一種泮托拉唑鈉藥物組合物、含有該組合物的微丸及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的泮托拉唑鈉藥物組合物，以重量份計(jì)，包括如下組分：泮托拉唑鈉10份、堿性氨基酸0.05-0.6份、抗氧劑0.5-2.0份、螯合劑0.05-0.6份和pH調(diào)節(jié)劑1.2-8.0份。本發(fā)明還提供含有所述藥物組合物的制劑，含有該藥物組合物的微丸，含有該微丸的制劑以及該微丸的制備方法。本發(fā)明的藥物組合物在制劑過程中和儲存過程中泮托拉唑鈉的穩(wěn)定性顯著提高。
【專利說明】一種泮托拉唑鈉藥物組合物、含有該組合物的微丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的泮托拉唑鈉藥物組合物、還有該組合物的微丸及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]泮托拉唑鈉，化學(xué)名為5-二氟甲氧基_2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；?1H-苯駢咪唑鈉鹽，是一種新型的抗?jié)兯?，其直接作用于胃粘膜壁?xì)胞，從而抑制胃酸分泌，適用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍等，臨床主要用于閉塞綜合征、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血等。
[0003]泮托拉唑鈉具有亞磺?；讲⑦溥虻幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，易受高溫、光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素的影響而不穩(wěn)定。尤其在酸性條件時，泮托拉唑鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生破壞性變化，外觀上將出現(xiàn)變色和聚合現(xiàn)象。
[0004]由于泮托拉唑鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在 制備制劑時通常需采取各種措施，比如加入抗氧劑、絡(luò)合劑等，以提高其在制備和儲存過程中的穩(wěn)定性。
[0005]采用常規(guī)制備工藝配制泮托拉唑鈉注射液時，由于配制注射用水和藥液的溫度較高，配制過程與藥液輸送過程未充氮保護(hù)，可致使泮托拉唑鈉的含量下降8-10%。通過控制配制溫度低于10°C，配制過程充氮和先加穩(wěn)定劑等手段，能夠使藥物含量下降控制在1_2%。制劑最終需通過冷凍干燥制成供注射用的粉末，以提高其儲存穩(wěn)定性。
[0006]對于泮托拉唑鈉的口服固體制劑，如片劑，需要通過干粉直接壓片的方法進(jìn)行制備；或者采用無水乙醇配制粘合劑溶液，制備藥物的濕顆粒，經(jīng)過低溫干燥除去溶劑，制成干顆粒后壓片。
[0007]另外，提高pH值或加入堿性調(diào)節(jié)劑也在一定程度上有助于提高泮托拉唑鈉的制劑穩(wěn)定性。在注射用泮托拉唑鈉的制備中，常將藥液的PH調(diào)節(jié)至9-10，在固體口服制劑制備中常加入碳酸氫鈉以提高其穩(wěn)定性。
[0008]從現(xiàn)有制劑來看，為了保證泮托拉唑鈉制劑的穩(wěn)定性，主要采用的手段是低溫制備、加穩(wěn)定劑、避免接觸水分和調(diào)節(jié)PH等方法。這些方法雖然能夠在一定程度上解決制劑的穩(wěn)定性問題，但制備條件比較苛刻，且對于一些必須經(jīng)過熱處理過程的制劑不適合，采用無水乙醇作為溶劑在生產(chǎn)中也存在安全性問題。
[0009]因此，需要一種使泮托拉唑鈉穩(wěn)定的藥物組合物配方，以使泮托拉唑鈉能夠耐受制劑過程中的熱處理操作并在長期儲存過程中保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。
[0010]微丸是目前在口服固體制劑中應(yīng)用非常廣泛的一種制劑形式，是將藥物和輔料制成直徑0.5~2.5mm的丸狀。藥物制成微丸的形式后，進(jìn)一步壓制成片劑或灌裝膠囊。與傳統(tǒng)的片劑、膠囊劑相比，微丸具有藥物質(zhì)量一致性高、體內(nèi)吸收差異小、不易受胃腸道因素影響等優(yōu)勢，是目前口服固體制劑的發(fā)展趨勢之一，對于一些包衣制劑，如薄膜衣、腸溶衣等更為適合。[0011]目前在制備泮托拉唑鈉微丸時，雖然加入了常用穩(wěn)定劑和輔料，但在制劑過程和儲存過程中泮托拉唑鈉仍不穩(wěn)定，微丸容易出現(xiàn)變色、藥物含量下降和有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)等現(xiàn)象。另外，在制劑過程中，為減少受熱過程，一般會避免采用擠出-滾圓等具有成熟制劑工藝的方法，而通常采用藥物粉末直接在空白丸芯表面上藥的方式，這種制備工藝較難控制，制得丸芯表面比較粗糙，不利于后續(xù)的包衣加工。
[0012]因此，制備具有較高穩(wěn)定性的泮托拉唑鈉微丸，對泮托拉唑鈉口服制劑的開發(fā)、生產(chǎn)和保證用藥安全性都具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明的目的之一是提供一種穩(wěn)定的泮托拉唑鈉藥物組合物，該組合物在制劑和長期儲存過程中泮托拉唑鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定。
[0014]本發(fā)明的目的之二是提供一種含有上述泮托拉唑鈉藥物組合物的制劑。
[0015]本發(fā)明的目的之三是提供一種穩(wěn)定的泮托拉唑鈉微丸。
[0016]本發(fā)明的目的之四是提供含有所述泮托拉唑鈉微丸的制劑。
[0017]本發(fā)明的目的之五是提供所述泮托拉唑鈉微丸的制備方法。
[0018]本發(fā)明的上述目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0019]一種穩(wěn)定的泮托拉唑鈉藥物組合物，以重量份計(jì)，包括如下組分:
[0020]泮托拉唑鈉10份、堿性氨基酸0.05-0.6份、抗氧劑0.5-2.0份、螯合劑0.05-0.6份和pH調(diào)節(jié)劑1.2-8.0份。
[0021 ] 優(yōu)選地，所述泮托拉唑鈉藥物組合物包括如下組分:
[0022]泮托拉唑鈉10份、堿性氨基酸0.1-0.3份、抗氧劑0.8-1.6份、螯合劑0.1-0.2份和pH調(diào)節(jié)劑1.9-6.0份。
[0023]更優(yōu)選地，所述泮托拉唑鈉藥物組合物包括如下組分:
[0024]泮托拉唑鈉10份、堿性氨基酸0.1-0.2份、抗氧劑0.8-0.9份、螯合劑0.1份和pH調(diào)節(jié)劑1.9-3.4份。
[0025]所述堿性氨基酸選自賴氨酸、組氨酸或精氨酸中的一種或幾種，更優(yōu)選為賴氨酸或組氨酸。
[0026]發(fā)明人在研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，一些易氧化變色的藥物在與氨基酸混合后，其穩(wěn)定性會增強(qiáng)，氧化變色現(xiàn)象減少，這種情況在泮托拉唑鈉這一藥物上體現(xiàn)得更加明顯，即加入氨基酸后泮托拉唑鈉的穩(wěn)定性會明顯增強(qiáng)，在同時存在抗氧劑、螯合劑、PH調(diào)節(jié)劑等組分的協(xié)同作用下，可非常有效地避免泮托拉唑鈉在制劑過程和儲存過程中發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。
[0027]由于堿性環(huán)境對 于泮托拉唑鈉微丸的穩(wěn)定性更有利，本發(fā)明優(yōu)選采用堿性氨基酸。
[0028]所述抗氧劑可選用藥學(xué)領(lǐng)域用于堿性條件下的抗氧劑，例如亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉，更優(yōu)選為亞硫酸鈉。
[0029]所述螯合劑的作用是用于絡(luò)合微量的金屬離子，提高藥物穩(wěn)定性，具有這一作用的藥學(xué)上常用的螯合劑均可使用，例如可選自依地酸二鈉、羥乙基乙二胺三乙酸或氨基三乙酸，優(yōu)選為依地酸二鈉或氨基三乙酸，更優(yōu)選為依地酸二鈉。[0030]所述pH調(diào)節(jié)劑的作用是使組合物呈堿性環(huán)境，增強(qiáng)泮托拉唑鈉的穩(wěn)定性。優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑可選自氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉，更優(yōu)選為碳酸鈉或碳酸氫鈉，更優(yōu)選為碳酸鈉。
[0031]根據(jù)制備不同劑型的需要，上述泮托拉唑鈉藥用組合物還可以包含其他藥用輔料，例如可選擇性添加適量的填充劑、崩解劑、粘合劑、抗粘劑、潤滑劑等中的一種或幾種，以制成質(zhì)量合格的各種劑型。這些物質(zhì)由于呈化學(xué)惰性，不會對該組合物中泮托拉唑鈉成分的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。
[0032]所述藥物組合物可用于制成多種口服固體劑型，因此，本發(fā)明還提供一種制劑，所述制劑含有上述泮托拉唑鈉藥物組合物，所述制劑可以為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑或散劑等。
[0033]由于微丸具有藥物質(zhì)量一致性高、體內(nèi)吸收差異小、不易受胃腸道因素影響等優(yōu)勢，因此，本發(fā)明還提供一種穩(wěn)定的泮托拉唑鈉微丸，所述微丸中含有上述泮托拉唑鈉藥物組合物。
[0034]在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述微丸含有上述泮托拉唑鈉藥物組合物，還進(jìn)一步含有填充劑18-60份和崩解劑0-7份。
[0035]所述填充劑的作用僅在于提供足夠的體積使制劑能夠成形，具有這一作用的藥用輔料均可用作所述填充劑。優(yōu)選地，所述填充劑選自制備微丸常用的填充劑，如微晶纖維素、甘露醇、淀粉或蔗糖，更優(yōu)選為微晶纖維素和甘露醇。
[0036]所述崩解劑可選用常 規(guī)的藥用崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等，更優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，更優(yōu)選為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
[0037]需要說明的是，丸芯無論包衣與否都可稱為微丸，即丸芯包衣后稱為微丸，未包衣的丸芯本身也可稱為微丸。
[0038]為了防止微丸中的藥物受外界光、水分和氧的影響，所述微丸可包有包衣。優(yōu)選地，所述微丸包有羥丙甲纖維素薄膜衣，包衣增重8-24wt%，以丸芯的重量為100%計(jì)算。
[0039]所述微丸還可以進(jìn)一步被灌裝成膠囊劑或壓成片劑。因此，本發(fā)明還提供一種制齊?，所述制劑包含上述泮托拉唑鈉微丸，所述制劑為片劑或膠囊劑。
[0040]由于所述微丸的組成本身使其中的泮托拉唑鈉成分比較穩(wěn)定，因此可應(yīng)用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法制備微丸，例如擠出-滾圓法、空白丸芯上藥法、離心造粒法、流化床造粒法等。
[0041]由于擠出-滾圓法在制備工藝方面具有產(chǎn)量大、生產(chǎn)速度快、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，因此本發(fā)明還提供一種泮托拉唑鈉微丸的制備方法，所述方法為擠出-滾圓法。
[0042]優(yōu)選地，所述泮托拉唑鈉微丸的制備方法包括如下步驟:
[0043]取處方量的各組分，混合均勻，加入適量水制備軟材，以擠出滾圓法制備丸芯，必要時對所述丸芯包羥丙甲纖維素薄膜衣，即得。
[0044]如果必要，所述微丸還可在羥丙甲纖維素薄膜衣外包有腸溶衣。
[0045]羥丙甲纖維素薄膜衣的包衣液組成可以是常規(guī)的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際制劑需要靈活調(diào)節(jié)。例如在一種實(shí)施方式中，所述包衣液的組成可以為:羥丙甲纖維素3~6wt%、碳酸鈉0.2~1.0wt%、二氧化鈦0.5~1.5wt%、滑石粉0.2~1.0wt%,余量為蒸懼水。[0046]更優(yōu)選地，所述羥丙甲纖維素薄膜衣的包衣液組成為:羥丙甲纖維素4.0wt%、碳酸鈉0.4wt%、二氧化鈦0.7wt%、滑石粉0.4wt%，余量為蒸餾水。
[0047]具體的包衣方法可采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如流化床包衣法。因此，在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，采用流化床包衣機(jī)對丸芯進(jìn)行包衣，包衣過程中的技術(shù)參數(shù)可根據(jù)實(shí)際需要靈活調(diào)節(jié)，例如，床溫為35~45°C，物料溫度30~40°C，噴氣壓力控制在0.1~0.2MPa，鼓風(fēng)頻率為25~35Hz，由慢至快調(diào)節(jié)恒流泵轉(zhuǎn)速。
[0048]更優(yōu)選地，床溫為40°C，物料溫度35°C，噴氣壓力控制在0.1~0.12MPa，鼓風(fēng)頻率為30Hz，由慢至快調(diào)節(jié)恒流泵轉(zhuǎn)速。
[0049]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn):
[0050]I)本發(fā)明藥物組合物中特別添加了堿性氨基酸，并通過與抗氧劑、螯合劑及pH調(diào)節(jié)劑的協(xié)同作用，使組合物中的泮托拉唑鈉成分的穩(wěn)定性大大改善。其中，堿性氨基酸可有效提高泮托拉唑鈉的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，并減少變色現(xiàn)象發(fā)生；抗氧劑用于減少藥物氧化反應(yīng)的發(fā)生，螯合劑通過螯合制劑中微量的金屬離子，防止金屬離子對氧化反應(yīng)的催化作用；PH調(diào)節(jié)劑則保證組合物的PH環(huán)境呈堿性狀態(tài)，這是由于泮托拉唑鈉在酸中不穩(wěn)定而在堿性環(huán)境中相對穩(wěn)定，上述組分協(xié)同作用，可顯著改善泮托拉唑鈉制劑外觀變色、藥物含量下降和有關(guān)物質(zhì)增加的情況。
[0051]2)本發(fā)明的泮托拉唑鈉組合物中藥物穩(wěn)定性大大增強(qiáng)，因而可采用常規(guī)方法進(jìn)行制劑，無需特殊條件或處理。例如泮托拉唑鈉微丸可采用流化床干燥等具有加熱過程的工藝除去溶劑和對微丸進(jìn)行包衣，這樣的制備過程對藥物的外觀、含量和有關(guān)物質(zhì)均無顯著影響，且所得微丸制劑具有較好的儲存穩(wěn)定性，通過加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，藥物的外觀未發(fā)生明顯變化，藥物含量和有關(guān)物質(zhì)也均符合標(biāo)準(zhǔn)。
【專利附圖】

【附圖說明】
`[0052]圖1為泮托拉唑鈉腸溶微丸的藥物釋放曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0053]以下通過具體實(shí)施例對本發(fā)明技術(shù)方案及其效果做進(jìn)一步說明。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的內(nèi)容，并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。應(yīng)用本發(fā)明的構(gòu)思對本發(fā)明進(jìn)行的簡單改進(jìn)都在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)。
[0054]實(shí)施例1泮托拉唑鈉微丸的制備
[0055]按表1中的處方量稱取原料，混合均勻，加入適量水制備軟材，加入擠出滾圓機(jī)中制備丸芯，擠出轉(zhuǎn)速50rpm，滾圓轉(zhuǎn)速30rpm并持續(xù)4~5min，置于40°C烘干2h，過20~24目篩，得含藥丸芯；所得含藥丸芯用羥丙甲纖維素包薄膜衣，通過包衣材料的用量控制包衣增重，得到泮托拉唑鈉微丸。
[0056]表1泮托拉唑鈉微丸處方
[0057]
【權(quán)利要求】
1.一種穩(wěn)定的泮托拉唑鈉藥物組合物，以重量份計(jì)，包括如下組分: 泮托拉唑鈉10份、堿性氨基酸0.05-0.6份、抗氧劑0.5-2.0份、螯合劑0.05-0.6份和pH調(diào)節(jié)劑1.2-8.0份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，以重量份計(jì)，包括如下組分: 泮托拉唑鈉10份、堿性氨基酸0.1-0.3份、抗氧劑0.8-1.6份、螯合劑0.1-0.2份和pH調(diào)節(jié)劑1.9-6.0份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述堿性氨基酸選自賴氨酸、組氨酸或精氨酸，更優(yōu)選為賴氨酸或組氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述抗氧劑選自亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉，更優(yōu)選為亞硫酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述螯合劑選自依地酸二鈉、羥乙基乙二胺三乙酸或氨基三乙酸，優(yōu)選為依地酸二鈉或氨基三乙酸，更優(yōu)選為依地酸二鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉，更優(yōu)選為碳酸鈉或碳酸氫鈉，更優(yōu)選為碳酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥用輔料，所述藥用輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、抗粘劑、潤滑劑中的一種或幾種。
8.一種制劑，所述制劑含有根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述制劑選自片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑或散劑。
9.一種穩(wěn)定的泮托拉唑鈉微丸，所述微丸包含權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的微丸，其特征在于，所述微丸還包含填充劑18-60份，崩解劑0-7份，所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、淀粉、蔗糖，優(yōu)選為微晶纖維素或甘露醇；所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等，優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，更優(yōu)選為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的微丸，其特征在于，所述微丸包有薄膜衣，包衣增重8-24wt%，以丸芯的重量為100%計(jì)算。
12.—種制劑，所述制劑含有根據(jù)權(quán)利要求9-11任一項(xiàng)所述的微丸，所述制劑為片劑或膠囊劑。
13.一種制備權(quán)利要求9-11任一項(xiàng)所述泮托拉唑鈉微丸的方法，包括:取處方量的各組分，混合均勻，加入適量水制備軟材，以擠出滾圓法制備丸芯，必要時對所述丸芯包羥丙甲纖維素薄膜衣，即得。
【文檔編號】A61P7/02GK103800326SQ201410039676
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年1月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月27日
【發(fā)明者】胡富強(qiáng), 吳暉, 袁弘, 陳眉眉, 姚忠立, 李海杰, 杜永忠, 游劍, 趙川平 申請人:浙江大學(xué), 杭州中美華東制藥有限公司