尼古丁制劑的制作方法
【專利摘要】本公開提供了通過以下步驟制造含尼古丁的粘膜粘附薄膜的方法：制備pH9.5-13的水溶液，所述溶液包含：(i)尼古丁鹽，(ii)堿性pH調節(jié)劑，和(iii)包含一價陽離子的藻酸鹽或一價陽離子的藻酸鹽的混合物的成膜劑，該成膜劑具有平均含量為50-85％重量的古洛糖醛酸鹽(G)、平均含量為15-50％重量的甘露糖醛酸鹽(M)，具有30,000g/mol-90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃的溫度下其10%的水溶液具有100-1000mPas粘度，該粘度通過使用帶有2號轉子的布氏粘度計以20rpm的剪切速率測得；將該溶液分布于固體表面；和讓該溶液在所述表面上干燥。本公開還提供了含尼古丁的粘膜粘附薄膜。
【專利說明】尼古丁制劑 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及用于向人類受治療者施予尼古丁的尼古丁薄膜制劑及制備這種制劑 的方法。
[0002] 發(fā)明背景 眾所周知的幫助戒煙的治療法是給吸煙者提供來自不同于香煙的其它來源的尼古丁。 例如，有許多可市購的通過經由粘膜或經由皮膚吸收將尼古丁遞送至體循環(huán)中的尼古丁替 代產品。這些包括例如含尼古丁的口香糖和錠劑及透皮貼劑。
[0003] 尼古丁錠劑和尼古丁口香糖兩者都含有酒石酸氫尼古丁或樹脂酸尼古丁。在咀嚼 該口香糖或吮吸該錠劑時，尼古丁鹽從口香糖或錠劑中釋放出來，通過口腔的內襯吸收。然 而，一部分尼古丁也會連同唾液一起被咽下，這將減少不經過胃系統(tǒng)直接進入體循環(huán)的量。 錠劑或口香糖的另一個缺點是為釋放全部的劑量必須進行一段時間的必需的咀嚼或吮吸， 這在某些情形下可能是尷尬的或在社交上不可接受的。這些給藥形式存在其它明顯的缺 點，例如并不總被感知為令人愉快的味道、由咀嚼過的口香糖產生的垃圾和甚至口香糖的 樹脂可在口腔或喉嚨中引起癌癥的所提議的可能性。
[0004] 通過上述尼古丁遞送策略，吸收發(fā)生得相當緩慢，為病患提供低的穩(wěn)態(tài)尼古丁血 液水平，而沒有吸煙時所獲得的因立即的動脈遞送尼古丁至大腦所致產生的早期尼古丁濃 度尖峰。事實上，這些治療的目的是在仍緩解尼古丁戒除的影響的同時，消除與吸煙相關的 即時的愉悅作用，直到對于病患來說生理上和心理上完全戒除尼古丁成為可能。但是，正如 在例如Bannon等人的美國專利號5, 298, 257中所論述，這完全缺乏病患所體驗過的"快感 效果"，也許在某種程度上解釋了這些傳統(tǒng)療法相當低的成功率。
[0005] 尼古丁或3-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]吡啶是吸濕的與水可混溶的包含兩個 堿性含氮環(huán)（吡咯烷環(huán)和吡啶環(huán)）的油狀液體生物堿。
【權利要求】
1. 一種含尼古丁的粘膜粘附薄膜，其可通過以下獲得： 一制備pH 9. 5-13的水溶液，所述溶液包含： (i) 尼古丁鹽， (ii) 堿性pH調節(jié)劑，及 (iii) 包含一價陽離子的藻酸鹽或一價陽離子的藻酸鹽的混合物的成膜劑，該成膜劑 含有平均含量為50-85%重量的古洛糖醛酸鹽（G)、平均含量為15-50%重量的甘露糖醛酸 鹽（M)，具有30, 000g/mol-90, 000g/mol的平均分子量并使得在20°C的溫度下其10%水溶 液具有l(wèi)〇〇-l〇〇〇mPaS粘度，該粘度通過使用帶有2號轉子的布氏粘度計以20 rpm的剪切 速率測得； -將該溶液分布于固體表面；和 -讓該溶液在所述表面上干燥。
2. 依據權利要求1的薄膜，其中pH調節(jié)劑為LiOH、NaOH或K0H。
3. 依據權利要求1或權利要求2的薄膜，其中尼古丁鹽為酸加成鹽。
4. 依據權利要求3的薄膜，其中所述酸加成鹽為酒石酸鹽。
5. 依據權利要求1-4中任意之一的薄膜，包含塑化劑。
6. 依據權利要求1-5中任意之一的薄膜，包含填充劑。
7. 依據權利要求1-6中任意之一的薄膜，具有0. 01mm-2mm范圍內的厚度。
8. -種尼古丁劑量單位，其包括依據權利要求1-7中任意之一的薄膜。
9. 依據權利要求8的劑量單位，具有2-8cm2范圍內的表面積。
10. 依據權利要求8或權利要求9的劑量單位，具有0. 5mg-4mg范圍內的尼古丁含量。
11. 制造含尼古丁的粘膜粘附薄膜的方法，包括： -制備pH 9. 5-13的水溶液，所述溶液包含： (i) 尼古丁鹽， (ii) 堿性pH調節(jié)劑，及 (iii) 包含一價陽離子的藻酸鹽或一價陽離子的藻酸鹽的混合物的成膜劑，該成膜劑 具有平均含量為50-85%重量的古洛糖醛酸鹽（G)、平均含量為15-50%重量的甘露糖醛酸 鹽（M)，具有30, 000g/mol-90, 000g/mol的平均分子量并使得在20°C溫度下其10%水溶液 具有100-1000mPaS粘度，該粘度通過使用帶有2號轉子的布氏粘度計以20 rpm的剪切速 率測得； -將該溶液分布于固體表面；和 -讓該溶液在所述表面上干燥。
12. 依據權利要求11的方法，包括添加塑化劑至該溶液中。
13. 依據權利要求11或權利要求12任意之一的方法，包括添加填充劑至該溶液。
14. 依據權利要求11-13任意之一的方法，包括將薄膜分成劑量單位。
【文檔編號】A61K31/465GK104411297SQ201380017041
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年3月15日 優(yōu)先權日:2012年3月27日
【發(fā)明者】F.赫比內特 申請人:尼科辛諾公司