一種參附丹凍干口服制劑的制備方法
【專利摘要】一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，它涉及一種口服制劑的制備方法。本發(fā)明要解決現(xiàn)有市場上常用的西藥副作用大，中藥注射液因使用不便而受到的一定制約，片劑、顆粒劑等吸收慢的現(xiàn)有問題。本發(fā)明的方法為：一、制備紅參提取液；二、制備附子提取液；三、制備丹參提取液；步驟四：將得到的紅參、附子和丹參提取液混合后采用冷凍干燥技術(shù)將清膏共冷凍干燥，即得到參附丹凍干口服制劑；本發(fā)明提供了一種新的用于治療慢性心力衰竭的口服凍干制劑，滿足了臨床急需。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗積累。三種藥材提取工藝簡單，提取物純度較高，雜質(zhì)少，安全性高，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定，適用于工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明應(yīng)用于口服制劑制備領(lǐng)域。
【專利說明】一種參附丹凍干口服制劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種用于治療慢性心力衰竭的凍干口服制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]心血管疾病是威脅人類健康的最常見疾病，在全球范圍的死亡原因中心血管疾病位居前三位，其發(fā)病率在中國居于首位。近年來，隨著心血管疾病發(fā)病率逐年增高，心衰病人已成為臨床疾病的重要組成部分。心力衰竭(簡稱心衰)又稱“心肌衰竭”，是指心臟當(dāng)時不能搏出同靜脈回流及身體組織代謝所需相稱的血液供應(yīng)。是臨床常見病和多發(fā)病之一，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對心衰治療指南的更新、治療手段的創(chuàng)新以及治療觀念的轉(zhuǎn)變，其病死率確有下降的趨勢，但心衰患者發(fā)病率是增加的，總死亡率仍在不斷的增加，我國五十家醫(yī)院住院病例調(diào)查報告顯示，心力衰竭住院率占同期心血管病的20% ;死亡率占40%，預(yù)后兇險。雖然心力衰竭治療取得了飛速進(jìn)展，引入了許多新治療方法，但在世界范圍內(nèi)心力衰竭流行呈擴大態(tài)勢，患者死亡率仍在不斷增加，其死亡率甚至高于大多數(shù)惡性腫瘤。如何在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低心衰的病死率及住院率，提高患者生存質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)防是防治和研究的焦點和熱點。
[0003]現(xiàn)代已有多個針對心衰不同證型的中藥制劑上市，根據(jù)現(xiàn)有中藥制劑說明書統(tǒng)計，用于治療心衰的中藥靜脈制劑主要有參麥注射液、生脈注射液、黃芪注射液、參附注射液和丹紅注射液、血塞通注射液，具有益氣作用的黃芪注射液及活血化瘀功效的靜脈制劑經(jīng)常根據(jù)辨證在臨床應(yīng)用。口服中藥制劑有中芪藶強心膠囊、通心絡(luò)膠囊、利心丸、穩(wěn)心顆粒和麝香保心丸、芪參益氣滴丸等，其中芪藶強心膠囊雖然上市時間較短，卻成為治療心衰報道文獻(xiàn)最多的中成藥。中藥湯劑以真武湯應(yīng)用相關(guān)文獻(xiàn)最多，其次為生脈散、血府逐瘀湯、保元湯、桃紅四物湯等。在遵循的治法上，靜脈注射制劑以益氣養(yǎng)陰、益氣、益氣溫陽、活血為主，口服劑型以益氣溫陽、活血利水、益氣活血、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主；湯劑應(yīng)用以益氣溫陽、益氣養(yǎng)陰、活血利水為主。本方源于參附湯，參附湯于《重訂嚴(yán)氏濟生方》，方中人參甘溫大補元氣；附子大辛大熱，溫壯元陽。二藥相配，共奏回陽周脫之功?！秳h補名醫(yī)方論》說:“補后天之氣，無如人參；補先天之氣，無如附子，此參附湯之所由立也，…二藥相須，用之得當(dāng)，則能瞬息化氣于烏有之鄉(xiāng)，頃刻生陽于命門之內(nèi)，方之最神捷者也?！?二藥合用，大補大溫。藥味雖少，用量較重，藥效迅速而力?！，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，人參、附子均呈明顯的強心作用，且可增加冠脈流量，明顯延長小鼠常壓耐缺氧的時間，能縮小實驗性心梗范圍，改善兔心室纖顫時得心跳無力狀態(tài)。二藥合用，有一定協(xié)調(diào)作用，與單味藥相比，作用強而持久。這些都對休克及休克引起的心衰治療有一定作用，人參還具有適應(yīng)原樣作用，對各種不良刺激都可增強機體非特異性抵抗力，提高機體適應(yīng)性，促進(jìn)病理過程恢復(fù)正常。還可興奮垂體-腎上腺素系統(tǒng)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抗疲勞。方中加丹參《本草正》:〃心、脾、肝、腎血分之藥?！ㄎ犊啵⒑?。入心、心包、肝經(jīng)?！兜崮媳静荨芬舱f它能“補心定志，安神寧心?，F(xiàn)代藥理證明丹參具有:改善微循環(huán)，可促使發(fā)生障礙的微循環(huán)血流速度加快，微血管內(nèi)紅細(xì)胞流速流態(tài)恢復(fù)正常，具有顯著地改善微循環(huán)作用；解除微血管痙攣；擴張冠狀血管，增加冠脈流量，尤其是明顯增大狹窄冠脈血流量；改善冠脈狹窄時左心室舒張功能，提高心肌收縮力，增加心輸出量，對心率和外周血管阻力無明顯影響；防護(hù)心肌缺血缺氧和再灌輸損傷；抗菌消炎等作用。同時可緩和純陽之品過劑，反致助火傷陰耗血之弊端。目前在國內(nèi)還沒有一種將人參、附子、丹參合用用來治療心力衰竭的藥物，因此我們?yōu)榛颊咛峁┮环N更有效地，更安全的口服制劑，用來降低患者的痛苦。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有市場上常用的西藥副作用大，中藥注射液因使用不便而受到的一定制約，片劑、顆粒劑等吸收慢的現(xiàn)有問題，而提供了一種參附丹凍干口服制劑的制備方法。
[0005]本發(fā)明的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，是按以下步驟完成的:
[0006]步驟一:制備紅參提取液:
[0007]所述的紅參提取液是通過下述方法制得的:
[0008]將300~600重量份的紅參藥材粉碎成粗粉，加8~10倍量質(zhì)量百分含量為50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，然后濃縮至相對密度為1.1，將濾液離心30~40分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4~6倍柱體積的水洗，再用6~8倍柱體積質(zhì)量百分含量為50~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.05~1.08，得紅參提取液；
[0009]步驟二:制備附子提取液:
[0010]所述 的附子提取液是通過下述方法制得的:
[0011]將500~1000重量份的附子藥材粉碎成粗粉，加8~10倍量質(zhì)量百分含量為50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，然后濃縮至相對密度1.1，將濾液離心30~40分鐘，取上清液上DM-101型大孔樹脂，用4~6倍柱體積的水洗,再用6~8倍柱體積質(zhì)量百分含量為50~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.05~1.08，得附子提取液；
[0012]步驟二:制備丹參提取液:
[0013]所述的丹參提取液是通過下述方法提取的:
[0014]將500~1000重量份的丹參粉碎成粗粉，加入6~8倍量水溶液，煎煮三次，每次2~2.5小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.15~1.20，加入質(zhì)量百分含量為80%~90%乙醇至含醇量達(dá)到70%，靜置24~36小時，濾過，回收乙醇至無醇味，然后濃縮至相對密度為1.05~1.08，得丹參提取液；
[0015]步驟四:將得到的紅參、附子和丹參提取液混合后采用冷凍干燥技術(shù)將清膏共冷凍干燥，即得到參附丹凍干口服制劑；
[0016]其中，步驟四所述的冷凍干燥技術(shù)為分階段冷凍干燥，共16個階段，具體操作為:
[0017]第I階段:溫度由10°C到_25°C干燥60~90min ；
[0018]第2階段:溫度由-25°C到_35°C干燥120~180min ；
[0019]第3階段:溫度由-35°C到_42°C干燥180~240min ；
[0020]第4階段:溫度由-42°C到_42°C干燥120~180min ；
[0021]第5階段:溫度由-42°C到_33°C干燥150~180min ；[0022]第6階段:溫度由_33°C到_26°C干燥90~150min ；
[0023]第7 階段:溫度由-26 °C _23°C 干燥 180 ~240min ；
[0024]第8階段:溫度由_23°C到_20°C干燥270~300min ；
[0025]第9階段:溫度由-20到-15°C干燥180~240min ；
[0026]第10階段:由溫度-15°C到-10°C干燥240~300min ；
[0027]第11 階段:由溫度-10°C到 _5°C燥 180 ~240min ；
[0028]第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300~360min ；
[0029]第13階段:溫度由(TC到10°C干燥120~180min ；
[0030]第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90~150min，
[0031]第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150~210min ；
[0032]第16階段:溫度為35°C干燥90~120min。
[0033]所述的相對密度均是在80°C條件下測得的。
[0034]本發(fā)明與現(xiàn)有的技術(shù)相比，所產(chǎn)生的效益結(jié)果是:
[0035]1、本發(fā)明提供了一種新的用于治療慢性心力衰竭的口服凍干制劑，滿足了臨床急`需。
[0036]2、本發(fā)明遵循古方參附湯加一味丹參制備凍干口服制劑，最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗積累。對本發(fā)明中藥組合物各配比進(jìn)行了研究，得出了本發(fā)明中藥組合物的最優(yōu)配比。
[0037]3、三種藥材提取工藝簡單，提取物純度較高，雜質(zhì)少，安全性高，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
[0038]4、本發(fā)明采用過濾和離心分離的手段除去雜質(zhì)，最后采用冷凍干燥技術(shù)制成口服制劑，具有服用、攜帶、貯藏方便等優(yōu)點。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0039]圖1為實施例1的冷凍干燥自動參數(shù)序列表圖。
【具體實施方式】
[0040]【具體實施方式】一:本實施方式的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，是按以下步驟完成的:
[0041]步驟一:制備紅參提取液:
[0042]所述的紅參提取液是通過下述方法制得的:
[0043]將300~600重量份的紅參藥材粉碎成粗粉，加8~10倍量質(zhì)量百分含量為50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，然后濃縮至相對密度為1.1，將濾液離心30~40分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4~6倍柱體積的水洗，再用6~8倍柱體積質(zhì)量百分含量為50~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.05~1.08，得紅參提取液；
[0044]步驟二:制備附子提取液:
[0045]所述的附子提取液是通過下述方法制得的:
[0046]將500~1000重量份的附子藥材粉碎成粗粉，加8~10倍量質(zhì)量百分含量為50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，然后濃縮至相對密度1.1，將濾液離心30~40分鐘，取上清液上DM-101型大孔樹脂，用4~6倍柱體積的水洗,再用6~8倍柱體積質(zhì)量百分含量為50~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.05~1.08，得附子提取液；
[0047]步驟三:制備丹參提取液:
[0048]所述的丹參提取液是通過下述方法提取的:
[0049]將500~1000重量份的丹參粉碎成粗粉，加入6~8倍量水溶液，煎煮三次，每次2~2.5小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.15~1.20，加入質(zhì)量百分含量為80%~90%乙醇至含醇量達(dá)到70%，靜置24~36小時，濾過，回收乙醇至無醇味，然后濃縮至相對密度為1.05~1.08，得丹參提取液；
[0050]步驟四:將得到的紅參、附子和丹參提取液混合后采用冷凍干燥技術(shù)將清膏共冷凍干燥，即得到參附丹凍干口服制劑；
[0051]其中，步驟四所述的冷凍干燥技術(shù)為分階段冷凍干燥，共16個階段，具體操作為:
[0052]第I階段:溫度由10°C到_25°C干燥60~90min ；
[0053]第2階段:溫度由-25°C到_35°C干燥120~180min ；
[0054]第3階段:溫度由-35°C到_42°C干燥180~240min ；
[0055]第4階段:溫度由-42°C到_42°C干燥120~180min ；
[0056]第5階段:溫度由-42`°C到_33°C干燥150~180min ；
[0057]第6階段:溫度由-33°C到_26°C干燥90~150min ；
[0058]第7 階段:溫度由-26 °C _23°C 干燥 180 ~240min ；
[0059]第8階段:溫度由-23°C到_20°C干燥270~300min ；
[0060]第9階段:溫度由-20到-15°C干燥180~240min ；
[0061]第10階段:由溫度-15°C到-10°C干燥240~300min ；
[0062]第11 階段:由溫度-10°C到 _5°C燥 180 ~240min ；
[0063]第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300~360min ；
[0064]第13階段:溫度由(TC到10°C干燥120~180min ；
[0065]第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90~150min，
[0066]第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150~210min ；
[0067]第16階段:溫度為35°C干燥90~120min。
[0068]本實施方式所述的相對密度均是在80°C條件下測得的。
[0069]【具體實施方式】二:本實施方式與【具體實施方式】一不同的是:步驟一中所述的紅參提取液的提取方法為:
[0070]將300~500重量份的紅參藥材粉碎成粗粉，加8~9倍量質(zhì)量百分含量為60%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味,濃縮至相對密度1.1，離心30~35分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4~5倍柱體積的水洗，再用6~7倍柱體積質(zhì)量百分含量為60%~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.06，得紅參提取液。其它與【具體實施方式】一相同。
[0071]【具體實施方式】三:本實施方式與【具體實施方式】一或二不同的是:步驟一中所述的紅參提取液的提取方法為:[0072]將300~400重量份的紅參藥材粉碎成粗粉，加8~9倍量質(zhì)量百分含量為65%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，濃縮至相對密度1.1，離心30~35分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4~4.5倍柱體積的水洗，再用6~4.5倍柱體積質(zhì)量百分含量為60%~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.06，得紅參提取液。其它與【具體實施方式】一或二相同。
[0073]【具體實施方式】四:本實施方式與【具體實施方式】一至三之一不同的是:步驟一中所述的紅參提取液的提取方法為:
[0074]將300重量份的紅參藥材粉碎成粗粉，加8倍量質(zhì)量百分含量為70%乙醇回流提取三次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，濃縮至相對密度1.1,離心30分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4倍柱體積的水洗，再用6倍柱體積質(zhì)量百分含量為70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.06，得紅參提取液。其它與【具體實施方式】一至三之一相同。
[0075]【具體實施方式】五:本實施方式與【具體實施方式】一至四之一不同的是:步驟二中所述的附子提取液的提取方法為:
[0076]將500~900重量份的附子藥材粉碎成粗粉，加8~9倍量質(zhì)量百分含量為60%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味,濃縮至相對密度1.1，離心30~35分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4~5倍柱體積的水洗，再用5~6倍柱體積質(zhì)量百分含量為50%~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.06，得附子提取液。其它與【具體實施方式】一至四之一相同。
[0077]【具體實施方式】六:本實施方式與【具體實施方式】一至五之一不同的是:步驟二中所述的附子提取液的提取方法為:
[0078]將500~700重量份的附子藥材粉碎成粗粉，加8~9倍量質(zhì)量百分含量為65%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，濃縮至相對密度1.1，離心30~35分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4~4.5倍柱體積的水洗，再用5~5.5倍柱體積質(zhì)量百分含量為60%~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.06，得附子提取液。其它與【具體實施方式】一至五之一相同。
[0079]【具體實施方式】七:本實施方式與【具體實施方式】一至六之一不同的是:步驟二中所述的附子提取液的提取方法為:
[0080]將500重量份的附子藥材粉碎成粗粉，加8倍量質(zhì)量百分含量為70%乙醇回流提取三次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，濃縮至相對密度1.1，離心30分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4倍柱體積的水洗，再用6倍柱體積質(zhì)量百分含量為50~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為
1.06，得附子提取液。其它與【具體實施方式】一至六之一相同。
[0081]【具體實施方式】八:本實施方式與【具體實施方式】一至七之一不同的是:步驟三中所述的丹參提取液的提取方法為:
[0082]將500~900重量份的丹參粉碎成粗粉，加入8~9倍量水溶液，煎煮三次，每次2~2.5小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.15~1.20，加入質(zhì)量百分含量為80%~90%乙醇至含醇量達(dá)到70%，靜置24~48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.06，得丹參提取液。其它與【具體實施方式】一至七之一相同。
[0083]【具體實施方式】九:本實施方式與【具體實施方式】一至八之一不同的是:步驟三中所述的丹參提取液的提取方法為:
[0084]將500重量份的丹參粉碎成粗粉，加入8倍量水溶液，煎煮三次，每次2小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.15~1.20，加入質(zhì)量百分含量為80%乙醇至含醇量達(dá)到70%，靜置24小時，濾過，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.06，得丹參提取液。其它與【具體實施方式】一至八之一相同。
[0085]【具體實施方式】十:本實施方式與【具體實施方式】一至九之一不同的是:步驟四中所述的分階段冷凍干燥，共16個階段，具體操作為:
[0086]第I階段:溫度由10°C到_25°C干燥60~80min ；
[0087]第2階段:溫度由_25°C到_35°C干燥120~160min ；
[0088]第3階段:溫度由_35°C到_42°C干燥180~220min ；
[0089]第4階段:溫度由_42°C到_42°C干燥120~160min ；
[0090]第5階段:溫度由-42°C到_33°C干燥150~170min ；
[0091]第6階段:溫度由-33°C到_26°C干燥90~130min ；
[0092]第7 階段:溫度由-26 °C _23°C 干燥 180 ~220min ；
[0093]第8階段:溫度由_23°C到_20°C干燥270~290min ；
[0094]第9階段:溫度由-20到_15°C干燥180~220min ；
[0095]第10階段:由溫度-15°C到-10°C干燥240~270min ；
[0096]第11 階段:由溫度-10°C到 _5°C燥 180 ~220min ；
[0097]第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300~340min ；
[0098]第13階段:溫度由(TC到10°C干燥120~160min ；
[0099]第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90~130min，
[0100]第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150~190min ；
[0101]第16階段:溫度為35°C干燥90~I IOmin。
[0102]其它與【具體實施方式】一至九之一相同。
[0103]【具體實施方式】十一:本實施方式與【具體實施方式】一至十之一不同的是:步驟四中所述的分階段冷凍干燥，共16個階段，具體操作為:
[0104]第I階段:溫度由10°C到_25°C干燥60~70min ；
[0105]第2階段:溫度由-25°C到_35°C干燥120~140min ；
[0106]第3階段:溫度由-35°C到_42°C干燥180~200min ；
[0107]第4階段:溫度由-42°C到_42°C干燥120~140min ；
[0108]第5階段:溫度由-42°C到_33°C干燥150~160min ；
[0109]第6階段:溫度由-33°C到_26°C干燥90~IlOmin ；
[0110]第7 階段:溫度由-26 °C _23°C 干燥 180 ~200min ；
[0111]第8階段:溫度由-23°C到_20°C干燥270~280min ；
[0112]第9階段:溫度由-20到-15°C干燥180~200min ；[0113]第10階段:由溫度-15°C到-10°C干燥240~250min ；
[0114]第11 階段:由溫度-10°C到 _5°C燥 180 ~200min ；
[0115]第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300~320min ；
[0116]第13階段:溫度由(TC到10°C干燥120~140min ；
[0117]第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90~llOmin，
[0118]第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150~170min ；
[0119]第16階段:溫度為35°C干燥90~IOOmin。
[0120]其它與【具體實施方式】一至十之一相同。
[0121]【具體實施方式】十二:本實施方式與【具體實施方式】一至十一之一不同的是:步驟四中所述的分階段冷凍干燥，共16個階段，具體操作為:
[0122]第I階段:溫度由10°C到_25°C干燥60min ；
[0123]第2階段:溫度由-25°C到_35°C干燥120min ；
[0124]第3階段:溫度由_35°C到_42°C干燥180min ；
[0125]第4階段:溫度由-42°C到_42°C干燥120min ；
`[0126]第5階段:溫度由-42°C到_33°C干燥150min ；
[0127]第6階段:溫度由-33°C到_26°C干燥90min ；
[0128]第7 階段:溫度由-26 °C _23°C 干燥 180min ；
[0129]第8階段:溫度由-23°C到_20°C干燥270min ；
[0130]第9階段:溫度由-20到_15°C干燥180min ；
[0131]第10階段:由溫度-15°C到-10°C干燥240min ；
[0132]第11 階段:由溫度-10°C到 _5°C燥 180min ；
[0133]第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300min ；
[0134]第13階段:溫度由(TC到10°C干燥120min ；
[0135]第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90min，
[0136]第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150min ；
[0137]第16階段:溫度為35°C干燥90min。
[0138]其它與【具體實施方式】一至十一之一相同。
[0139]通過以下實施例驗證本發(fā)明的有益效果:
[0140]實例1:
[0141]本實施例的一種參附丹凍干口服凍干藥物成分為:紅參300g附子500g丹參500go
[0142]本實施例的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法如下:
[0143](I)將300g的紅參藥材粉碎成粗粉，加8倍量質(zhì)量百分含量為70%乙醇回流提取三次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，濃縮至相對密度1.1(80°C測得)，離心30分鐘，取上清液上DM-101型大孔樹脂，用4倍柱體積的水洗，再用6倍柱體積質(zhì)量百分含量為70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.06 (800C測得)得紅參提取液。
[0144](2)將500g的附子藥材粉碎成粗粉，加8倍量質(zhì)量百分含量為70%乙醇回流提取三次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，濃縮至相對密度1.1(80°C測得)，離心30分鐘，取上清液上DM-101型大孔樹脂，用4倍柱體積的水洗，再用6倍柱體積質(zhì)量百分含量為70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.06 (800C測得)得附子提取液。
[0145](3)將500重量份的丹參粉碎成粗粉，加入8倍量水溶液，煎煮三次，每次2小時。濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.15(80°C測得)，加入質(zhì)量百分含量為80%乙醇至含醇量達(dá)到70%，靜置24小時，濾過，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.06 (80°C測得)，得丹參提取液。
[0146](4)上述三種紅參、附子、丹參提取液混合后采用冷凍干燥技術(shù)將清膏共冷凍干燥時間39h，即得到參附丹凍干口服制劑。
[0147]所述的冷凍干燥技術(shù)為分16個階段冷凍干燥，具體操作為:
[0148]第I階段:溫度由10°C到-25°C干燥60min ?’第2階段:溫度由_25°C到_35°C干燥120min ;第3階段:溫度由_35°C到_42°C干燥ISOmin ;第4階段:溫度由_42°C到_42°C干燥120min ;第5階段:溫度由_42°C到_33°C干燥150min ;第6階段:溫度由-33°C到_26°C干燥90min ;第7階段:溫度由-26°C-23°C干燥ISOmin ;第8階段:溫度由_23°C到_20°C干燥270min ;第9階段:溫度由-20到_15°C干燥180min ;第10階段:由溫度_15°C到_10°C干燥240min ;第11階段:由溫度_10°C到_5°C燥ISOmin ;第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300min ;第13階段:溫度由(TC到10°C干燥120min ;第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90min，第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150min ;第16階段:溫度為35°C干燥90min。
[0149]通過本實施例制備出來的凍干樣品，質(zhì)量穩(wěn)定,各項指標(biāo)都符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中考察丹參素鈉的含量，十批小樣的平均含量為5.23mg/g均大于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的4.0mg0同時，本實施例的凍干劑較其他劑型相比又具有貯存、攜帶、服用更方便等優(yōu)點，產(chǎn)品的安全性更高。
[0150]本實施例遵循古方參附湯加一味丹參制備凍干口服制劑，最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗積累。對本實施例中藥組合物各配比進(jìn)行了研究，得出了本發(fā)明中藥組合物的最優(yōu)配比。
[0151]本實施三種藥材提取工藝簡單，提取物純度較高，雜質(zhì)少，安全性高，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
[0152]實例2:
[0153]本實施例的一種參附丹凍干口服凍干藥物成分為:紅參600g附子1000g丹參1000g0
[0154]本實施例的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法如下:
[0155](lMf600g的紅參藥材粉碎成粗粉，加10倍量質(zhì)量百分含量為70%乙醇回流提取三次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，濃縮至相對密度1.1(80°C測得)，離心30分鐘，取上清液上DM-101型大孔樹脂，用6倍柱體積的水洗，再用8倍柱體積質(zhì)量百分含量為70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.06 (800C測得)得紅參提取液。
[0156](2)將1000g的附子藥材粉碎成粗粉，加10倍量質(zhì)量百分含量為50%乙醇回流提取三次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味,濃縮至相對密度1.1 (80°C測得)，離心30分鐘，取上清液上DM-101型大孔樹脂，用6倍柱體積的水洗，再用8倍柱體積質(zhì)量百分含量為50%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味,濃縮至相對密度為1.06(80°C測得)得附子提取液。
[0157](3)將1000重量份的丹參粉碎成粗粉，加入10倍量水溶液，煎煮三次，每次2小時。濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.20(80°C測得)，加入質(zhì)量百分含量為80%乙醇至含醇量達(dá)到70%，靜置24小時，濾過，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.06(800C測得)，得丹參提取液。
[0158](4)上述三種紅參、附子、丹參提取液混合后采用冷凍干燥技術(shù)將清膏共冷凍干燥時間39h，即得到參附丹凍干口服制劑。
[0159]所述的冷凍干燥技術(shù)為分16個階段冷凍干燥，具體操作為:
[0160]第I階段:溫度由10°C到-25°C干燥60min ?’第2階段:溫度由_25°C到_35°C干燥120min ;第3階段:溫度由_35°C到_42°C干燥ISOmin ;第4階段:溫度由_42°C到_42°C干燥120min ;第5階段:溫度由_42°C到_33°C干燥150min ;第6階段:溫度由-33°C到_26°C干燥90min ;第7階段:溫度由-26°C-23°C干燥ISOmin ;第8階段:溫度由_23°C到_20°C干燥270min ;第9階段:溫度由-20到_15°C干燥180min ;第10階段:由溫度_15°C到_10°C干燥240min ;第11階段:由溫度_10°C到_5°C燥ISOmin ;第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300min ;第13階段:溫度由(TC到10°C干燥120min ;第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90min，第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150min ;第16階段:溫度為35°C干燥90min。
[0161]通過本實施例制備出來的凍干樣品，質(zhì)量穩(wěn)定,各項指標(biāo)都符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中考察丹參素鈉的含量，十批小樣的平均含量為5.23mg/g均大于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的
4.0mg0同時，本實施例的凍干劑較其他劑型相比又具有貯存、攜帶、服用更方便等優(yōu)點，產(chǎn)品的安全性更高。
[0162]本實施例遵循古方參附湯加一味丹參制備凍干口服制劑，最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗積累。對本實施例中藥組合物各配比進(jìn)行了研究，得出了本發(fā)明中藥組合物的最優(yōu)配比。
[0163]本實施三種藥材提取工藝簡單，提取物純度較高，雜質(zhì)少，安全性高，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
[0164]實例3:
[0165]本實施例的一種參附丹凍干口服凍干藥物成分為:紅參300g附子500g丹參500go
[0166]本實施例的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法如下:
[0167](I)將300g的紅參藥材粉碎成粗粉，加8倍量質(zhì)量百分含量為70%乙醇回流提取三次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，濃縮至相對密度1.1(80°C測得)，離心30分鐘，取上清液上DM-101型大孔樹脂，用6倍柱體積的水洗，再用8倍柱體積質(zhì)量百分含量為70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.06 (800C測得)得紅參提取液。
[0168](2)將500g的附子藥材粉碎成粗粉，加8倍量質(zhì)量百分含量為70%乙醇回流提取三次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，濃縮至相對密度1.1(80°C測得)，離心30分鐘，取上清液上DM-101型大孔樹脂，用6倍柱體積的水洗，再用8倍柱體積質(zhì)量百分含量為70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.06 (800C測得)得附子提取液。
[0169](3)將500重量份的丹參粉碎成粗粉，加入8倍量水溶液，煎煮三次，每次2小時。濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.15(80°C測得)，加入質(zhì)量百分含量為80%乙醇至含醇量達(dá)到70%，靜置24小時，濾過，回收乙醇至無醇味，濃縮至相對密度為1.06 (80°C測得)，得丹參提取液。
[0170](4)上述三種紅參、附子、丹參提取液混合后采用冷凍干燥技術(shù)將清膏共冷凍干燥時間50h，即得到參附丹凍干口服制劑。
[0171]冷凍干燥技術(shù)為分16個階段冷凍干燥，具體操作為:
[0172]第I階段:溫度由10°C到-25°C干燥90min ?’第2階段:溫度由_25°C到_35°C干燥150min ;第3階段:溫度由-35°C到-42°C干燥2IOmin ;第4階段:溫度由_42°C到_42°C干燥ISOmin ;第5階段:溫度由_42°C到_33°C干燥ISOmin ;第6階段:溫度由_33°C到_26°C干燥120min ?’第7階段:溫度由_26°C _23°C干燥210min ;第8階段:溫度由_23°C到_20°C干燥300min ;第9階段:溫度由-20到_15°C干燥210min ;第10階段:由溫度_15°C到_10°C干燥270min ;第11階段:由溫度_10°C到_5°C燥210min ;第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥330min ;第13階段:溫度由(TC到10°C干燥150min ;第14階段:溫度由10°C到20°C干燥120min，第15階段:溫度由20°C到35°C干燥180min ;第16階段:溫度為35°C干燥90min。
[0173]通過本實施例制備出來的凍干樣品，質(zhì)量穩(wěn)定,各項指標(biāo)都符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中考察丹參素鈉的含量，十批小樣的平均含量為5.23mg/g均大于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的
4.0mg0同時，本實施例的凍干劑較其他劑型相比又具有貯存、攜帶、服用更方便等優(yōu)點，產(chǎn)品的安全性更高。
[0174]本實施例遵循古方參附湯加一味丹參制備凍干口服制劑，最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗積累。對本實施例中藥組合物各配比進(jìn)行了研究，得出了本發(fā)明中藥組合物的最優(yōu)配比。
[0175]本實施三種藥材提取 工藝簡單，提取物純度較高，雜質(zhì)少，安全性高，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【權(quán)利要求】
1.一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，其特征在于它是按以下步驟完成的: 步驟一:制備紅參提取液: 所述的紅參提取液是通過下述方法制得的: 將300~600重量份的紅參藥材粉碎成粗粉，加8~10倍量質(zhì)量百分含量為50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，然后濃縮至相對密度為1.1，將濾液離心30~40分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4~6倍柱體積的水洗，再用6~8倍柱體積質(zhì)量百分含量為50~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.05~1.08，得紅參提取液； 步驟二:制備附子提取液: 所述的附子提取液是通過下述方法制得的: 將500~1000重量份的附子藥材粉碎成粗粉，加8~10倍量質(zhì)量百分含量為50%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，然后濃縮至相對密度1.1，將濾液離心30~40分鐘，取上清液上DM-101型大孔樹脂，用4~6倍柱體積的水洗，再用6~8倍柱體積質(zhì)量百分含量為50~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.05~1.08，得附子提取液； 步驟三:制備丹參提取液: 所述的丹參提取液是通過下述方法提取的: 將500~1000重量份的丹參粉碎成粗粉，加入6~8倍量水溶液，煎煮三次，每次2~2.5小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.15~1.20，加入質(zhì)量百分含量為80%~90%乙醇至含醇量達(dá)到70%，靜置24~36小時，濾過，回收乙醇至無醇味，然后濃縮至相對密度為1.05~1.08，得丹參提取液； 步驟四:將得到的紅參、附子和丹參提取液混合后采用冷凍干燥技術(shù)將清膏共冷凍干燥，即得到參附丹凍干口服制劑； 其中，步驟四所述的冷凍干燥技術(shù)為分階段冷凍干燥，共16個階段，具體操作為: 第I階段:溫度由10°C到_25°C干燥60~90min ； 第2階段:溫度由-25°C到_35°C干燥120~180min ； 第3階段:溫度由-35°C到_42°C干燥180~240min ； 第4階段:溫度由-42°C到_42°C干燥120~180min ； 第5階段:溫度由-42°C到-33°C干燥150~180min ； 第6階段:溫度由-33°C到_26°C干燥90~150min ； 第7階段:溫度由-26 °C -23°C干燥180~240min ； 第8階段:溫度由-23°C到-20°C干燥270~300min ； 第9階段:溫度由-20到-15°C干燥180~240min ； 第10階段:由溫度_15°C到-10°C干燥240~300min ； 第11階段:由溫度-10°C到_5°C燥180~240min ； 第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300~360min ； 第13階段:溫度由(TC到10°C干燥120~180min ； 第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90~150min， 第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150~210min ；第16階段:溫度為35°C干燥90~120min。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，其特征在于步驟一中所述的紅參提取液的提取方法為: 將300~500重量份的紅參藥材粉碎成粗粉，加8~9倍量質(zhì)量百分含量為60%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味,然后濃縮至相對密度1.1，離心30~35分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4~5倍柱體積的水洗，再用6~7倍柱體積質(zhì)量百分含量為60%~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.06，得紅參提取液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，其特征在于步驟一中所述的紅參提取液的提取方法為: 將300重量份的紅參藥材粉碎成粗粉，加8倍量質(zhì)量百分含量為70%乙醇回流提取三次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味,然后濃縮至相對密度1.1,離心30分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4倍柱體積的水洗，再用6倍柱體積質(zhì)量百分含量為70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.06，得紅參提取液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，其特征在于步驟二中所述的附子提取液的提取方法為: 將500~900重量份的附子藥材粉碎成粗粉，加8~9倍量質(zhì)量百分含量為60%~70%乙醇回流提取三次，每次1.5~2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味,然后濃縮至相對密度1.1，離心30~35分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4~5倍柱體積的水洗，再用5~6倍柱體積質(zhì)量百`分含量為50%~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.06，得附子提取液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，其特征在于步驟二中所述的附子提取液的提取方法為: 將500重量份的附子藥材粉碎成粗粉，加8倍量質(zhì)量百分含量為70%乙醇回流提取三次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇液至無醇味，然后濃縮至相對密度1.1，離心30分鐘，取上清液過DM-101型大孔樹脂，用4倍柱體積的水洗，再用6倍柱體積質(zhì)量百分含量為50~70%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，然后將洗脫液濃縮至相對密度為1.06，得附子提取液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，其特征在于步驟三中所述的丹參提取液的提取方法為: 將500~900重量份的丹參粉碎成粗粉，加入8~9倍量水溶液，煎煮三次，每次2~2.5小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.15~1.20，加入質(zhì)量百分含量為80%~90%乙醇至含醇量達(dá)到70%，靜置24~48小時，濾過，回收乙醇至無醇味，然后濃縮至相對密度為1.06，得丹參提取液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，其特征在于步驟三中所述的丹參提取液的提取方法為: 將500重量份的丹參粉碎成粗粉，加入8倍量水溶液，煎煮三次，每次2小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.15~1.20，加入質(zhì)量百分含量為80%乙醇至含醇量達(dá)到70%，靜置24小時，濾過，回收乙醇至無醇味，然后濃縮至相對密度為1.06，得丹參提取液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，其特征在于步驟四中所述的分階段冷凍干燥，共16個階段，具體操作為: 第I階段:溫度由10°C到_25°C干燥60~80min ； 第2階段:溫度由-25°C到_35°C干燥120~160min ； 第3階段:溫度由-35°C到_42°C干燥180~220min ； 第4階段:溫度由-42°C到_42°C干燥120~160min ； 第5階段:溫度由-42°C到_33°C干燥150~170min ； 第6階段:溫度由-33°C到_26°C干燥90~130min ； 第7階段:溫度由-26 °C -23°C干燥180~220min ； 第8階段:溫度由-23°C到-20°C干燥270~290min ； 第9階段:溫度由-20到-15°C干燥180~220min ； 第10階段:由溫度-15°C到-10°C干燥240~270min ； 第11階段:由溫度-10°C到_5°C燥180~220min ； 第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300~340min ； 第13階段:溫度由 (TC到10°C干燥120~160min ； 第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90~130min， 第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150~190min ； 第16階段:溫度為35°C干燥90~I IOmin。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，其特征在于步驟四中所述的分階段冷凍干燥，共16個階段，具體操作為: 第I階段:溫度由10°C到_25°C干燥60~70min ； 第2階段:溫度由-25°C到_35°C干燥120~140min ； 第3階段:溫度由-35°C到_42°C干燥180~200min ； 第4階段:溫度由-42°C到_42°C干燥120~140min ； 第5階段:溫度由-42°C到-33°C干燥150~160min ； 第6階段:溫度由-33°C到_26°C干燥90~IlOmin ； 第7階段:溫度由-26 °C -23°C干燥180~200min ； 第8階段:溫度由-23°C到-20°C干燥270~280min ； 第9階段:溫度由-20到-15°C干燥180~200min ； 第10階段:由溫度_15°C到-10°C干燥240~250min ； 第11階段:由溫度-10°C到_5°C燥180~200min ； 第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300~320min ； 第13階段:溫度由(TC到10°C干燥120~140min ； 第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90~llOmin， 第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150~170min ； 第16階段:溫度為35°C干燥90~IOOmin。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種參附丹凍干口服制劑的制備方法，其特征在于步驟四中所述的分階段冷凍干燥，共16個階段，具體操作為:第I階段:溫度由10°c到-25°c干燥60min ；第2階段:溫度由-25°C到_35°C干燥120min ；第3階段:溫度由-35°C到_42°C干燥ISOmin ；第4階段:溫度由-42°C到_42°C干燥120min ；第5階段:溫度由-42°C到_33°C干燥150min ；第6階段:溫度由-33°C到_26°C干燥90min ；第7階段:溫度由-26 °C _23°C干燥180min ；第8階段:溫度由-23°C到_20°C干燥270min ；第9階段:溫度由-20到-15°C干燥180min ；第10階段:由溫度_15°C到-10°C干燥240min ；第11階段:由溫度-10°C到_5°C燥180min ；第12階段:溫度由_5°C到(TC干燥300min ；第13階段:溫度由(TC到10°C干燥120min ；第14階段:溫度由10°C到20°C干燥90min，第15階段:溫度由20°C到35°C干燥150min ；第16階段:溫度為35°`C干燥`90min。
【文檔編號】A61K36/714GK103860673SQ201410116414
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月26日
【發(fā)明者】凌雪宇, 趙魯元, 欒韋伯, 曹明珠, 曲林, 劉文亮, 單鈺毓, 井維洋, 李文春, 李殿明, 王英新 申請人:哈藥集團中藥二廠