一種水凝膠-高分子多孔膜復(fù)合材料及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種水凝膠-疏水高分子多孔膜復(fù)合材料及其制備方法。該方法包括：（1）將高分子溶解于溶劑中得到紡絲溶液；將紡絲溶液進(jìn)行靜電紡絲得到微米纖維，微米纖維聚集在接收器上得到電紡絲膜；（2）將電紡絲膜與己二胺進(jìn)行反應(yīng)，得到氨基化的電紡絲膜；（3）在堿的催化作用下，氨基化的電紡絲膜與式Ⅰ所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到鏈轉(zhuǎn)移試劑修飾的電紡絲膜；（4）鏈轉(zhuǎn)移試劑修飾的電紡絲膜和水凝膠單體在引發(fā)劑和鏈轉(zhuǎn)試劑的作用下進(jìn)行表面可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合即得。本發(fā)明通過化學(xué)方法在多孔膜材料表面修飾鏈轉(zhuǎn)移試劑，然后繼續(xù)在水相中進(jìn)行表面可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合反應(yīng)，疏水性高分子和水凝膠都具有良好的生物相容性，被廣泛用于各種生物醫(yī)用材料。
【專利說明】 一種水凝膠-高分子多孔膜復(fù)合材料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種水凝膠-高分子多孔膜復(fù)合材料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多孔膜材料具有較大的空隙和較高的表面積，這種結(jié)構(gòu)特征能夠促進(jìn)小分子和蛋白類等大分子的物質(zhì)交換。當(dāng)空隙尺寸合適時(shí)，多孔膜同時(shí)可以創(chuàng)造細(xì)胞遷移和活動(dòng)的環(huán)境，因而在生物醫(yī)用材料中有著廣泛的應(yīng)用[Hentze H P, Antonietti M.Porous polymersand resins for biotechnological and biomedical applications[J].Reviews inmolecular biotechnology, 2002, 90(1): 27-53.]。具體而言，基于聚氨酯海綿、親水性纖維等多孔膜材料可應(yīng)用于傷口敷料[Zahedi P, Rezaeian I, RanaeiSiadat S O, et al.Areview on wound dressings with an emphasis on electrospunnanofibrous polymericbandages [J].Polymers for Advanced Technologies, 2010，21 (2): 77-95.]。傷口敷料的主要作用是隔離傷口與外部環(huán)境，防止感染，促進(jìn)傷口愈合。多孔膜材料由于具有孔隙結(jié)構(gòu)，透氣性很好，能夠維持傷口附近的物理環(huán)境，利于傷口愈合，而多孔膜材料的高表面積能夠吸附傷口滲出液，減少敷料更換的頻率。組織工程中也多應(yīng)用多孔材料作為支架材料[Robert L, Vacanti J P.Tissue engineering[J].Science, 1993，260(2):920-941.]。多孔膜材料的高表面積能夠增加細(xì)胞種植的密度，材料的孔隙結(jié)構(gòu)能夠保證氧氣的交換，提高細(xì)胞的存活率。目前基于多孔材料支架的商品化組織工程軟骨和皮膚已經(jīng)正式在臨床應(yīng)用并且取得了很好的療效。在研究領(lǐng)域，許多研究者利用多孔膜材料表面積大的特點(diǎn)，將其用作藥物載體[Uhrich K E, Cannizzaro S M, Langer R S，et al.Polymeric systems forcontrolled drug release [J].Chemical reviews, 1999，99 (11): 3181-3198.]。由多孔膜材料制成的藥物載體負(fù)載效率高，而且可以通過孔徑的大小來控制釋放的速率，近年來這一領(lǐng)域的發(fā)展也十分迅速。除了上述應(yīng)用，多孔膜材料在分離膜，濾菌膜等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也有不少的應(yīng)用。
[0003]基于傳統(tǒng)工業(yè)中的高分子材料是生物醫(yī)用材料的一類主要原料。在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，已經(jīng)發(fā)展了生物惰性高分子、可降解高分子和生物活性高分子等不同的類型，在臨床中有著廣泛的應(yīng)用[Hench L L, Polak J M.Third-generation biomedicalmaterials [J], Science, 2002，295(5557):1014-1017.]。塑料型高分子通常疏水，并具有良好的生物相容性和力學(xué)強(qiáng)度。如第二代醫(yī)用高分子聚氨酯材料(Po I yurethane,PU)已被用于人工瓣膜[Chandran K B, Kim S H, Han G.Stress distribution onthe cusps of a polyurethane trileaflet heart valve prosthesis in theclosed position[J].Journal of biomechanics, 1991, 24(6):385-395.]> 人 工 心臟[Min B G, Kim H C，Lee S H, et al.A moving-actuator type electromechanicaltotal artificial heart.1.Linear type and mock circulation experiments[J].Biomedical Engineering, IEEE Transactions on, 1990，37 (12):1186-1194.]、 人 工心臟輔助裝置[Szycher M, Poirier V, Dempsey D.Applied Mechanics Division [J].Boston:American Society of Mechanical Engineers，1979:743-747.]、人工血管[Walpoth B H，Rogulenko Rj Tikhvinskaia E，et al.1mprovement of patency rate inheparin-coated small synthetic vascular grafts[J].Circulation, 1998, 98(19Suppl):11319-23; discussion II324.]、介入導(dǎo)管[Crabtree J H.Clinical Biodurability ofAliphatic Polyether - Based Polyurethanes As Peritoneal Dialysis Catheters[J].ASAIO journal, 2002，48 (2): 173.]、人工關(guān)節(jié)[Blarney J，Rajan S，Unsworth A，etal.Soft layered prostheses for arthritic hip joints:a study of materialsdegradation[J].Journal of biomedical engineering，1991，13(3):180-184.]、人工軟骨[Grad S，Kupcsik L，Gorna K，et al.The use of biodegradable polyurethanescaffolds for cartilage tissue engineering!potential and limitations[J].Biomaterials, 2003，24(28):5163-5171.]、及人工輸尿管[Jones D S，Bonner M C，GormanS Pjet al.Sequential polyurethane - poly (methylmethacryIate)interpenetratingpolymer networks as ureteral biomaterials:mechanical properties and comparativeresistance to urinary encrustation[J].Journal of Materials Science!Materialsin Medicine，1997，8(11):713-717.]?？缮锝到忸惥埘ナ杷叻肿尤缇奂簝?nèi)酯(polycaprolactone, PCL)、聚乳酸(polylactide，PLA)、聚乳酸 _ 羥基乙酸共聚物(polyIactide-co-glycolide, PLGA)等，在體內(nèi)可被完全降解和代謝，沒有毒性，已被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，臨床上廣泛用于各種植入裝置，如縫線、防粘連膜、骨折固定裝置等[Luckachan G E，Pillai C K S.Biodegradable polymers-a review on recent trendsand emerging perspectives[J].Journal of Polymers and the Environment, 2011, 19(3):637-676.]。疏水性高分子的機(jī)械性能優(yōu)異，易被物理加工成包括多孔膜在內(nèi)的各種不同結(jié)構(gòu)的材料。高分子材料的改性也是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，高分子材料本身可以通過分子設(shè)計(jì)在聚合時(shí)引入活性官能團(tuán)，材料表面也可以通過化學(xué)反應(yīng)引入蛋白多肽等生物活性分子，從而改善生物相容性，提高治療效果。
[0004]近年來，將高分子加工成多孔膜材料用于傷口敷料、藥物載體和組織工程支架等生物醫(yī)學(xué)醫(yī)用材料的方法得到廣泛研究。主要加工方法有以下幾種:
[0005](I)燒結(jié)法[0006]該方法是將一定大小顆粒的粉末進(jìn)行壓縮，然后在高溫下燒結(jié)[GrossK A, Rodnguez-Lorerszo L M.Biodegradable composite scaffolds with aninterconnected spherical network for bone tissue engineering [J].Biomaterials, 2004，25(20):4955-4962.]。在燒結(jié)過程中，顆粒間的界面消失收縮成孔，膜的孔徑大小取決于粉末的顆粒大小及顆粒大小的分布。對于聚乙烯(PE)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚丙烯(PP)等具有非常好的化學(xué)和熱穩(wěn)定性的聚合物，在室溫下找不到合適的溶劑，可以釆用該法制備多孔膜。該方法操作簡單，但工藝條件較難控制，而且只能制備出低孔隙率(10%~20%)的膜。
[0007](2)徑跡刻蝕法
[0008]在高能粒子福射作用下，聚合物本體受到損害而形成徑跡[Yamazaki IM，Paterson R，Geraldo L P.A new generation of track etched membranesfor microfiltration and ultrafiltration.Part 1.Preparation andcharacterisation [J].Journal of membrane science, 1996，118 (2): 239-245.]。然后將此薄膜浸入酸或堿溶液中，結(jié)果徑跡處的聚合物材料被腐蝕掉而得到尺寸相對均勻的圓柱形孔。這類膜的特點(diǎn)是孔徑分布窄，孔徑范圍為0.02~lOum，孔為圓柱形毛細(xì)管，但表面孔隙率很低，只有10%左右。
[0009](3)溶液澆鑄/粒子濾出法
[0010]該方法是將一定粒徑的水溶性造孔劑與聚合物溶液均勻混合，倒入在模具制成聚合物/致孔劑復(fù)合膜，熱處理獲得適當(dāng)結(jié)晶度，水洗去除致孔劑即可獲得多孔支架。該方法以其操作簡單方便、適用性廣成為組織工程多孔支架常用的制備技術(shù)[Mikos AG,Sarakinos G, Leite S M,et al.Laminated three-dimensional biodegradable foamsfor use in tissue engineering[J].Biomaterials, 1993，14(5):323-330.]。
[0011](4)拉伸法
[0012]該方法是將部分結(jié)晶化聚合物材料(比如PP、PE等)的擠壓膜或薄片沿垂直于擠壓方向拉伸，使結(jié)晶區(qū)域在機(jī)械應(yīng)力作用下，沿平行于擠壓方向發(fā)生小的斷紋而得到多孔結(jié)構(gòu)。這種方法制備的膜孔徑范圍為0.1~3um。拉伸法在制膜過程中不需要任何添加劑，也不使用溶劑，因此整個(gè)制膜過程對環(huán)境無污染，產(chǎn)品純度高，經(jīng)過拉伸得到的PE膜，孔隙率最高可高達(dá)70%。但是，只有(半)結(jié)晶性聚合物才能用這種方法制膜，并且存在工藝過程不易掌控、膜的孔徑較難控制、孔徑分布范圍寬、膜的強(qiáng)度低等缺點(diǎn)。
[0013](5)相轉(zhuǎn)化法
[0014]相轉(zhuǎn)化是一種以某種控制方法使聚合物從液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)的過程，這種固化過程通常是由于一個(gè)均相溶液轉(zhuǎn)變?yōu)閮蓚€(gè)液態(tài)(液-液分層)而引發(fā)的[Zhang, Ruiyun;Ma, PeterX.(1999).^Poly(A-hydroxyl acids)/hydroxyapatite porous composites forbone-tissue engineering.1.Preparation and morphology."Journal of BiomedicalMaterials Research 44(4):446-455.]。在分層達(dá)到一定程度時(shí)，其中一個(gè)液相(聚合物濃度高的相)固化，結(jié)果形成了固相本體。相轉(zhuǎn)化法包括浸沒沉淀法、控制蒸發(fā)沉淀、蒸汽相沉淀、熱致相分離法等。幾乎所有可溶性聚合物膜材料均可通過此法制成膜結(jié)構(gòu)可通過調(diào)節(jié)工藝參數(shù)而得到較好的設(shè)計(jì)和控制。
[0015](6)電紡絲法
[0016]電紡絲技術(shù)起源于19世紀(jì)末Raleigh發(fā)現(xiàn)的靜電噴射現(xiàn)象，近幾年電紡絲技術(shù)在生物醫(yī)用材料的研究受 到很多人的關(guān)注[Huang Z M, Zhang Y Z, Kotaki M, et al.Areview on polymer nanofibers by electrospinning and their applications innanocomposites[J].Composites science and technology, 2003，63(15):2223-2253.]。靜電紡絲裝置由靜電發(fā)生器，注射器和接收裝置組成。在靜電紡絲過程中，靜電發(fā)生器在注射器和接收器間施加幾千到幾萬伏的高電壓，在電場的作用下聚合物液滴克服表面張力形成噴射細(xì)流。細(xì)流在到達(dá)接收裝置之前由于溶劑的揮發(fā)凝結(jié)，在接受裝置上形成納米級(jí)的纖維。電紡絲纖維的直徑可以通過溶液溶度來控制，通常在幾十納米到幾微米之間。納米纖維膜材料具有和傳統(tǒng)多孔膜材料同樣的高比表面積以及高孔隙率，而納米纖維膜的力學(xué)性質(zhì)又比傳統(tǒng)多孔膜高很多。電紡絲技術(shù)的適用性很廣，大多數(shù)天然和合成高分子都能進(jìn)行電紡。目前只有靜電紡絲技術(shù)能夠連續(xù)大量制作納米級(jí)纖維，靜電紡絲在生物醫(yī)用材料的應(yīng)用前景十分廣泛。[0017]水凝膠是親水性高分子交聯(lián)形成的網(wǎng)絡(luò)狀大分子。親水性高分子可以通過較牢固的共價(jià)鍵交聯(lián)，也可以通過氫鍵、庫侖力等弱作用力交聯(lián)成為水凝膠。水凝膠的最大特點(diǎn)使可以吸收并保留大量的水分子，吸水量最高可達(dá)自身質(zhì)量的1000倍。水凝膠的首次發(fā)現(xiàn)是 1960 年 Wichterle 和 Lim[Wichterle O, Lim D.Hydrophilic gels for biologicaluse [J].1960.]研發(fā)的交聯(lián)甲基丙烯酸輕乙酯(polyhydroxyethyl methacrylate, pHEMA),pHEMA的親水性和良好的生物相容性也使它被廣泛應(yīng)用在了隱形眼鏡等醫(yī)用領(lǐng)域。1980年 Lim 和 Sun[Lim F，Sun A M.Microencapsulated islets as bioartificial endocrinepancreas [J], Science, 1980, 210(4472):908-910.]用海藻酸水凝膠包裹胰島進(jìn)行了體內(nèi)移植實(shí)驗(yàn)，其中水凝膠起到隔離免疫系統(tǒng)的作用，從而使移植細(xì)胞的存活率得到了提高。除了細(xì)胞包埋，目前水凝膠在生物醫(yī)用材料的研究方向集中在藥物緩釋載體和組織工程支架兩個(gè)方面。作為藥物緩釋載體，水凝膠可以起到藥物存儲(chǔ)、控制釋放速率以及響應(yīng)釋放三個(gè)作用。水凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)能夠降低藥物與環(huán)境的擴(kuò)散速率，使藥物能以較穩(wěn)定的濃度釋放更長的時(shí)間，提高藥物的利用率。水凝膠藥物載體的響應(yīng)釋放可以通過敏感型水凝膠實(shí)現(xiàn)，如PH敏感型水凝膠可以在酸性條件下加速降解從而釋放內(nèi)部藥物。水凝膠作為組織工程支架材料一直是研究的熱點(diǎn)，其中可注射型水凝膠可以通過注射直接作用于需要修復(fù)的部位，避免手術(shù)帶來的炎癥問題，成為水凝膠特有的優(yōu)勢。水凝膠的力學(xué)性質(zhì)較弱，接近天然細(xì)胞外基質(zhì)的糖氨聚糖，適合于軟組織的修復(fù)。通常當(dāng)水凝膠含水量超過80%時(shí)，強(qiáng)度會(huì)變得很低，極易碎裂。
[0018]高分子多孔膜膜材料和水凝膠都是常用的生物材料，但兩者差異大，具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。高分子多孔膜通常具備良好的力學(xué)性質(zhì)，易于加工和操作。與疏水型高分子材料相比，水凝膠則力學(xué)性質(zhì)弱，但因其親水性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，近似天然組織，與生物分子和生物組織具有較好的相容性。所以，如果用合適的方法將水凝膠材料與疏水高分子結(jié)合起來，使得到的復(fù)合材料同時(shí)具備良好的力學(xué)性質(zhì)，親水性及生物相容性，并且保留多孔結(jié)構(gòu)，將在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域有著很好的應(yīng)用前景。然而，簡單地在多孔膜上復(fù)合水凝膠會(huì)導(dǎo)致孔徑的堵塞和減小，影響材料的通透性。如何能夠在保持多空結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上將高分子材料與水凝膠均一地復(fù)合是制備水凝膠一高分子復(fù)合材料的關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019]本發(fā)明的目的是提供一種水凝膠-高分子多孔膜復(fù)合材料及其制備方法。
[0020]本發(fā)明所提供的一種水凝膠-高分子多孔膜復(fù)合材料的制備方法，包括如下步驟:
[0021](I)將高分子溶解于溶劑中得到紡絲溶液；將所述紡絲溶液進(jìn)行靜電紡絲得到微米或納米級(jí)纖維，所述纖維聚集在接收器上得到電紡絲膜；
[0022](2)將所述電紡絲膜與己二胺進(jìn)行反應(yīng)，得到氨基化的電紡絲膜；
[0023](3)在堿的催化作用下，所述氨基化的電紡絲膜與式I所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，則在所述氨基化的電紡絲膜上連接上鏈轉(zhuǎn)移試劑得到鏈轉(zhuǎn)移試劑修飾的電紡絲膜；
[0024]式I中，基團(tuán)A來自于所述鏈轉(zhuǎn)移試劑；
[0025]
【權(quán)利要求】
1.一種水凝膠-疏水高分子多孔膜復(fù)合材料的制備方法，包括如下步驟: (1)將高分子溶解于溶劑中得到紡絲溶液；將所述紡絲溶液進(jìn)行靜電紡絲得到微米纖維，所述微米纖維聚集在接收器上得到電紡絲膜； (2)將所述電紡絲膜與己二胺進(jìn)行反應(yīng)，得到氨基化的電紡絲膜； (3)在堿的催化作用下，所述氨基化的電紡絲膜與式I所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，則在所述氨基化的電紡絲膜上連接上鏈轉(zhuǎn)移試劑得到鏈轉(zhuǎn)移試劑修飾的電紡絲膜； 式I中，基團(tuán)A來自于所述鏈轉(zhuǎn)移試劑；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述高分子為聚己內(nèi)酯、聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物、聚乳酸、聚乙交酯和聚對苯二甲酸乙二醇酯中至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，所述溶劑為氯仿和N, N-二甲基甲酰胺的混合物； 所述紡絲溶液中，所述高分子的濃度為0.01~0.2g/mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，將所述紡絲溶液移入噴絲管中進(jìn)行所述靜電紡絲； 所述噴絲管的噴嘴與所述接收器的距離為10~20cm ； 所述靜電紡絲在5~20kV的電壓下進(jìn)行； 所述紡絲溶液的流速為0.1~5mL/h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述反應(yīng)的溫度為20~40°C，時(shí)間為0.5~3小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，所述鏈轉(zhuǎn)移試劑如式II所示，
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，所述堿為三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺； 所述反應(yīng)的溫度為20~40°C，時(shí)間為0.5~2小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中， 所述水凝膠單體為聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸羥乙酯中至少一種； 所述引發(fā)劑為偶氮類引發(fā)劑； 所述聚合反應(yīng)的溫度為30~45°C，時(shí)間為I~48小時(shí)。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述方法制備的水凝膠-高分子多孔膜復(fù)合材料。
10.權(quán)利要求9所述水凝膠-高分子多孔膜復(fù)合材料在制備體內(nèi)移植裝置、組織工程支架、藥物緩釋載體或傷口敷料中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61L27/56GK103952906SQ201410116467
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月26日
【發(fā)明者】羅瑩, 王晉陽 申請人:北京大學(xué)