，pH值緩沖劑為磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽中的至少一種，pH值緩沖劑的濃度為Img~10g/100ml，所述替加氟注射液的pH值為11.1 ~12.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的替加氟注射液，其特征在于，所述氨基酸為L(zhǎng)-半胱氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的替加氟注射液，其特征在于，所述替加氟注射液的組成成分還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，并且所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度為0.5g~10g/100ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種穩(wěn)定的替加氟注射液，其特征在于，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的至少一種。
5.權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的替加氟注射液的制備方法，其特征在于，包括下述步驟: (1)稱取替加氟Ig~100g、抗氧化劑IOmg~50g、pH值緩沖劑IOmg~50g； (2)酸溶液和/或氫氧化鈉分別配制成任意濃度的溶液，備用； (3)取40°C以下 的注射用水500ml，依次序加入抗氧化劑、pH值緩沖劑、替加氟，攪拌，用步驟(2)配制的酸溶液和/或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至11.1~12.0，補(bǔ)足40°C以下的注射用水至1000ml ； (4)步驟(3)所得溶液，加入活性炭，加入量按照0.005g~0.5g/100ml計(jì)算，攪拌10~60分鐘，過濾脫碳； (5)將步驟(4)所得注射液精濾至澄清，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，灌裝，高溫滅菌，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種穩(wěn)定的替加氟注射液的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的酸溶液為磷酸、鹽酸、乳酸鹽、醋酸、檸檬酸、酒石酸和酸性氨基酸中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的一種穩(wěn)定的替加氟注射液的制備方法，其特征在于，所述高溫滅菌方法為如下方法中的一種:100°c熱壓滅菌10~45分鐘、115°C熱壓滅菌10~45分鐘、121°C熱壓滅菌8~15分鐘。
【文檔編號(hào)】A61K9/08GK103989629SQ201410159333
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月26日
【發(fā)明者】毛長(zhǎng)興, 陳開軍, 曹原湘, 向先旭, 程亮, 胥勤, 黃筱萍 申請(qǐng)人:四川升和藥業(yè)股份有限公司