胰島素和glp-1激動劑的組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及胰島素和GLP-1激動劑的組合。本發(fā)明涉及包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1受體激動劑的藥物。
【專利說明】胰島素和GLP-1激動劑的組合
[0001]本申請是申請日為2009年10月09日、中國申請?zhí)枮?00980150799.X、發(fā)明名稱為“胰島素和GLP-1激動劑的組合”的發(fā)明申請的分案申請。
[0002]本發(fā)明涉及包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1受體激動劑(在下文稱為GLP-1激動劑)的藥物，所述藥物以如下方式配制和/或混合，所述方式使得其包含各為預定量的胰島素和GLP-1激動劑，而且可以以適合于患者個體要求的劑量施用。
[0003]更具體地，本發(fā)明涉及一種藥物，其包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，和任選地至少一種別的藥物組合物，它們各自包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而且含有相對于組合物總重量的不同分數的所述至少一種胰島素和/或所述至少一種GLP-1激動劑。
[0004]更具體地，本發(fā)明涉及一種藥物，其包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，和任選地至少一種別的藥物組合物，所述第一藥物組合物包含至少一種胰島素，而所述第二藥物組合物包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而所述至少一種別的藥物組合物包含至少一種胰島素和至少一種別的活性化合物。
[0005]全世界2.5億左右的人患有糖尿病。對于他們之中的I型糖尿病患者，缺乏的內分泌胰島素分泌的代替是目前唯一有可能的療法。那些受累者依賴于胰島素注射維持生命，通常一天數次。2型糖尿病與I型糖尿病形成對比，其在于不總是有胰島素的缺乏，但是在大量病例中，特別在晚期，認為用胰島素(在適當的情況中與口服抗糖尿病藥組合)治療是最有利的治療形式。
[0006]在健康個體中，胰的胰島素釋放與血液葡萄糖濃度嚴格偶聯(lián)。血液葡萄糖水平升高(如那些在餐后發(fā)生的)被胰島素分泌的相應升高快速補償。在禁食狀態(tài)中，血漿胰島素水平下降至基線數值，其足以確保向胰島素敏感性器官和組織持續(xù)供應葡萄糖，并在夜間保持低的肝葡萄糖生成。用外源的，通常皮下施用的胰島素代替內源胰島素分泌一般不接近上文所描述的血液葡萄糖生`理學調節(jié)的質量。經常有血液葡萄糖向上或向下擺脫軌跡的例子，并且在其最嚴重形式中，這些可以是危及生命的。然而，另外，沒有初始癥狀的在數年里升高的血液葡萄糖水平構成相當大的健康風險。在美國的大規(guī)模DCCT研究(糖尿病控制和并發(fā)癥試驗研究組(The Diabetes Control and Complications TrialResearch Group) (1993)N.Engl.J.Med.329, 977-986)明確顯示了，慢性升高的血液葡萄糖水平造成晚期糖尿病并發(fā)癥的形成。晚期糖尿病并發(fā)癥是微血管和大血管損害，其在某些情況中顯現(xiàn)為視網膜病變、腎病或神經病，而且導致盲、腎衰竭、和骨端損失(loss ofextremities),而且另外還與心血管病癥的風險升高有關。從這點看，可以推斷糖尿病療法的改善必須主要瞄準于盡可能精密地保持血液葡萄糖在生理學范圍內。依照強化胰島素療法的原則，這要依靠一天數次注射快速作用性和緩慢作用性胰島素制劑來實現(xiàn)。在進餐時間時給予快速作用性配制劑，以補償餐后的血液葡萄糖升高。緩慢作用性基礎胰島素意圖確保特別在夜間的胰島素基礎供應，而不導致低血糖癥。
[0007]胰島素是一種由51個氨基酸構成的多肽，所述氨基酸在2條氨基酸鏈上分配:A鏈(具有21個氨基酸)和B鏈(具有30個氨基酸)。所述鏈通過2個二硫橋連接在一起。多年來已經采用胰島素制劑進行糖尿病治療。此類制劑不僅使用天然存在的胰島素，而且新近使用胰島素衍生物和胰島素類似物。
[0008]胰島素類似物是天然存在的胰島素，即人胰島素或動物胰島素的類似物，其通過用其它氨基酸替換至少一個天然存在的氨基酸殘基和/或添加/刪除來自相應的、在其它方面相同的天然存在的胰島素的至少一個氨基酸殘基而有所不同。所討論的氨基酸也可以是非天然存在的氨基酸。
[0009]胰島素衍生物是通過化學修飾獲得的天然存在的胰島素或胰島素類似物的衍生物。例如，化學修飾可以在于將一個或多個限定的化學基團添加至一個或多個氨基酸。一般而言，與人胰島素相比，胰島素衍生物和胰島素類似物的活性稍作改變。
[0010]具有作用加速開始的胰島素類似物記載于EP0214826、EP0375437、和EP0678522。EP0214826涉及替換B27和B28等。EP0678522描述了在位置B29中具有不同氨基酸，優(yōu)選地脯氨酸，而非谷氨酸的胰島素類似 物。EP0375437涵蓋在B28中具有賴氨酸或精氨酸的胰島素類似物，其任選地也可以在B3和/或A21中修飾。EP-A-0885961中所描述的胰島素類似物也展現(xiàn)出加速的活性。
[0011]EP0419504披露了通過修飾B3中的天冬酰胺和位置A5、A15、A18或A21中的至少一個別的氨基酸來免于化學修飾的胰島素類似物。
[0012]W092/00321描述了位置B1-B6中的至少一個氨基酸已經用賴氨酸或精氨酸替換的胰島素類似物。依照W092/00321的此類胰島素具有延長的活性。EP-A0368187中所描述的胰島素類似物和德國專利申請102008003568.8和102008003566.1中所描述的胰島素類似物也展現(xiàn)出延遲的活性。
[0013]出售的供胰島素代替用的天然存在胰島素的胰島素制劑在胰島素起源(例如牛、豬、人胰島素)方面，而且還在其組成上有所不同，由此可以影響作用概況(作用的開始和作用的持續(xù)時間)。通過組合不同胰島素產品，有可能獲得極其多種作用概況，并設置盡可能接近生理學的血糖水平。現(xiàn)在，重組DNA技術容許生成此類經修飾的胰島素。這些包括具有延長的作用持續(xù)時間的甘精胰島素(insulin glargine) (Gly (A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素)。甘精胰島素以酸性澄清溶液注射，并且由于其在皮下組織的生理學PH范圍中的溶液特性而以穩(wěn)定的六聚體聯(lián)合沉淀。甘精胰島素每天注射一次，而且相對于其它長活性胰島素，在其平坦的血清概況及相關的夜間低血糖癥風險降低方面是顯著的(Schubert-Zsilavecz 等，2:125-130(2001))。
[0014]導致作用持續(xù)時間延長的特定甘精胰島素制劑的特征在于具有酸性pH的澄清溶液。
[0015]胰高血糖素樣肽I (GLP-1)是一種內分泌激素，其在口服攝取葡萄糖或脂肪后提高胰島素應答。GLP-1 —般調節(jié)胰高血糖素的濃度，減緩胃排空，刺激胰島素(原)的生物合成，提高針對胰島素的敏感性，并刺激不依賴胰島素的糖原生物合成(Holst (1999)，Curr.Med.Chem6:1005，Nauck等(1997)Exp Clin Endocrinol Diabetesl05:187，Lopez-Delgado等(1998)Endocrinologyl39:2811) ?
[0016]人GLP-1具有37個氨基酸殘基(Heinrich等，Endocrinol.115:2176 (1984), Uttenthal 等，J Clin Endocrinol Metabol (1985)61:472)。GLP-1 的活性片段包括GLP-1 (7-36)酰胺和 GLP-1 (7-37)。[0017]毒蜥外泌肽(exendin)是另一組能夠降低血液葡萄糖濃度的肽。毒蜥外泌肽在序列上與GLP-1 (7-36)具有某種相似性(53%，Goke等J.Biol Chem268, 19650-55)。毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4通過與毒蜥外泌肽受體相互作用來刺激豚鼠胰的腺泡細胞中的細胞cAMP生成增加(Raufman, 1996, Reg.Peptides61:1-18)。與毒蜥外泌肽-4形成對比，毒蜥外泌肽-3產生胰的腺泡細胞中的淀粉酶釋放增加。
[0018]已經提出了毒蜥外泌肽_3、毒蜥外泌肽-4、和毒蜥外泌肽激動劑用于治療糖尿病及預防高血糖癥；它們降低胃能動性和胃排空(US5，424，286和W098/05351)。
[0019]毒蜥外泌肽類似物可以以天然毒蜥外泌肽-4序列的氨基酸替換和/或C端截短表征。此種毒蜥外泌肽類似物記載于W099/07404、W099/25727、W099/25728。
[0020]從W02004/005342知道胰島素和GLP-1的組合，用于治療糖尿病。
[0021]在臨床實踐中，針對個體糖尿病患者的個體要求調節(jié)要施用的胰島素量。個體患者一般需要不同量的胰島素和/或GLP-1激動劑。通常，通過施用限定量的具有限定濃度的組合物來施用預定的劑量。這點的結果是同時包含胰島素和GLP-1的組合物容許施用僅一種特定比例的胰島素和GLP-1。這意味著胰島素和GLP-1的兩種量中僅一種可以最佳地適合于患者的要求。因為實際上正確調節(jié)所施用的胰島素量是至關重要的，所以假設在施用特定比例的胰島素與GLP-1時，GLP-1激動劑是給藥不足或過度給藥的，并且最多偶爾是正確的。
[0022]有多種已知用于注射活性化合物組合的系統(tǒng)?；钚曰衔锟梢栽诮M合物中配制，并在裝置中，如例如在預裝填注射器中提供。此種系統(tǒng)確實容許組合的劑量給藥，但是僅以存在于組合物中的固定比例的活性化合物。如其中所列的，這對于胰島素與GLP-1激動劑的組合而言是不利的，因為必須依照治療要求施用不同量的胰島素和GLP-1激動劑。
[0023]兩種活性化合物在兩種分開的配制劑中施用也是有可能的，所述兩種分開的配制劑各自包含兩種活性化合物之一，它們各自用`一個裝置(例如預裝填注射器)彼此獨立地注射。在注射療法諸如胰島素注射的情況中，例如，患者順從性是療法成功的一項關鍵前提。一般而言，在注射療法的情況中，疼痛、針頭恐怖癥(needle-phobia)、和注射裝置的攜帶便利是一個問題，其可以導致順從性降低。若患者要使用兩個分開的注射裝置，則這些問題加倍。
[0024]就患者/使用者而言，用于施用胰島素和GLP-1激動劑的單一裝置比使用用于施用胰島素和GLP-1激動劑的兩個分開的裝置有利。此外，僅一個裝置而不是兩個裝置的使用可以降低患者/使用者必須實施的步驟數目，這降低使用的錯誤頻率。這降低不想要的副作用的風險。
[0025]US4, 689，042、US5, 478，323、US5, 253，785、和 TO01/02039 描述了用于對患者同時
施用兩種可注射產品的裝置。這些裝置包含兩個容器，它們各自含有一種組合物。在這些裝置中，經由一個針頭注射兩種組合物。這確實使得有可能克服由使用兩個分開的裝置產生的缺點。由于混合過程，有兩種活性化合物濃度的稀釋。這可以不利地影響藥動學。
[0026]胰島素特別是甘精胰島素的藥動學受所施用組合物中的胰島素的稀釋影響。因此，為了確保特定劑量的胰島素的可靠活性，應當將胰島素的濃度保持盡可能恒定。應當基本上經由所施用的胰島素組合物的體積來發(fā)生劑量給藥。這也適用于施用胰島素和GLP-1激動劑的組合。在施用胰島素和GLP-1激動劑的組合時，此附帶條件僅在這兩種物質在一種組合物中以彼此固定的比例給藥時才可以得到滿足。在這兩種物質在分開的組合物中提供并為了在合適的裝置(例如來自W001/02039)中注射而混合的情況中，則胰島素的恒定濃度僅在胰島素組合物基本上不被GLP-1激動劑的組合物稀釋時才可以實現(xiàn)。這對胰島素和GLP-1激動劑的獨立劑量給藥的可能性強加限制。
[0027]一種想得到的解決辦法會是以如下的高濃度提供GLP-1激動劑，所述高濃度使得給藥的GLP-1激動劑添加不產生胰島素組合物的顯著稀釋(例如不超過10%)。多肽諸如胰島素(例如甘精胰島素、Lantus? )或GLP-1激動劑不能無限濃縮。首先，蛋白質的溶解度是有限的，并且蛋白質的高濃度可以改變溶液的流動特征。關于使用具有高濃度的活性化合物的溶液的最重要的問題是劑量給藥準確性。在高濃度時，會有必要施用小體積或者實施劑量給藥入不同溶液中。有已知用于小的或非常小的體積的精確劑量給藥的裝置。然而，此類裝置是昂貴的，而且基于其操作，僅意圖受過培訓的人員使用，如例如在實驗室中。一般而言，因為患者自身注射胰島素和/或GLP-1激動劑，所以排除用于施用胰島素和/或GLP-1激動劑的此類裝置的使用。在例如US4, 689，042、US5, 478，323、US5, 253，785、和W001/02039中所描述的裝置(其容許患者自身注射活性化合物溶液)不適合于小的和非常小的體積的劑量給藥。
[0028]與注射胰島素和GLP-1激動劑的組合一起出現(xiàn)的問題如下:
[0029]?活性化合物的比例必須是可變的；
[0030]?至少一種活性化合物(胰島素)的藥動學受濃度/稀釋影響；
[0031]?至少一種其它活性化合物(GLP-1激動劑)的藥動學不受，或者基本上不受濃度/稀釋影響。
[0032]因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種至少部分克服現(xiàn)有技術的上述缺點的藥物。別的意圖是應當盡可能每天只有一次施用。
[0033]已經令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了，與單獨使用胰島素或GLP-1激動劑相比，胰島素與GLP-1激動劑的組合在調節(jié)餐后和吸收后階段中的血液葡萄糖方面展現(xiàn)出協(xié)同效應:
[0034]?基于彼此互補的對禁食和餐后葡萄糖水平的互補活性組合的較高活性(實施例2和實施例3)。組合與單獨的GLP-1激動劑一樣展現(xiàn)出餐后葡萄糖濃度降低(即葡萄糖耐受性改善)，而且另外與胰島素一樣展現(xiàn)出葡萄糖的吸收后降低(實施例9)。
[0035]?低血糖癥的風險降低(實施例2-4)。
[0036]?血液葡萄糖濃度對血糖正常水平的適應改善(實施例8)。
[0037]?葡萄糖耐受性改善和吸收后葡萄糖濃度降低(實施例9)。
[0038]?在一個數量級(因數10)的GLP-1激動劑濃度范圍中觀察到組合對葡萄糖濃度的協(xié)同活性(與實施例4和實施例2相比的實施例6)。僅在相對較小的GLP-1劑量和/或相對較大比例的胰島素與GLP-1的情況中，胰島素活性占優(yōu)勢。[0039]?維持β -細胞的功能(實施例10)。
[0040]?重量減輕/重量增加降低。
[0041]?所有實施例顯示了 GLP-1激動劑和胰島素沒有展現(xiàn)出不利的相互作用。
[0042]?由于對禁食、餐后、和吸收后血液葡萄糖濃度的活性，將組合的施用次數降低至一天一次變?yōu)榭赡堋?br> [0043]本發(fā)明提供了包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑的藥物，所述藥物以如下方式配制和/或混合，所述方式使得其包含各為預定量的胰島素和GLP-1激動劑，而且可以以適合于患者個體要求的劑量施用。
[0044]特別地，使用本發(fā)明的藥物來治療糖尿病患者，更具體是I型或2型糖尿病患者。
[0045]在糖尿病，更具體地I型或2型糖尿病患者的情況中，本發(fā)明的藥物容許血液葡萄糖濃度更有效地適應于血糖正常水平。
[0046]優(yōu)選地，使用藥物來調節(jié)糖尿病患者，更具體地I型或2型糖尿病患者的禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度。更優(yōu)選地，使用本發(fā)明的藥物來調節(jié)糖尿病患者，更具體地I型或2型糖尿病患者的餐后和/或吸收后血液葡萄糖濃度。在此上下文中的調節(jié)意味著基本上實現(xiàn)血糖正常的血液葡萄糖濃度或者至少獲得其近似值。更具體地，血糖正常水平意味著在正常范圍(波動寬度60-140mg/dl，對應于3.3至7.8mmol/l)中的血液葡萄糖濃度。此波動范圍涵蓋在禁食條件、餐后條件、和吸收后條件下的血液葡萄糖濃度。
[0047]餐后和吸收后是糖尿病學領域技術人員熟練的術語。更具體地，餐后在本文中用于指進餐后和/或實驗中的葡萄糖加載后的階段。更具體地，此階段在健康個體中的特征在于血液中的葡萄糖濃度升高和再次降低。更具體地，吸收后或吸收后階段在本文中用于指餐后階段后的階段。餐后階段通常在進餐和/或葡萄糖加載后直至4小時結束。吸收后階段通常持續(xù)直至8至16小時。
[0048]優(yōu)選地，還使用本發(fā)明的藥物來在治療糖尿病，更具體地I型或2型糖尿病患者中改善葡萄糖耐受性。改善葡萄糖耐受性意味著本發(fā)明的藥物降低餐后血液葡萄糖濃度。還采用改善葡萄糖耐受性來指本發(fā)明的藥物降低吸收后血液葡萄糖濃度。更具體地，降低意味著血液葡萄糖濃度基本上 達到血糖正常數值或者至少與其接近。
[0049]本發(fā)明的藥物能夠降低低血糖癥的風險，所述低血糖癥可以例如在吸收后階段中發(fā)生。優(yōu)選地，使用本發(fā)明的藥物來在治療糖尿病，更具體地I型或2型糖尿病患者中預防低血糖癥，更具體地，所述低血糖癥有可能在吸收后階段中發(fā)生。
[0050]本發(fā)明的藥物可以維持胰β_細胞的功能。優(yōu)選地，使用本發(fā)明的藥物來阻止糖尿病，更具體地I型或2型糖尿病患者中的胰β -細胞的功能損失。更具體地，β -細胞的功能損失可以由凋亡引起。
[0051]此外，本發(fā)明的藥物可以在糖尿病，更具體地I或II型患者中引起重量減輕和/或阻止重量增加。在糖尿病患者，特別是那些2型糖尿病患者中，重量增加和重量過度是頻繁的問題。因而，施用本發(fā)明的藥物可以支持用于治療重量過度的療法。
[0052]應當領會，可以使用本發(fā)明的藥物以在糖尿病，更具體地I或2型糖尿病患者中治療超過一種其中所描述的優(yōu)選適應癥。因而，本發(fā)明不僅涵蓋個體優(yōu)選的適應癥，而且還涵蓋適應癥的任意組合。因此，可以使用本發(fā)明的藥物來在糖尿病患者，更具體地I或2型糖尿病患者中治療一種或多種本文所描述的適應癥，以例如調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后血液葡萄糖濃度，改善葡萄糖耐受性，預防低血糖癥，阻止胰β -細胞的功能損失，重量減輕和/或阻止重量增加。優(yōu)選調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后血液葡萄糖濃度，改善葡萄糖耐受性和/或預防低血糖癥。
[0053]還可以使用本發(fā)明的藥物來生產醫(yī)學產品，其用于治療一種或多種本文中所描述的適應癥，如例如用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于阻止胰β_細胞的功能損失，用于重量減輕和/或用于阻止重量增加。
[0054]還可以使用至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑來生產醫(yī)學產品，其用于治療一種或多種本文中所描述的適應癥，如例如用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于阻止胰β_細胞的功能損失，用于重量減輕和/或用于阻止重量增加。
[0055]可以將至少一種GLP-1激動劑和至少一種胰島素一起在一種藥物組合物中提供。在此情況中，提供第一和第二組合物和任選地至少一種別的藥物組合物，它們各自包含胰島素和GLP-1激動劑。因而，本發(fā)明提供了一種藥物，其包含第一藥物組合物和第二藥物組合物和任選地至少一種別的藥物組合物，它們各自包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而且含有相對于組合物總重量的不同重量分數的所述至少一種胰島素和/或所述至少一種GLP-1激動劑。
[0056]在本說明書中，“任選地，至少一種別的藥物組合物”意味著在第一和第二藥物組合物外，本發(fā)明的藥物還可以包含至少一種別的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物可以包含例如3、4、5、6、7、8、9、10或更多種本發(fā)明的藥物組合物。
[0057]優(yōu)選的藥物是那些包含本發(fā)明的第一和第二藥物組合物的。
[0058]同樣地，優(yōu)選包含本發(fā)明的第一、第二、和第三藥物組合物的藥物。
[0059]同樣地，優(yōu)選包含本發(fā)明的第一、第二、第三、和第四藥物組合物的藥物。
[0060]同樣地，優(yōu)選包含第一、第二、第三、第四、和第五藥物組合物的藥物。
[0061]可以以如下方式在第一藥物組合物、第二藥物組合物、和在使用的情況中的至少一種別的藥物組合物中選擇至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑的重量分數，所述方式使得藥物組合物含有基于重量分數的不同比例的胰島素與GLP-1激動劑。
`[0062]在此情況中，第一組合物可以含有最小的比例，而第二組合物可以含有下一更大比例。在存在至少一種別的組合物的情況中，它可以含有下一更大比例。在還存在別的組合物的情況中，它可以繼而含有下一更大比例。因此，組合物可以含有基于重量分數的胰島素與GLP-1激動劑的比例，其從第一增加至第二和在使用的情況中的別的組合物。
[0063]優(yōu)選地，兩種活性化合物之一，即至少一種胰島素或至少一種GLP-1激動劑在第一藥物組合物、第二藥物組合物、和在使用的情況中的至少一種別的藥物組合物中的重量分數在每種情況中選擇為使得可以通過施用限定體積的第一、第二和/或至少一種別的組合物來施用預定劑量的此活性化合物。特別優(yōu)選地，此活性化合物是至少一種胰島素。
[0064]優(yōu)選地，兩種活性化合物之另一種，即至少一種胰島素或至少一種GLP-1激動劑在第一藥物組合物、第二藥物組合物、和在使用的情況中的至少一種別的藥物組合物中的重量分數選擇為使得基于重量分數的胰島素與GLP-1激動劑的比例從第一增加至第二和在使用的情況中的別的組合物。特別優(yōu)選地，此活性化合物是至少一種GLP-1激動劑。
[0065]此外，確定兩種活性化合物之另一種在藥物組合物中的重量分數，使得可以以如下方式選擇藥物組合物之一，所述方式使得在限定的體積中給予要施用的兩種活性化合物的第一種的劑量和要施用的第二活性化合物的劑量。因此，選擇含有想要比例的藥物組合物。
[0066]在理論上，以治療上想要比例的至少一種胰島素與至少一種GLP-1激動劑的重量分數為每名個體提供藥物組合物會是有可能的，以獲得對于每名患者而言的這兩種活性化合物的適應要求的最佳劑量。
[0067]在本發(fā)明中，特定數目的藥物組合物足夠覆蓋兩種活性化合物實際需要的劑量。對于每名患者，限定的劑量范圍在兩種活性化合物之每種的治療理性區(qū)間內限定。由此，要施用的劑量應當基本上在特定患者的此劑量范圍內波動，而沒有任何過度給藥或給藥不足。
[0068]令人驚訝地，已經發(fā)現(xiàn)了在一個數量級(因數10)的GLP-1激動劑濃度范圍中發(fā)生至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑的組合對血漿葡萄糖濃度的協(xié)同效應。因為主要是胰島素量必須適合于個體患者并對個體患者精確給藥，所以GLP-1激動劑的協(xié)同濃度范圍容許含有限定比例的至少一種胰島素與至少一種GLP-1激動劑的本發(fā)明藥物組合物以與相關的、協(xié)同量的GLP-1激動劑同時覆蓋胰島素劑量的治療范圍。比例可以選擇為使得每種想要的胰島素劑量具有其相應的至少一種GLP-1激動劑的劑量，其位于想要的范圍，例如協(xié)同范圍內。如本文先前所列的，藥物的第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物的比例也可以選擇為使得比例從第一增 加至第二和在使用的情況中的至少一種別的組合物。若組合物(例如第一組合物)在想要的胰島素劑量的GLP-1激動劑劑量時在GLP-1激動劑的想要劑量范圍外部(一般超出)，則選擇具有更大比例的至少一種胰島素與至少一種GLP-1激動劑的下一組合物(例如第二組合物)或別的組合物進行使用，其中想要的胰島素劑量的GLP-1激動劑量位于想要的范圍內。藥物的第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物的比例可以進一步選擇為使得與至少一種GLP-1激動劑的想要劑量對應的胰島素劑量范圍彼此鄰接和/或彼此交疊。優(yōu)選地，范圍交疊。更具體地，交疊意味著有可能選擇至少兩種組合物，其在至少一種胰島素的想要的劑量時各含有位于想要的劑量范圍內的至少一種GLP-1激動劑的量。
[0069]例如，三種組合物足以為個體患者將至少一種胰島素的劑量調節(jié)至自15至80個單位的胰島素范圍選擇的水平，而且同時以10至20 yg范圍內的量劑量給藥GLP-1激動劑(參見實施例11)。
[0070]還有可能提供本發(fā)明的藥物，其中比例選擇為使得對于GLP-1激動劑的每種想要的劑量，有位于想要的范圍(例如協(xié)同范圍)內的至少一種胰島素的相應劑量。藥物的第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物的比例也可以選擇為使得與至少一種胰島素的想要劑量對應的GLP-1激動劑劑量范圍彼此鄰接和/或彼此交疊。優(yōu)選地，范圍交疊。更具體地，在此上下文中的交疊意味著有可能選擇至少兩種組合物，其在至少一種GLP-1激動劑的想要的劑量時各含有位于想要的劑量范圍內的至少一種胰島素的量。
[0071]優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物含有不超過10種如上文所定義的藥物組合物，更優(yōu)選地不超過5種、不超過4種、不超過3或2種藥物組合物。
[0072]本發(fā)明的組合物可以含有相同或不同重量分數的至少一種胰島素。例如，本發(fā)明的至少兩種組合物可以含有基本上相同重量分數的至少一種胰島素。
[0073]第一、第二、和在使用的情況中的別的組合物含有基本上相同重量分數的至少一種胰島素和不同重量分數的至少一種GLP-1激動劑是優(yōu)選的。
[0074]本發(fā)明的組合物可以含有相同或不同重量分數的至少一種GLP-1激動劑。例如，本發(fā)明的至少兩種組合物可以含有基本上相同重量分數的至少一種GLP-1激動劑。
[0075]第一、第二、和在使用的情況中的別的組合物含有基本上相同重量分數的至少一種GLP-1激動劑和不同重量分數的至少一種胰島素也是優(yōu)選的。
[0076]在第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物外，本發(fā)明的藥物可以包含至少一種別的藥物組合物，其含有至少一種胰島素或至少一種GLP-1激動劑。本發(fā)明的藥物還可以包含至少一種別的藥物組合物，其包含與本文中所描述的第一、第二或在使用的情況中的別的藥物組合物相似(like)的重量分數比例的至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑。
[0077]本發(fā)明進一步提供了包含第一藥物組合物和第二藥物組合物的藥物，所述第一藥物組合物包含至少一種胰島素，而所述第二藥物組合物包含至少一種GLP-1激動劑，所述藥物配制和/或混合用于獨立施用第一和第二藥物組合物。
[0078]實施例12顯示了可以如何配制兩種或更多種活性化合物的組合，使得在組合兩種或更多種組合物 時，可以以任何想要的量和以任何彼此想要的比例施用這兩種活性化合物。這考慮如下的實情，即至少一種活性化合物必須不因組合(例如經由施用前立即混合)而被稀釋。
[0079]本發(fā)明提供了一種包含第一活性化合物和第二活性化合物和任選地至少一種別的活性化合物的藥物，這些活性化合物在第一、第二、和任選地至少一種別的組合物中提供。第一活性化合物存在于所有組合物中。第二活性化合物存在于第二配制劑中，而至少一種別的活性化合物(在在使用的情況中)存在于任選地至少一種別的組合物中。因此，第二和每種別的組合物包含與另一種活性化合物組合的第一活性化合物。
[0080]如此，本發(fā)明進一步提供了一種包含第一藥物組合物和第二藥物組合物和任選地至少一種別的藥物組合物的藥物，所述第一藥物組合物包含至少一種第一活性化合物，而所述第二藥物組合物包含至少一種第一活性化合物和至少一種第二活性化合物，而至少一種別的藥物組合物包含至少一種第一和至少一種別的活性化合物。本文的活性化合物可以是任何想要的活性化合物。
[0081]優(yōu)選地，第一組合物僅包含作為活性化合物的至少一種第一活性化合物。
[0082]第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物可以包含相對于組合物總重量的基本上相同重量分數或不同重量分數的第一活性化合物。
[0083]第一藥物組合物、第二藥物組合物、和在使用的情況中的至少一種別的藥物組合物優(yōu)選包含相對于組合物總重量的基本上相等重量分數的第一活性化合物。這意味著有可能確?？梢允褂萌魏蜗胍壤牡谝缓偷诙M合物和在適當的情況中的任何想要比例的第一和至少一種別的組合物，經由所施用的組合物的總量發(fā)生第一活性化合物的劑量給藥。經由兩種組合物的比例，有可能無級地增加僅存在于第二組合物和在適當的情況中的至少一種別的組合物中的活性化合物量。因此，這樣，容易有可能在不改變第一活性化合物的濃度的情況中劑量給藥任何想要的量和任何想要比例的第一與第二活性化合物和在適當的情況中的第一活性化合物與別的活性化合物。
[0084]第一活性化合物可以是至少一種胰島素。第二活性化合物可以是至少一種GLP-1激動劑。優(yōu)選包含第一藥物組合物和第二藥物組合物和任選地至少一種別的藥物組合物的藥物，所述第一藥物組合物包含至少一種胰島素，而所述第二藥物組合物包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而所述至少一種別的藥物組合物包含至少一種胰島素和至少一種別的活性化合物。[0085]優(yōu)選地，第一組合物僅包含作為活性化合物的至少一種胰島素。
[0086]別的活性化合物可以是任何想要的活性化合物。更具體地，別的活性化合物是用于治療糖尿病(I型和/或2型)患者的活性化合物，也包括用于治療糖尿病的伴隨病癥的活性化合物。
[0087]第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物可以包含相對于組合物總重量的基本上相等重量分數或不同重量分數的胰島素。
[0088]第一藥物組合物、第二藥物組合物、和在使用的情況中的至少一種別的藥物組合物優(yōu)選包含相對于組合物總重量的基本上相等重量分數的胰島素。這意味著有可能確?？梢允褂萌魏蜗胍壤牡谝缓偷诙M合物和在適當的情況中的任何想要比例的第一和至少一種別的組合物，經由所施用的組合物的總量發(fā)生胰島素的劑量給藥。經由兩種組合物的比例，有可能無級地增加僅存在于第二組合物和在適當的情況中的至少一種別的組合物中的活性化合物量。因此，這樣，容易有可能在不改變至少一種胰島素的濃度的情況中劑量給藥任何想要的量和任何想要比例的胰島素與GLP-1激動劑和在適當的情況中的胰島素與別的活性化合物。
[0089]在本發(fā)明中，活性化合物在兩種組合物中的“基本上相等的重量分數”意味著兩種組合物之一含有比其在另一種組合物中的重量分數高例如不超過10%、不超過5%、不超過1%或不超過0.1%的重量分數的活性化合物。
[0090]第一活性化合物也可以是至少一種GLP-1激動劑。第二活性化合物可以是至少一種胰島素。優(yōu)選包含第一藥 物組合物和第二藥物組合物和任選地至少一種別的藥物組合物的藥物，所述第一藥物組合物包含至少一種GLP-1激動劑，而所述第二藥物組合物包含至少一種GLP-1激動劑和至少一種胰島素，而所述至少一種別的藥物組合物包含至少一種GLP-1激動劑和至少一種別的活性化合物。
[0091]優(yōu)選地，第一組合物僅包含作為活性化合物的至少一種GLP-1激動劑。
[0092]第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的藥物組合物可以包含相對于組合物總重量的基本上相等重量分數或不同重量分數的GLP-1激動劑。第一藥物組合物、第二藥物組合物、和在使用的情況中的至少一種別的藥物組合物優(yōu)選包含相對于組合物總重量的基本上相等重量分數的至少一種GLP-1激動劑。
[0093]因而，本發(fā)明提供了與現(xiàn)有技術組合物相比展現(xiàn)出許多優(yōu)點的藥物，所述現(xiàn)有技術組合物包含分開的組合物，其各含有一種活性化合物，更具體地胰島素或GLP-1激動劑，所述優(yōu)點包括下列各項:
[0094]?第一活性化合物與第二活性化合物和在適當的情況中的第一活性化合物與至少一種別的活性化合物的比率可以由使用者自由選擇。
[0095]?因為第一活性化合物存在于所有組合物中，更具體地以相等重量分數存在，所以此活性化合物在混合第一組合物與第二和在適當的情況中的別的組合物時不被稀釋。這對于活性化合物諸如胰島素是重要的，例如在藥動學受濃度/稀釋影響的情況中。
[0096].降低注射體積(參見實施例12)。因此，第二活性化合物(例如GLP-1激動劑)和在適當的情況中的別的活性化合物的稀釋有降低。
[0097]另外，本發(fā)明提供了一種包含本發(fā)明的藥物的試劑盒。本發(fā)明的試劑盒可以意圖由醫(yī)學工作人員或沒有專家醫(yī)學培訓的人，更具體地患者自己或幫助者諸如親戚使用。在本發(fā)明的試劑盒中，在分開的包裝中裝配構成本發(fā)明藥物的個別藥物組合物，并且因此，患者能夠選擇適合于當前要求的組合物，并施用與所述要求一致的量。本發(fā)明的試劑盒包含例如包含本發(fā)明組合物的一套注射器、玻璃安瓿和/或筆形式的本發(fā)明的藥物。
[0098]有可以施用本發(fā)明的藥物的多種方式?？梢晕改c外施用藥物?？梢宰⑸渌幬铮渲杏锌赡苁褂镁哂谢驔]有針頭的注射系統(tǒng)。此外，可以通過吸入來施用藥物。在此情況中，吸入液體組合物是有可能的，或者可以以粉末形式吸入組合物。此外，本發(fā)明的藥物可以作為噴霧，更具體地作為鼻噴霧施用。另外，本發(fā)明的藥物可以通過經皮系統(tǒng)施用。技術人員知道這些施用方法，而且能夠以如下方式配制本發(fā)明的藥物，所述方式使得它能通過這些施用方法之一有效施用。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物的組合物是液體。此外，胃腸外，更具體地通過注射來施用本發(fā)明的藥物是優(yōu)選的。
[0099]本發(fā)明進一步提供了一種用于施用本發(fā)明的藥物的裝置。此裝置包含在分開容器中的被本發(fā)明的藥物所涵蓋的藥物組合物,而且容許彼此獨立地劑量給藥藥物組合物。本發(fā)明的裝置可以是一種用于胃腸外施用的裝置。本發(fā)明的裝置可以是用或不用針頭進行注射的裝置。此外，裝置可以是用于吸入的裝置，在此情況中吸入液體組合物，或者可以以粉末形式吸入組合物。此外，裝置可以是用于施用噴霧，更具體地鼻噴霧的裝置。另外，裝置可以是經皮施用系統(tǒng)。本發(fā)明的裝置優(yōu)選是用于胃腸外施用的裝置，更具體地注射裝置。
[0100]“混合”是技術人員已知的且在藥理學上鑒定例如由最終使用者使用的藥物的完成處理，諸如分配和包 裝的一項術語。在本說明書中，“混合”更具體地指以治療有效量以合適的方式包裝本發(fā)明的藥物組合物以容許本文中所描述的選擇本發(fā)明藥物的至少一種組合物，從而進行至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑的想要的劑量給藥。更具體地，意圖胃腸外施用，優(yōu)選地注射，更優(yōu)選地皮下注射。例如，合適的包裝是注射器或具有合適蓋子的玻璃容器，可以根據需要自其取出個體治療活性劑量。同樣合適的是用于施用胰島素的注射筆，其包含含有本發(fā)明的藥物組合物的容器(例如筒)。
[0101]“配制”是技術人員已知的且在藥理學領域中指生成藥物和藥物組合物，及其使用賦形劑的制備的一項術語。在本說明書中，“配制”更具體地指以容許治療有效量的活性化合物施用的合適形式提供本發(fā)明的組合物。更具體地，配制劑意圖用于胃腸外施用，優(yōu)選地用于注射，更優(yōu)選地用于皮下注射。
[0102]在本發(fā)明中，術語“GLP-1激動劑”包括GLP-1、其類似物和衍生物、毒蜥外泌肽-3及其類似物和衍生物、和毒蜥外泌肽-4及其類似物和衍生物。本發(fā)明的組合物包含一種或多種彼此獨立地選自下組的項:胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、GLP-1的類似物和衍生物、毒蜥外泌肽_3、毒蜥外泌肽-3的類似物和衍生物、毒蜥外泌肽_4、毒蜥外泌肽-4的類似物和衍生物、和其藥理學可耐受鹽。還包括展現(xiàn)出GLP-1生物學活性的物質。
[0103]GLP-1類似物和衍生物記載于例如W098/08871 ;毒蜥外泌肽_3、毒蜥外泌肽-3的類似物和衍生物、和毒蜥外泌肽-4及毒蜥外泌肽-4的類似物和衍生物可以參見 TO01/04156、W098/3023U US5, 424，286、EP 申請 99610043.4、W02004/005342 和W004/035623。通過提及而將這些文件包括在本文中。這些文件中所描述的毒蜥外泌肽_3和毒蜥外泌肽_4、及其中所描述的其類似物和衍生物可以在本發(fā)明的組合物中作為GLP-1激動劑使用。還有可能使用這些文件中所描述的毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4及其中所描述的類似物和衍生物的任何想要的組合作為GLP-1激動劑。優(yōu)選地，至少一種GLP-1激動劑獨立選自下組:毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4的類似物和衍生物、及其藥理學可耐受鹽。
[0104]別的優(yōu)選的GLP-1激動劑是選自下組的毒蜥外泌肽-4類似物:
[0105]H-desPro36-毒撕外泌妝-4_Lys6-NH2，
[0106]H-des (Pro36,37)-毒撕外泌妝 _4_LyS4-NH2,
[0107]H-des (Pro36^37)-毒蜥外泌肽_4_LyS5-NH2，及其藥理學可耐受鹽。
[0108]別的優(yōu)選的GLP-1激動劑是選自下組的毒蜥外泌肽-4類似物:
[0109]desPro36 [Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39)，
[0110]desPro36 [IsoAsp28]毒撕外泌月太-4 (1-39)，
[0111]desPro36 [Met (0)14，Asp28]毒撕外泌月太-4 (1-39)，
[0112]desPro36 [Met (0)14, IsoAsp28]毒撕外泌妝-4 (1-39)，
[0113]desPro36 [Trp (O2)25, Asp28]毒蜥外泌肽-2(1-39)，
[0114]desPro36 [Trp (O2)25, IsoAsp28]毒撕外泌妝-2 (1-39)，
`[0115]desPro36 [Met (0) 14Trp (O2)25，Asp28]毒撕外泌月太-4 (1-39)，
[0116]desPro36 [Met (0) 14Trp (O2)25, IsoAsp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，及其藥理學可耐受鹽。
[0117]別的優(yōu)選的GLP-1激動劑是選自如上述段落中所描述的組的毒蜥外泌肽-4類似物，其中肽-Lys6-NH2已經附接于毒蜥外泌肽-4類似物的C端。
[0118]別的優(yōu)選的GLP-1激動劑是選自下組的毒蜥外泌肽-4類似物:
[0119]H- (Lys) 6~des Pro36 [Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39)-Lys6-NH2
[0120]des Asp28Pro36、Pro37、Pro38 毒撕外泌妝-4 (1-39)-NH2,
[0121]H- (Lys) 6~des Pro36、Pro37、Pro38 [Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39) _NH2，
[0122]H-Asn- (Glu) 5des Pro36、Pro37、Pro38 [Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39)-NH2,
[0123]des Pro36、Pro37、Pro38 [Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，
[0124]H- (Lys) 6~des Pro36、Pro37、Pro38 [Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，
[0125]H-Asn-(Glu) 5_des Pro36、Pro37、Pro38 [Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，
[0126]H- (Lys) 6-des Pro36 [Trp (O2)25, Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)-Lys6-NH2,
[0127]H-des Asp28Pro36、Pro37、Pro38 [Trp (O2)25]毒撕外泌妝 _4 (1-39)-NH2,
[0128]H- (Lys) 6~des Pro36、Pro37、Pro38 [Trp (O2)25，Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) _NH2，
[0129]H-Asn- (Glu) 5_des Pro36、Pro37、Pro38 [Trp (O2)25，Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) -NH2,
[0130]des Pro36、Pro37、Pro38 [Trp (O2)25，Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，
[0131]H- (Lys) 6-des Pro36、Pro37、Pro38 [Trp (O2)25，Asp28]毒撕外泌妝4 (1-39)- (Lys) 6-NH2，
[0132]H-Asn-(Glu) 5_des Pro36、Pro37、Pro38 [Trp (O2)25, Asp28]毒撕外泌肽-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，
[0133]H- (Lys) 6~des Pro36 [Met (0)14, Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39)-Lys6_NH2，
[0134]des Met (0) 14Asp28Pro36、Pro37、Pro38 毒撕外泌妝 _4 (1-39) -NH2,
[0135]H- (Lys) 6_des Pro36、Pro37、Pro38 [Met (0)14，Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) -NH2,
[0136]H-Asn- (Glu) 5_des Pro36、Pro37、Pro38 [Met (0)14，Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) -NH2,[0137]des Pro36、Pro37、Pro38 [Met (O)14, Asp28]毒晰外泌妝-4 (1_39) - (Lys) 6_NH2,
[0138]H_ (Lys) 6_des Pro36>Pro37>Pro38 [Met (0)14, Asp28]毒晰外泌妝-4 (1-39)-Lys6-NH2,
[0139]H-Asn-(Glu) 5des Pro36、Pro37、Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2,
[0140]H- (Lys) 6-des Pro36 [Met (0)14, Trp (O2)25, Asp28]毒晰外泌妝-4 (1-39)-Lys6-NH2,
[0141]des Asp28Pro36、Pro37、Pro38 [Met (0)14、Trp (O2)25]毒晰外泌妝-4 (1-39)-NH2,
[0142]H- (Lys) 6-des Pro36、Pro37、Pro38 [Met (0)14、Trp (O2)25、Asp28]毒晰外泌妝 _4 (1-39) -NH2,
[0143]H-Asn-(Glu) 5_des Pro36、Pro37、Pro38 [Met (0)14、Asp28]毒晰外泌妝-4 (1-39)-NH2, [0144]des Pro36、Pro37、Pro38 [Met (0) 14> Trp (O2) 25> Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
[0145]H- (Lys) 6-des Pro36、Pro37、Pro38 [Met (0)14、Trp (O2)25、Asp28]毒晰外泌肽-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
[0146]H-Asn-(Glu) 5_des Pro36、Pro37、Pro38 [Met (0)14、Trp (O2)25、Asp28]毒晰外泌肽-4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，及其藥理學可耐受鹽。
[0147]別的優(yōu)選的GLP-1激動劑選自下組:
[0148]Arg34, Lys26(NE U-谷氨?；?N°-十六烷酰基)))GLP_1 (7-37)[利拉魯肽](Iiraglutide)及其藥理學可耐受鹽。
[0149]別的優(yōu)選的GLP-1激動劑是AVE0010。AVE0010具有序列Pro36毒蜥外泌Ι?-4(1-39)-Lys6-NH20 此物質在 W001/04156 中公開為 SEQ ID No:93。還優(yōu)選 AVE0010 的
藥理學可耐受鹽。
[0150]術語“至少一種GLP-1激動劑”包括本發(fā)明組合物中使用的本文所描述的GLP-1激動劑的組合，例子是選自本文中所描述的GLP-1激動劑的兩種或更多種GLP-1激動劑的任何想要的組合。
[0151]進一步優(yōu)選地，至少一種GLP-1激動劑獨立選自毒蜥外泌肽-4、Pro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-LyS6-NH2、和 Arg34、Lys26(Νε U -谷氨酰基(Ν°-十六烷?；?))GLP-1 (7-37)[利拉魯肽]，及其藥理學可耐受鹽。
[0152]本發(fā)明的組合物含有10 μ g/ml至20mg/ml,優(yōu)選地25 μ g/ml至15mg/ml的量的GLP-1激動劑。對于酸性至中性溶解性GLP-1激動劑，數字優(yōu)選是20 μ g/ml至300 μ g/ml,而對于中性至堿性激動劑，它們優(yōu)選是500 μ g/ml至10mg/ml。對于毒蜥外泌肽_4類似物，優(yōu)選 20 μ g/ml 至 150 μ g/ml。
[0153]在本說明書中，術語“胰島素”不僅涵蓋未修飾的胰島素，而且還涵蓋胰島素類似物、胰島素衍生物、和胰島素代謝物。本發(fā)明的組合物包含獨立選自下組的一種或多種:胰島素(例如未修飾的胰島素)、胰島素類似物、胰島素衍生物、和胰島素代謝物、及其任何想要的組合。
[0154]至少一種胰島素可以獨立選自下組:牛胰島素、其類似物、衍生物、和代謝物、豬胰島素、其類似物、衍生物、和代謝物、和人胰島素、其類似物、衍生物、和代謝物。優(yōu)選地，至少一種胰島素獨立選自人胰島素、其類似物、衍生物、和代謝物。
[0155]此外，本發(fā)明的胰島素可以獨立選自未修飾的胰島素，更具體地牛胰島素、豬胰島素、和人胰島素。
[0156]至少一種胰島素可以獨立選自下組:牛胰島素、豬胰島素、和人胰島素。更優(yōu)選地，至少一種胰島素獨立選自人胰島素。本發(fā)明的胰島素可以選自未修飾的胰島素，更具體地牛胰島素、豬胰島素、和人胰島素。
[0157]本發(fā)明的胰島素衍生物是天然存在的胰島素和/或胰島素類似物的衍生物，其通過化學修飾來獲得。例如，化學修飾可以在于將一個或多個限定的化學基團添加至一個或多個氨基酸上。
[0158]記載于EP0214826、EP0375437、EP0678522、EP0885961、EP0419504、TO92/00321、德國專利申請102008003568.8和102008003566.1、及EP-A0368187的胰島素類似物可以是本發(fā)明組合物的一部分。通過提及而將文件EP0214826、EP0375437、EP0678522、EP0419504、W092/00321、和 EP-A0368187 包括在本文中。
[0159]本發(fā)明的一種優(yōu)選的胰島素類似物可以選自下組:Gly (A21) -Arg (B31) -Arg (B32)人膜島素(甘精膜島素，Lantus) ；Arg (AO) -His (A8) -Glu (Al5) -Asp (A18) -Gly (A21) -Arg (B31)-Arg(B32)人胰島素酰胺、Lys (B3)-Glu (B29)人胰島素；LySb28Piob29人胰島素(胰島素lyspro)、B28Asp人胰島素(門冬胰島素(insulin aspart))、位置B28中的脯氨酸已經用Asp、Lys、Leu、Val或Ala替換且位置B29中的Lys可以用Pro替換的人胰島素；AlaB26人胰島素；des (B28-B30)人胰島素；des (B27)人胰島素或B29Lys ( ε -十四烷?；?、des (B30)人胰島素(地特胰島素(insulin detemir))。
[0160]本發(fā)明的優(yōu)選的 胰島素衍生物可以選自下組:B29-N-肉豆蘧酰基-des(B30)人膜島素、B29-N-掠桐酸基-des (B30)人膜島素、B29-N-肉?蓮酸基人膜島素、B29-N-掠桐酰基人胰島素、Β28-Ν-肉豆蘧酰基LysB28ProB29人胰島素、B28-N-棕櫚?；?LysB28ProB29人胰島素、B30-N-肉豆蘧?；?ThrB29LysB3°人胰島素、B30-N-棕櫚?；?ThrB29LysB3°人胰島素、B29-N- (N-棕櫚?；?Y-谷氨?；?-des (B30)人胰島素、B29-N- (N-石膽酰基-Y-谷氛酸基)_des (B30)人膜島素、B29-N-(ω -竣基十七燒酸基)-des (B30)人膜島素、和B29-N- (ω -竣基十七燒酸基)人膜島素。
[0161]本發(fā)明的更高度優(yōu)選的胰島素衍生物選自下組:Gly(A21)-Arg(Β31)-Arg(Β32)人胰島素、LySb28Piob29人胰島素(胰島素lyspro)、B28Asp人胰島素(門冬胰島素)、B29Lys( ε -十四烷酰基)、desB30人胰島素(地特胰島素)。
[0162]術語“至少一種胰島素”包括本發(fā)明的組合物中使用的本文中所描述的胰島素、其類似物、衍生物、和代謝物的組合，例如，選自本文中所描述的胰島素、類似物、衍生物、和代謝物的兩種或更多種的任何想要的組合。
[0163]本發(fā)明的組合物含有60-6000nmol/ml，優(yōu)選地240-3000nmol/ml的如本文中所定義的胰島素。根據所使用的胰島素，240-3000nmol/ml的濃度近似對應于1.4_35mg/ml或40-500個單位/ml的濃度。
[0164]在2至10，優(yōu)選地3至5支筆覆蓋所有系統(tǒng)中，組合物的范圍為20 μ g/ml GLP-1激動劑和100U/ml的胰島素至300 μ g/ml GLP-1激動劑和500U/ml的胰島素。優(yōu)選下列濃度范圍:25 μ g/ml 和 100U/ml、33 μ g/ml 和 100U/ml、40 μ g/ml 和 100U/ml、66 μ g/ml 和100U/ml、和 75 μ g/ml 和 100U/ml。
[0165]具體地，胰島素的想要的劑量范圍是具有協(xié)同效應的劑量。在這里，數值是5至100U，優(yōu)選地15至80U。對于GLP-1激動劑，劑量范圍的數值是5 μ g至2mg，優(yōu)選地10 μ g至1.8mg,更優(yōu)選地10 μ g至30 μ g。
[0166][本文關于所使用的量和劑量的更精確的詳情]
[0167]本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選的呈現(xiàn)形式是特別適合于胃腸外施用，更優(yōu)選地注射，更優(yōu)選地皮下注射的液體組合物的。具體地，本發(fā)明的藥物組合物適合于一天注射一次。
[0168]本發(fā)明的藥物組合物可以具有酸性或生理學pH。酸性pH范圍優(yōu)選地位于pHl-6.8，更優(yōu)選地pH3.5-6.8，甚至更優(yōu)選地pH3.5-4.5的范圍中，最優(yōu)選地于pH約4.0-4.5。生理學pH優(yōu)選地位于ρΗ4.0-8.5，更優(yōu)選地ρΗ5.0至8.5，甚至更優(yōu)選地ρΗ6.0至8.5的范圍中。
[0169]本發(fā)明的組合物可以包含合適的防腐劑。合適防腐劑的例子包括酚、間甲酚、苯甲醇和/或對羥基苯甲酸酯。
[0170]本發(fā)明的組合物可以進一步包含合適的緩沖劑。特別可用于在約4.0和8.5之間設置PH水平的緩沖物質包括例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉等。在其它情況中，生理學不反對的稀酸(通常為HCl)或堿(通常為NaOH)適合于設置pH水平。緩沖劑和還有相應鹽的優(yōu)選濃度在5-250mM的范圍中、更優(yōu)選地在1O-1OOmM的范圍中。
[0171]本發(fā)明的組合物可以包含鋅離子。鋅離子的濃度優(yōu)選在O μ g/ml至500 μ g/ml，更優(yōu)選地5yg至200yg鋅/ml的范圍中。
[0172]本發(fā)明的組合物 可以進一步包含合適的等張劑/等滲劑。合適的例子包括甘油、右旋糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、鈣化合物或鎂化合物諸如CaCl2等。甘油、右旋糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、和葡萄糖通常在100-250mM的范圍中，NaCl在多至150mM的范圍中。
[0173]本發(fā)明的組合物可以進一步包含表面活性劑。表面活性劑可以大大提高酸性胰島素組合物的溶解度。使用表面活性劑，甚至有可能制備如下的組合物，其保證在溫度暴露的多個月里在疏水性聚集核方面的卓越穩(wěn)定性。
[0174]表面活性劑優(yōu)選地選自下組:多元醇諸如甘油和山梨醇的部分和脂肪酸酯和醚、和多元醇，甘油和山梨醇的部分和脂肪酸酯和醚選自下組:Span?、
Tween?、Myrj?、Brij_?、和Cremophor?;而多元醇選自下組:聚丙二醇、聚乙二醇、
泊洛沙姆、聚山梨酯、PluronicJP Tetronic。表面活性劑的優(yōu)選的濃度在5-200 μ g/ml,優(yōu)選地5-120 μ g/ml且更優(yōu)選地20-75 μ g/ml的范圍中。
[0175]本發(fā)明的組合物可以進一步包含其它添加劑諸如例如延遲至少一種胰島素釋放的鹽。
[0176]本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的主題是如本文中所描述的藥物，所述藥物包含獨立選自LysB28ProB29人胰島素(胰島素lyspro)、B28Asp人胰島素(門冬胰島素)、B29Lys ( ε -十四燒?；?、desB30人胰島素(地特胰島素)、和甘精胰島素(Gly (A21) -Arg (B31) -Arg (B32)人胰島素)的至少一種胰島素，而且包含AVE0010和/或其藥理學可耐受鹽。別的特別優(yōu)選的主題是如本文中所描述的藥物，其包含甘精胰島素(Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素)和AVE0010 (des Pro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2)和/或其藥理學可耐受鹽。這些特別優(yōu)選的藥物的組合物優(yōu)選地具有酸性PH1-6.8，更優(yōu)選地pH3.5-6.8，甚至更優(yōu)選地pH3.5-5.0，最優(yōu)選地pH約4.0至4.5。另外，這些特別優(yōu)選的藥物的組合物可以包含如本文中所描述的表面活性劑。
[0177]本發(fā)明的別的主題是甘精胰島素(Gly(A21)-Arg(B31)_Arg(B32)人胰島素)和AVEOO10 (des Pro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2)和/或其藥理學可耐受鹽的組合。
[0178]本發(fā)明進一步提供了用如本文中所描述的本發(fā)明的試劑盒或藥物治療患者的方法。
[0179]用于治療患者的本發(fā)明的方法包括施用包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑的本發(fā)明的藥物，配制和/或混合所述藥物，使得其含有各為預定量的胰島素和GLP-1激動劑，而且可以以適合于患者個體要求的劑量施用。
[0180]更具體地，方法包括施用如下的藥物，所述藥物包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，和任選地至少一種別的藥物組合物，它們各包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而且包含相對于組合物總重量的不同重量分數的所述至少一種胰島素和/或所述至少一種GLP-1激動劑，所述方法包括:
[0181](a)選擇要施用的至少一種胰島素的劑量，
[0182](b)選擇要施用的至少一種GLP-1激動劑的劑量，
[0183](c)自所述藥物的 第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物選擇組合物，其在濃度上包含來自(a)和(b)的劑量，使得來自(a)和(b)的劑量存在于同一體積中，并
[0184](d)確定并施用與來自(a)和(b)的劑量對應的量。
[0185]依照患者的個體要求來確定依照步驟(a)和/或步驟(b)的劑量。
[0186]可以基于表來實施本發(fā)明的治療方法的步驟(C)。此表可以是本發(fā)明的藥物的一部分。實施例11含有本發(fā)明表的例子。
[0187]更具體地，治療患者的方法可以包括施用藥物，所述藥物包含第一藥物組合物和第二藥物組合物和任選地至少一種別的藥物組合物，所述第一藥物組合物包含至少一種第一活性化合物，而所述第二藥物組合物包含至少一種第一活性化合物和至少一種第二活性化合物，所述至少一種別的藥物組合物包含至少一種第一活性化合物和至少一種別的活性化合物，而所述方法包括下列步驟:
[0188](i)選擇要施用的至少一種第一活性化合物的劑量，并確定第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物的總量，使得選定劑量的至少一種第一活性化合物存在于總量中，
[0189](ii)選擇要施用的至少一種第二活性化合物的劑量，并確定第二組合物的量，使得選定劑量的至少一種第二活性化合物存在于第二組合物的量中，
[0190](iii)在適當的情況中，選擇要施用的至少一種別的活性化合物的劑量，并確定至少一種別的組合物的量，使得選定劑量的至少一種別的活性化合物存在于至少一種別的組合物的量中，
[0191](iv)對所述患者施用第一組合物的量，所施用的量對應于按照步驟(i)的總量減去按照步驟(ii)的第二組合物的量，及在適當的情況中減去按照步驟(iii)的至少一種別的組合物的量，并[0192](V)對所述患者施用步驟(ii)中確定的第二組合物的量，和在適當的情況中在步驟(iii)中確定的至少一種別的組合物的量。
[0193]第一活性化合物可以是胰島素，而第二活性化合物可以是GLP-1激動劑。因此，更具體地，治療患者的方法可以包括施用藥物，所述藥物包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，和任選地至少一種別的藥物組合物，所述第一藥物組合物包含至少一種胰島素，而所述第二藥物組合物包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而所述至少一種別的藥物組合物包含至少一種胰島素和至少一種別的活性化合物，而所述方法包括下列步驟:
[0194](i)選擇要施用的至少一種胰島素的劑量，并確定第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物的總量，使得選定劑量的至少一種胰島素存在于總量中，
[0195](ii)選擇要施用的至少一種GLP-1激動劑的劑量，并確定第二組合物的量，使得選定劑量的至少一種GLP-1激動劑存在于第二組合物的量中，
[0196](iii)在適當的情況中，選擇要施用的至少一種別的活性化合物的劑量，并確定至少一種別的組合物的量，使得選定劑量的至少一種別的活性化合物存在于至少一種別的組合物的量中，
[0197](iv)對患者施用第一組合物的量，所施用的量對應于按照步驟(i)的總量減去按照步驟(ii)的第二組合物的量，及在適當的情況中減去按照步驟(iii)的至少一種別的組合物的量，并
[0198](V)對所述患者施用步驟(ii)中確定的第二組合物的量，和在適當的情況中在步驟(iii)中確定的至少一種別的組合物的量。
[0199]第一活性化合物可以是GLP-1激動劑，而第二活性化合物可以是胰島素。因此，更具體地，治療患者的方法可以包括施用藥物，所述藥物包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，和任選地至少一種別的藥物組合物，所述第一藥物組合物包含至少一種GLP-1激動劑，而所述第二藥物組合物包含至少一種GLP-1激動劑和至少一種胰島素，而所述至少一種別的藥物組合物包含至少一種G`LP-1激動劑和至少一種別的活性化合物，而所述方法包括下列步驟:
[0200](i)選擇要施用的至少一種GLP-1激動劑的劑量，并確定第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物的總量，使得選定劑量的至少一種GLP-1激動劑存在于所述總量中，
[0201](ii)選擇要施用的至少一種胰島素的劑量，并確定第二組合物的量，使得選定劑量的至少一種胰島素存在于第二組合物的量中，
[0202](iii)在適當的情況中，選擇要施用的至少一種別的活性化合物的劑量，并確定至少一種別的組合物的量，使得選定劑量的至少一種別的活性化合物存在于至少一種別的組合物的量中，
[0203](iv)對患者施用第一組合物的量，所施用的量對應于按照步驟(i)的總量減去按照步驟(ii)的第二組合物的量，及在適當的情況中減去按照步驟(iii)的至少一種別的組合物的量，并
[0204](V)對所述患者施用步驟(ii)中確定的第二組合物的量，和在適當的情況中在步驟(iii)中確定的至少一種別的組合物的量。
[0205]可以基于至少一張表來實施步驟和/或(iii)，所述表可以是藥物的一部分。對于彼此獨立地步驟(i)、(ii)、和(iii)之每步，可以提供表。
[0206]更具體地，可以使用本發(fā)明的治療方法來治療糖尿病，更具體地I或II型糖尿病患者。優(yōu)選地，使用方法來調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于阻止胰β_細胞的功能損失，用于重量減輕和/或用于阻止重量增加。
[0207]本發(fā)明進一步提供了制備本發(fā)明藥物的方法，包括配制和/或混合，使得其含有各為預定量的胰島素和GLP-1激動劑，而且可以以適合于患者個體要求的劑量施用。在制備方法中，優(yōu)選地配制并混合藥物，使得可以獲得本文中所描述的本發(fā)明藥物之一，如例如如下的本發(fā)明的藥物，所述藥物包含第一藥物組合物和第二藥物組合物,和任選地至少一種別的藥物組合物，它們各自包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而且包含相對于組合物總重量的不同重量分數的所述至少一種胰島素和/或所述至少一種GLP-1激動劑。
[0208]本發(fā)明通過以下附圖和以下實施例例示，它們無論如何不以任何方式限制本發(fā)明。
[0209]附圖簡述
[0210]圖1:用于口服葡萄糖耐受性測試的研究設計。
[0211]圖2:犬中的OGTT:甘精胰島素相對于安慰劑的效果。
[0212]圖3:犬中的OGTT:AVE0010相對于安慰劑的效果。
[0213]圖4:犬中的OGTT:AVE0010/甘精胰島素組合對血液葡萄糖水平的影響。
[0214]圖5a和5b:犬中的OGTT:AVE0010/甘精胰島素組合對血漿胰島素和c_肽水平的影響。
[0215]圖6:犬中的OGTT:在組合配制劑中相對于甘精胰島素具有不同比例的AVE0010的劑量降低效果。
[0216]圖7:AVE0010/甘精胰島素組合對糖尿病db/db小鼠中的血液葡萄糖的影響。
[0217]圖8:AVE0010/甘精胰島素組合在糖尿病db/db小鼠中在口服葡萄糖耐受性測試中的效果。
[0218]圖9:AVE0010/甘精胰島素組合對細胞因子和脂毒性誘導的β -細胞體外凋亡的影響。
[0219]圖10:“3支筆覆蓋所有”系統(tǒng)。
實施例
[0220]實施例1
[0221]模型:健康犬中的口服葡萄糖耐受性測試(OGTT):比較甘精胰島素/AVE0010組合與兩種單獨的活性化合物。
[0222]動物
[0223]?雄性血糖正常小獵犬
[0224]?體重:約 15kg
[0225]?每組的數目:n=6
[0226]研究設計(參見圖1)[0227]?在時間O時的安慰劑或測試配制劑的個體皮下注射
[0228]?在時間30分鐘和5小時時以2g葡萄糖/kg體重2次口服施用葡萄糖
[0229]?采集血液樣品以測定血液葡萄糖、血漿胰島素、和C-肽
[0230]分組(n=6)
[0231]?安慰劑(沒有API的Lantus安慰劑配制劑)
[0232]?甘精胰島素(0.3個IU/kg s.c.，等于1.8nmol/kg)。甘精胰島素是Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素。
[0233].AVEOO IOCLantus 安慰劑配制劑中的 10 μ g/kg s.c.,等于 2nmol/kg)。AVEOOIO是 desPro36 毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2。
[0234].AVEOO10/甘精胰島素組合(10 μ g/kg AVEOO10/0.3個IU/kg甘精胰島素s.c.)o
[0235]實施例2
[0236]犬中的OGTT:甘精胰島素相對于安慰劑的效果
[0237]依照實施例1中所描述的方案來實施實驗。
[0238]?重復的 OGTT (2g/kg p.ο.)
[0239]?雄性小獵犬，n=6。
[0240]?均值土 Sem
[0241]?安慰劑=Lantus安慰劑
[0242]?甘精胰島素(0.3 個 U/kg s.c.)
[0243]結果:圖2中顯示了數據。甘精胰島素的單次施用不阻止OGTT誘導的血液葡萄糖升高。甘精胰島素在吸收后階段中加強血液葡萄糖濃度的預期的延遲降低。
[0244]實施例3
[0245]犬中的OGTT:AVE0010相對于安慰劑的效果
[0246]依照實施例1中所描述的方案來實施實驗。
[0247]?重復 OGTT (2g/kg p.ο.)
[0248]?雄性小獵犬，n=6
[0249]?均值土 Sem
[0250]?安慰劑=Lantus安慰劑
[0251].AVEOOlOdOy g/kg s.c.)
[0252]結果:圖3中顯示了數據。AVE0010幾乎完全阻止OGTT誘導的血液葡萄糖的餐后升高。在吸收后階段中對葡萄糖濃度沒有影響。此實施例顯示了 AVE0010對OGTT誘導的血液葡萄糖餐后升高的影響與甘精胰島素在吸收后階段中的血糖降低效果互補。
[0253]實施例4
[0254]犬中的OGTT:AVE0010/甘精胰島素組合對血液葡萄糖水平的影響
[0255]依照實施例1中所描述的方案來實施實驗。
[0256]?重復 OGTT (2g/kg p.ο.)
[0257]?雄性小獵犬，n=6
[0258]?均值土 Sem
[0259]?安慰劑=Lantus安慰劑[0260]# AVEOOIO (10 μ g/kg s.c.)
[0261]?甘精胰島素(0.3 個 U/kg s.c.)
[0262].AVE+Lan (= 一種配制劑中預混合的10 μ g/kg AVEOO10和0.3個U/kg甘精胰島素)
[0263]結果:圖4中顯示了數據。組合與AVE0010對餐后葡萄糖升高具有相同的作用(參見實施例3)。甘精胰島素在吸收后階段中的降血糖效果同樣存在，但是減弱(參見實施例2)。這是甘精胰島素和AVE0010的協(xié)同效應，因為單獨的AVE0010對葡萄糖水平沒有影響，所述葡萄糖水平在施用葡萄糖后再次下降，而甘精胰島素單獨對餐后葡萄糖水平沒有影響。
[0264]實施例5
[0265]犬中的OGTT:AVE0010/甘精胰島素組合對血漿胰島素和c_肽水平的影響
[0266]依照實施例1中所描述的方案來實施實驗。
[0267]?重復 OGTT (2g/kg p.ο.)
[0268]?雄性小獵犬，n=6
[0269]?均值土 Sem
[0270]?安慰劑=Lantus安慰劑
[0271].AVEOOlOdOy g/kg s.c.)
[0272]?甘精胰島素(0.3 個 U/kg s.c.)
[0273].AVE+Lan (= 一種配制劑中預混合的10 μ g/kg AVEOO10和0.3個U/kg甘精胰島素)
[0274]C-肽在胰島素原向胰島素的轉化過程中釋放，并充當胰細胞分泌胰島素的標志物。在葡萄糖加載測試中，可以使用C-肽來測定胰的響應能力。
[0275]結果:圖5a和圖5b中顯示了數據。在組合組中，胰島素的餐后降低之后是吸收后甘精胰島素水平升高。組合的C-肽水平對應于用餐階段期間的AVE0010的和吸收后階段期間的甘精胰島素的胰島素曲線。
[0276]實施例6
[0277]犬中的OGTT:在組合配制劑中與甘精胰島素具有不同比例的AVE0010的劑量降低效果。
[0278]依照實施例1中所描述的方案來實施實驗。
[0279]?重復 OGTT (2g/kg p.ο.)
[0280]?雄性小獵犬，n=ll/6/6/6
[0281]?均值土 Sem
[0282]?對照=Lantus安慰劑
[0283].AVE+Lan(= 一種配制劑中預混合的 0.15 至 1.0 μ g/kg AVEOO10 和 0.3 個 U/kg甘精胰島素)。在實施例2至5中，使用10 μ g/kg的AVE0010濃度。
[0284]結果:圖6中顯示了數據。AVE0010劑量從10 μ g/kg (具體比較實施例4)降低至I μ g/kg (即10倍)和所得的甘精胰島素與AVE0010的比例升高對AVE0010與甘精胰島素的組合的協(xié)同活性沒有影響(具體比較實施例4)。僅在顯著更小的AVE0010劑量，組合的效果確實接近單獨的甘精胰島素的效果(具體比較圖2)。因此，AVE0010劑量可以至少在一個數量級(例如至少10倍)內有所變化，而沒有協(xié)同效應的損失。
[0285]實施例7
[0286]模型:糖尿病、胰島素抗性db/db小鼠:比較甘精胰島素/AVE0010組合與兩種單獨的活性化合物。
[0287]動物
[0288]●雌性db/db小鼠
[0289]●年齡:10-11 周
[0290]●每組的數目:n=10
[0291]研究設計
[0292]●安慰劑或測試配制劑的個體皮下注射
[0293]●采集血液樣品來測定血液葡萄糖
[0294]分組
[0295]●安慰劑(=沒有API的Lantus安慰劑配制劑)
[0296]●AVEOOIO (10 μ g/kg s.c.)
[0297]●甘精胰島素(5 個 IU/kg s.c.)
[0298].AVEOO10/甘精胰島素組合(預混合的10 μ g/kg AVEOO10及5個IU/kg甘精胰島素s.c.)
[0299]實施例8
[0300]AVEOO10/甘精胰島素組合對糖尿病db/db小鼠中的血液葡萄糖的影響
[0301]依照實施例7中所描述的方案來實施實驗。
[0302]●雌性db/db小鼠，10周
[0303]● n=10,均值土Sem
[0304]●媒介物=Lantus安慰劑
[0305]●AVEOO10 (10 μ g/kg sc)
[0306]● Lantus(5 個 U/kg sc)
[0307]● AVEOO10/甘精胰島素(=一種配制劑中預混合的AVE001010 μ g/kg和甘精胰島素5個U/kg)
[0308]結果:圖7中顯示了數據。在糖尿病db/db小鼠中，與兩種單獨的活性化合物相比，AVE0010/甘精胰島素組合產生更快且更明顯的血液葡萄糖濃度降低。因此，組合比單獨的兩種活性化合物之任一種使糖尿病db/db小鼠更接近血糖正常。
[0309]實施例9
[0310]AVE0010/甘精胰島素組合在糖尿病db/db小鼠中在口服葡萄糖耐受性測試中的效果
[0311]依照實施例7中所描述的方案來實施實驗。另外，實施OGTT (2g/kg p.ο.于30分鐘時)。
[0312]●雌性db/db小鼠，11周
[0313]●η=10,均值土Sem
[0314]●對照 =Lantus安慰劑
[0315]●AVEOOlOdO μ g/kg sc)[0316]?甘精胰島素(5個U/kg sc)
[0317]Φ AVEOO10/甘精胰島素(=在一種配制劑中預混合的AVE001010 μ g/kg和甘精胰島素5個U/kg)
[0318]結果:圖8中顯示了數據。AVE0010/甘精胰島素組合導致顯著改善的葡萄糖耐受性和更低的吸收后葡萄糖水平。
[0319]實施例10
[0320]AVE0010/甘精胰島素組合對細胞因子和脂毒性誘導的β -細胞體外凋亡的影響
[0321]?胰島素瘤細胞系INS-1，大鼠
[0322]?與測試化合物一起溫育5小時
[0323]?與細胞因子混合物一起再溫育22小時(Ing/mL IFN- y +4ng/mL IL-1 β )或
[0324]?與0.5mM FFA 一起再溫育18小時(棕櫚酸鹽:BSA3:1)
[0325]用于凋亡的測量是胱天蛋白酶-3活性和細胞核的碎裂，其與凋亡相關聯(lián)。
[0326]結果:圖9中顯示了數據。單獨的AVE0010或甘精胰島素(glargine, Glar)阻止凋亡達約40-50%。AVE0010和甘精胰島素組合顯著更好地阻止凋亡。基于此協(xié)同效應，組合引起針對細胞因子和脂毒性誘導的凋亡的保護升高。
[0327]實施例11`[0328]“3支筆覆蓋所有”系統(tǒng)(圖10)
[0329].具有3種不同預定比例的3支預混合物筆:
[0330]一混合物A:每mL的100個U的甘精胰島素+66.66 μ g AVE0010
[0331]一混合物B:每mL的100個U的甘精胰島素+40 μ g AVE0010
[0332]一混合物C:每mL的100個U的甘精胰島素+25 μ g AVE0010
[0333]?使用3支預混合物筆:圖10中的表(其代表一個例子)從每劑15至80個U的甘精胰島素和10至20 μ g AVE0010的治療范圍開始。對于特定的患者，規(guī)定或預先確定要施用的甘精胰島素劑量。在左手欄中查閱預定劑量。在欄混合物A-混合物C規(guī)定在10和20 μ g之間的范圍中的相應AVE0010劑量的情況中，將相應的混合物選擇、劑量給藥、并施用。范圍是交疊的:例如，在要求26至30個U的甘精胰島素的情況中，會有可能選擇混合物A或混合物B(具有較高劑量的AVE0010)。其適用于混合物B和C。如果例如意圖50個U的胰島素的劑量，則可以劑量給藥0.5ml混合物B或混合物C。此劑量含有20 μ g (混合物 B)或 12.5 μ g (混合物 C) AVEOOlOo
[0334]籲結論:假設在10和15 μ g之間獲得可能的AVE0010效果，而在15和22 μ g之間獲得治療效果，幾乎所有服用15-80個U的甘精胰島素劑量的患者還可以獲得10和20之間的AVE0010治療劑量，若他們使用含有三種不同甘精胰島素:AVE0010比率(混合物A、B、C)的三支預混合物筆之一的話。基于具有協(xié)同效應的甘精胰島素與AVE0010的可能的比例的廣泛范圍(比較實施例6)，可以改編筆中的比例，使得對于每種甘精胰島素劑量，在至少一支筆中具有AVE0010的協(xié)同劑量。
[0335]實施例12
[0336]此實施例顯示了兩種或更多種活性化合物的組合如何可以以如下的方式配制，所述方式使得在組合兩種或更多種組合物時，這兩種活性化合物可以以任何想要的量和以任何彼此想要的比例施用。本發(fā)明考慮到，至少一種活性化合物必須不因組合(例如經由施用前直接混合)而被稀釋。
[0337]在此實施例中，名稱“活性A”和“活性B”代表任何想要的活性化合物。具體地，活性A是胰島素，而活性B是GLP-1激動劑。活性A也可以是GLP-1激動劑，而活性B也可以是膜島素。
[0338]1.比較性實施例
[0339]對于用活性A (例如胰島素)和活性B (例如GLP-1激動劑)的組合療法，提供了含有具有濃度a mg/ml的活性A的組合物的容器I，和含有具有濃度b mg/ml的活性B的組合物的容器2。
[0340]對于施用兩種活性的組合，混合來自容器I的體積V1Hil和來自容器2的體積V2ml。[0341]對于以給定濃度a和b的兩種活性的劑量給藥，依靠要施用的活性A和B的量來選擇要施用的體積V1和\?；诨钚粤咳缦麓_定兩種活性的體積V1和V2:
[0342]活性A 的量=V1.a mg
[0343]活性B 的量=V2.b mg
[0344]如下確定活性A和B在兩種組合物的混合物中的濃度。
[0345]活性A:x IHgZmL=V1.a/ (V^V2)
[0346]活性B:y mg/mL=V2.b/ (V^V2)
[0347]VfV2是總的施用體積。這意味著兩種活性彼此稀釋。因此，憑借此系統(tǒng)，不可能在不同量的活性B的情況中以預定水平保持例如活性A (例如胰島素)的濃度。
[0348]2.發(fā)明性實施例
[0349]在此實施例中,對于用活性A (例如胰島素)和活性B (例如GLP-1激動劑)的組合療法，提供了含有具有濃度a mg/ml的活性A的組合物的容器I，和含有具有濃度a mg/ml的活性A和具有濃度b mg/ml的活性B的組合物的容器2。因此，活性A的濃度同時在這兩種組合物中。
[0350]對于施用兩種活性的組合，混合來自容器I的體積V3ml和來自容器2的體積V2ml。
[0351]對于以給定濃度a和b的兩種活性的劑量給藥，依靠要施用的活性A和B的量來選擇要施用的體積V3和\?；诨钚粤咳缦麓_定兩種活性的體積V3和V2:
[0352]活性A 的量:(V3.a+V2.a) mg
[0353]活性B 的量=V2.b mg
[0354]如下確定活性A和B的濃度。
[0355]活性A:a mg/mL= (V3.a+V2.a)/(V3+V2)
[0356]活性B:z mg/mL=V2.b/ (V3+V2)
[0357]V3+V2是總的施用體積。從上述計算看，明顯的是,活性A的濃度總是a mg/ml,即是恒定的，不管劑量給藥什么體積比率的V3/V2。
[0358]比較比較性實施例(參見部分I)與本發(fā)明性實施例，顯而易見的是，對于活性A和B的相同劑量給藥數量,發(fā)明性實施例中要求的總體積更低。
[0359]對于活性A的給定劑量(活性化合物的量)，比較性實施例中的數字是=V1.a mg。
[0360]在發(fā)明性實施例中，它是:(V3.a+V2.a)mg
[0361]因為活性化合物的量在這兩種情況中應當是相同的，
[0362](V3.a+V2.a) =V1.a[0363](Vg+V2).=V1.a
[0364]和V3+V2=V1
[0365]或V3=V1-V2
[0366]在這里，施用活性B的體積V2在這兩種情況中是相同的。
[0367]比較性實施例中的總體積是V1+V2
[0368]發(fā)明性實施例中的總體積是V3+V2
[0369]依照上述等式，對于發(fā)明性實施例，事實是:
[0370]V3+V2=V1-V2+V2=V1
[0371 ] 此體積V1小于比較性實施例的體積VJVy
[0372]由于混合具有活性A和B的組合物與具有活性A的組合物，活性B被稀釋。此稀釋小于比較性實施例中的活性B的稀釋(即濃度b>濃度z>濃度y):
[0373]b>z
[0374]b>V2.b/ (V3+V2)
[0375]b>b.V2/ (V3+V2)，其中 V2/ (VV2)〈 1，且
[0376]z>y
[0377]V2.b/ (V3+V2) >V2.b/ (V1+V2)
[0378]1/(V3+V2)>(v1+v2)
[0379]1/(V1-v2+v2)>(v1+v2)
[0380]1/V1 >/(v1+v2)
[0381]因此，用于施用不同劑量的活性A (例如胰島素)和B (例如GLP-1激動劑)的本發(fā)明的劑量給藥系統(tǒng)與比較性系統(tǒng)相比具有三項優(yōu)點:
[0382]?可以將活性A (例如胰島素)的濃度于預定的水平保持恒定
[0383]?在要施用的活性A和B的劑量相同的情況中，要施用的總體積更小。
[0384]?活性B (例如GLP-1激動劑)的稀釋小于比較性實施例中的。因而，可以在預定的范圍內更容易地保持活性B的濃度。
[0385]可以容易地將本實施例延伸至具有三種或更多種活性化合物的藥物，第一活性化合物存在于所有組合物中(優(yōu)選地以相等重量分數)，而且在每種別的組合物中有至少一種別的活性化合物。可以混合第一組合物與相同比例的每種別的組合物，而不稀釋第一組合物中的活性化合物的濃度。
[0386]本發(fā)明涉及下述各項。
[0387]1.一種包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑的藥物，所述藥物以如下方式配制和/或混合，所述方式使得其包含各為預定量的所述胰島素和所述GLP-1激動劑，而且可以以適合于患者個體要求的劑量施用。
[0388]2.如項1中所要求保護的藥物，其用于在糖尿病患者中調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度。
[0389]3.如項I或2中所要求保護的藥物，其用于改善葡萄糖耐受性。
[0390]4.如前述項中任一項中所要求保護的藥物，其用于預防低血糖癥。
[0391]5.如前述項中任一項中所要求保護的藥物，其用于阻止胰β -細胞的功能損失。
[0392]6.如前述項中任一項中所要求保護的藥物，其用于重量減輕和/或阻止重量增加。
[0393]7.如前述項中任一項中所要求保護的藥物，其包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，和任選地至少一種別的藥物組合物，它們各自包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而且含有相對于所述組合物總重量的不同重量分數的所述至少一種胰島素和/或所述至少一種GLP-1激動劑。
[0394]8.如項7中所要求保護的藥物，所述至少一種胰島素和所述至少一種GLP-1激動劑在所述第一藥物組合物中、在所述第二藥物組合物中、和在使用的情況中的所述至少一種別的藥物組合物中的重量分數選擇為使得所述藥物組合物含有基于所述重量分數的不同比例的胰島素與GLP-1激動劑。
[0395]9.如項7或8中所要求保護的藥物，所述第一、第二、和在使用的情況中的別的組合物包含基本上相同重量分數的所述至少一種胰島素和不同重量分數的所述至少一種GLP-1激動劑。
[0396]10.如項7或8中所要求保護的藥物，所述第一、第二、和在使用的情況中的別的組合物包含基本上相同重量分數的所述至少一種GLP-1激動劑和不同重量分數的所述至少
一種胰島素。
[0397]11.如項I至6中任一項中所要求保護的藥物，其包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，所述第一藥物組合物包含至少一種胰島素，而所述第二藥物組合物包含至少一種GLP-1激動劑，所述藥物配制和/或混合用于獨立施用所述第一和第二藥物組合物。
[0398]12.如項I至6中任一項中所要求保護的藥物，其包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，和任選地至少一種別的藥物組合物，所述第一藥物組合物包含至少一種胰島素，而所述第二藥物組合物包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而所述至少一種別的藥物組合物包含至少一種胰島素和至少一種別的活性化合物。
[0399]13.如項12中所要求保護的藥物，所述第一藥物組合物、所述第二藥物組合物、和在使用的情況中的所述至少一種別的組合物包含相對于所述組合物總重量的基本上相同重量分數的所述胰島素。
[0400]14.如前述項中任一項中所要求保護的藥物，所述至少一種胰島素獨立選自--人胰島素、其類似物、衍生物、和代謝物。
[0401]15.如項14中所要求保護的藥物，所述至少一種胰島素獨立選自下組:Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素、LysB28ProB29 人胰島素、B28Asp 人胰島素、和B29Lys ( ε -十四烷?；?，desB30人胰島素。
[0402]16.如前述項中任一項中所要求保護的藥物，所述至少一種GLP-1激動劑獨立選自下組:GLP-1、其類似物和衍生物、毒蜥外泌肽_3、其類似物和衍生物、毒蜥外泌肽-4、其類似物和衍生物、和其藥理學可耐受鹽。
[0403]17.如項16中所要求保護的藥物，所述至少一種GLP-1激動劑獨立選自下組:毒蜥外泌肽 _4、desPro36 毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6-NH2 [AVE0010]、和 Arg34，Lys26 (NE U -谷氨?；?Ν°_十六烷?；?))GLP-1 (7-37)[利拉魯肽]、和其藥理學可耐受鹽。
[0404]18.如項17中所要求保護的藥物，所述至少一種GLP-1激動劑獨立選自下組:毒蜥外泌肽_4、其類似物、衍生物、和藥理學可耐受鹽。
[0405]19.如項18中所要求保護的藥物，所述至少一種GLP-1激動劑是desPro36毒蜥外泌妝 _4 (1-39) -Lys6-NH2。
[0406]20.如前述項中任一項中所要求保護的藥物，所述胰島素是Gly (A21) -Arg (B31) -Arg (B32)人胰島素，而所述GLP-1激動劑是desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或其藥理學可耐受鹽。
[0407]21.包含如項I至18中任一項中所要求保護的藥物的試劑盒。
[0408]22.Gly (A21)-Arg (B31)-Arg (B32)人膜島素和 desPro36 毒晰外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2和/或其藥理學可耐受鹽的組合。
[0409]23.至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑用于制備藥用產品的用途，所述藥用產品用于治療糖尿病，更具體地I或2型糖尿病患者，用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于阻止胰細胞的功能損失，用于重量減輕和/或用于阻止重量增加。
[0410]24.一種用如項7中所要求保護的藥物或用包含此類藥物的試劑盒治療患者的方法，包括:
[0411](a)選擇要施用的所述至少一種胰島素的劑量，
[0412](b)選擇要施用的所述至少一種GLP-1激動劑的劑量，
[0413](c)自所述藥物的 第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物選擇組合物，其在濃度上包含來自(a)和(b)的劑量，使得來自(a)和(b)的劑量存在于同一體積中，并
[0414](d)確定并施用與來自(a)和(b)的劑量對應的量。
[0415]25.如項24中所要求保護的方法，其用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于阻止胰β_細胞的功能損失，用于重量減輕和/或用于阻止重量增加。
[0416]26.如項24或25中所要求保護的方法，步驟(C)基于表來實施。
[0417]27.一種用如項13中所要求保護的藥物或用包含此類藥物的試劑盒治療患者的方法，所述藥物包含:
[0418](1.)選擇要施用的所述至少一種胰島素的劑量，并確定所述第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物的總量，使得選定劑量的所述至少一種胰島素存在于所述總量中，
[0419](i1.)選擇要施用的所述至少一種GLP-1激動劑的劑量，并確定所述第二組合物的量，使得選定劑量的所述至少一種GLP-1激動劑存在于所述第二組合物的量中，
[0420](ii1.)在適當的情況中，選擇要施用的所述至少一種別的活性化合物的劑量，并確定所述至少一種別的組合物的量，使得選定劑量的所述至少一種別的活性化合物存在于所述至少一種別的組合物的量中，
[0421](iv.)對所述患者施用所述第一組合物的量，所施用的量對應于按照步驟(i)的總量減去按照步驟(ii)的所述第二組合物的量，及在適當的情況中減去按照步驟(iii)的所述至少一種別的組合物的量，并
[0422](v.)對所述患者施用步驟(ii)中所確定的所述第二組合物的量，和在適當的情況中在步驟(iii)中確定的所述至少一種別的組合物的量。
[0423]28.如項27中所要求保護的方法，其用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于阻止胰β-細胞的功能損失，用于重量減輕和/或用于阻止重量增加。
[0424]29.如項27或28中所要求保護的方法，步驟⑴、(ii)和/或(iii)基于表來實施。
[0425]30.一種制備如項I至20中任一項中所要求保護的藥物的方法，包括配制和/或混合，使得其包含各為預定量的所述胰島素和所述GLP-1激動劑，而且可以以適合于患者個體要求的劑量施用。
[0426]31.包含如項I至20中任一項中所要求保護的藥物或如項21中所要求保護的試劑盒的裝置，所述裝置包含分開容器中的所述藥物的藥物組合物，并容許所述藥物組合物彼此獨立地劑量給藥。
[0427]32.如項31中所要求保護的裝置，其用于注射。
【權利要求】
1.下述藥物在制備用于治療糖尿病，更具體地I或2型糖尿病患者，用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于重量減輕和/或阻止重量增加的藥用產品中的用途，所述藥物包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，和任選地至少一種別的藥物組合物，它們各自包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而且含有相對于所述組合物總重量的不同重量分數的所述至少一種胰島素和/或所述至少一種GLP-1激動劑。
2.如權利要求1中所要求保護的用途，所述至少一種胰島素和所述至少一種GLP-1激動劑在所述第一藥物組合物中、在所述第二藥物組合物中、和在使用的情況中的所述至少一種別的藥物組合物中的重量分數選擇為使得所述藥物組合物含有基于所述重量分數的不同比例的胰島素與GLP-1激動劑。
3.如權利要求1或2中所要求保護的用途，所述第一、第二、和在使用的情況中的別的組合物包含基本上相同重量分數的所述至少一種胰島素和不同重量分數的所述至少一種GLP-1激動劑。
4.如權利要求1或2中所要求保護的用途，所述第一、第二、和在使用的情況中的別的組合物包含基本上相同重量分數的所述至少一種GLP-1激動劑和不同重量分數的所述至少一種胰島素。
5.下述藥物在制備用于治療糖尿病，更具體地I或2型糖尿病患者，用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于重量減輕和/或阻止重量增加的藥用產品中的用途，所述藥物包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，和任選地至少一種別的藥物組合物，所述第一藥物組合物包含至少一種胰島素，而所述第二藥物組合物包含至少一種胰島素和至少一種GLP-1激動劑，而所述至少一種別的藥物組合物包含至少一種胰島素和至少一種別的活性化合物。
6.如權利要求5中所要求保護的用途，所述第一藥物組合物、所述第二藥物組合物、和在使用的情況中的所述至少一種別的組合物包含相對于所述組合物總重量的基本上相同重量分數的所述胰島素。`
7.如權利要求1至6中任一項中所要求保護的用途，所述至少一種胰島素獨立選自下組:Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素、LysB28ProB29 人胰島素、B28Asp 人胰島素、和B29Lys ( ε -十四烷酰基)，desB30人胰島素。
8.如權利要求1至7中任一項中所要求保護的用途，所述至少一種GLP-1激動劑獨立選自下組:GLP-1、其類似物和衍生物、毒蜥外泌肽_3、其類似物和衍生物、毒蜥外泌肽-4、其類似物和衍生物、和其藥理學可耐受鹽。
9.如權利要求8中所要求保護的用途，所述至少一種GLP-1激動劑獨立選自下組:毒蜥外泌肽 _4、desPro36 毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6-NH2 [AVE0010]、和 Arg34，Lys26 (NE U -谷氨?；?Ν°_十六烷?；?))GLP-1 (7-37)[利拉魯肽]、和其藥理學可耐受鹽。
10.如權利要求9中所要求保護的用途，所述至少一種GLP-1激動劑獨立選自下組:毒蜥外泌肽_4、其類似物、衍生物、和藥理學可耐受鹽。
11.如權利要求10中所要求保護的用途，所述至少一種GLP-1激動劑是desPix)36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2。
12.如權利要求1至11中任一項中所要求保護的用途，所述胰島素是Gly (A21) -Arg (B31) -Arg (B32)人胰島素，而所述GLP-1激動劑是desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或其藥理學可耐受鹽。
13.包含如權利要求1至12中任一項中所限定的藥物的試劑盒在制備用于治療糖尿病，更具體地I或2型糖尿病患者，用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于重量減輕和/或阻止重量增加的藥用產品中的用途。
14.Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素和利拉魯肽和/或其藥理學可耐受鹽的組合在制備用于治療糖尿病，更具體地I或2型糖尿病患者，用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改 善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于重量減輕和/或阻止重量增加的藥用產品中的用途。
15.如權利要求1至4中任一項中所限定的藥物或包含所述藥物的試劑盒用于制備藥用產品的用途，所述藥用產品用于治療糖尿病，更具體地I或2型糖尿病患者，用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于重量減輕和/或阻止重量增加，通過包括下述步驟的方法來進行: (a)選擇要施用的所述至少一種胰島素的劑量， (b)選擇要施用的所述至少一種GLP-1激動劑的劑量， (c)自所述藥物的第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物選擇組合物，其在濃度上包含來自(a)和(b)的劑量，使得來自(a)和(b)的劑量存在于同一體積中，并 (d)確定并施用與來自(a)和(b)的劑量對應的量。
16.如權利要求15中所要求保護的用途，步驟(C)基于表來實施。
17.如權利要求6中所限定的藥物或包含所述藥物的試劑盒用于制備藥用產品的用途，所述藥用產品用于治療糖尿病，更具體地I或2型糖尿病患者，用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于重量減輕和/或阻止重量增加，通過包含下述步驟的方法來進行: (1.)選擇要施用的所述至少一種胰島素的劑量，并確定所述第一、第二、和在使用的情況中的至少一種別的組合物的總量，使得選定劑量的所述至少一種胰島素存在于所述總量中， (?.)選擇要施用的所述至少一種GLP-1激動劑的劑量，并確定所述第二組合物的量，使得選定劑量的所述至少一種GLP-1激動劑存在于所述第二組合物的量中， (ii1.)在適當的情況中，選擇要施用的所述至少一種別的活性化合物的劑量，并確定所述至少一種別的組合物的量，使得選定劑量的所述至少一種別的活性化合物存在于所述至少一種別的組合物的量中， (iv.)對所述患者施用所述第一組合物的量，所施用的量對應于按照步驟(i)的總量減去按照步驟(ii)的所述第二組合物的量，及在適當的情況中減去按照步驟(iii)的所述至少一種別的組合物的量，并 (V.)對所述患者施用步驟(ii)中所確定的所述第二組合物的量，和在適當的情況中在步驟(iii)中確定的所述至少一種別的組合物的量。
18.如權利要求17中所要求保護的用途，步驟和/或(iii)基于表來實施。
19.一種制備如權利要求1至12中任一項中所限定的藥物的方法，包括配制和/或混合，使得其包含各為預定量的所述胰島素和所述GLP-1激動劑，而且可以以適合于患者個體要求的劑量施用。
20.包含如權利要求1至12中任一項中所限定的藥物、如權利要求13中所限定的試劑盒、或如權利要求14中所限定的組合的裝置在制備用于治療糖尿病，更具體地I或2型糖尿病患者，用于調節(jié)禁食、餐后和/或吸收后的血液葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖耐受性，用于預防低血糖癥，用于重量減輕和/或阻止重量增加的藥用產品中的用途，所述裝置包含分開容器中的所述藥物的藥物組合物，并容許所述藥物組合物彼此獨立地劑量給藥。
21.如權利要求20中所要求保護的用途，其中所述裝置用于注射。
【文檔編號】A61K38/26GK103736082SQ201310652176
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2009年10月9日 優(yōu)先權日:2008年10月17日
【發(fā)明者】烏爾里克.沃納, 巴貝爾.羅特豪澤, 克里斯托弗.J.史密斯 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司