一種二氧化碳微泡超聲心腔造影劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種二氧化碳微泡超聲心腔造影劑，其特征在于，由產氣一號溶液和產氣二號溶液組成，所述的產氣一號溶液為碳酸氫鈉溶液，所述的產氣二號溶液為維生素C溶液。本發(fā)明的產氣一號溶液和產氣二號溶液分屬弱堿和弱酸，混合后產生無數微小的二氧化碳氣泡，在超聲圖像上產生強烈的回聲，其量多少可由檢查者根據需要加以控制，能很好地達到右心造影的目的。
【專利說明】一種二氧化碳微泡超聲心腔造影劑
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種二氧化碳微泡超聲心腔造影劑。
【背景技術】
[0002]超聲心動圖(心臟超聲)是一種簡便、價廉、操作性強的實時心血管顯像手段，對心血管疾病診療具備重要臨床意義，是常用的一線檢查方法。在一般情況下，心腔、大血管及心肌組織內的血液不能被超聲顯示，無回波反射，其中所包含的大量診斷信息不能被檢出，為此，聲學造影法應運而生。超聲聲學造影能夠使原來不能呈現的血液流動得到彰顯。 [0003]心臟聲學造影劑分為左心造影劑和右心造影劑。這兩種造影劑一般都是經外周靜脈注入，左心造影劑可通過肺循環(huán)進入左心腔，一般用于左心輪廓的顯現和/或進入冠狀動脈系統(tǒng)使心肌顯影。右心造影劑注入體內后會很快降解或彌散，不能通過肺循環(huán)，是一種檢出心內分流的重要的輔助診斷方法。因為心腔內的血流在超聲心動圖上呈現無回聲區(qū)(又稱液性暗區(qū))，某些左右心腔內分流、永存左上腔靜脈和瓣膜反流等難以清晰顯示，還有一些左右心腔分流的心臟病，若缺損或畸形較小，也難以在超聲屏幕上明確顯示。此時如注入右心造影劑，產生的微氣泡可通過缺損部位而彌散，如先天性心臟病房間隔缺損(房缺)時，注入右心造影劑后，微氣泡可通過房缺從右心房彌散至左心房，從而確診；此外，如有一定量的、非含氣血流進入含微氣泡的血流區(qū)域中，則可沖開局部含有造影劑的血流而形成一個超聲圖像上的“造影缺損區(qū)”，稱為負性造影陽性，同樣具備確診價值?？陀^而言，對于心血管結構的診斷，右心造影劑扮演著不可或缺的角色。
[0004]基于臨床診斷需求，一種良好的右心系統(tǒng)聲學造影劑應具備如下特點:1、含有較多的氣泡，造影效果良好，且重復性強；2、氣泡直徑小，均勻一致，能在血中彌散，密布心腔的各個部位；3、右心聲學造影劑僅使右心系統(tǒng)顯影，經肺循環(huán)時即被過濾而“消失”，除非存在由右向左分流，否則左心系統(tǒng)不出現造影劑反射；4、藥物注入人體內后易于降解，不產生儲積與毒副作用；5、操作簡便，易于掌握；6、藥源廣，容易保存與配置，價格不應昂貴。
[0005]綜合國內外文獻，右心聲學心腔造影方法有經心導管靛氰藍綠、生理鹽水震蕩法、過氧化氫(雙氧水)心臟聲學造影法、泛影葡胺或葡萄糖溶液聲振微氣泡法以及二氧化碳微氣泡心腔超聲造影法等。相較而言，靛氰藍綠造影效果良好，但靛氰藍綠不是常用藥物，且價格不菲，操作不易為患者接受；生理鹽水或5%葡萄糖溶液震蕩注射法經過不同臨床中心的驗證，療效不均衡、難以控制；過氧化氫(雙氧水)心臟聲學造影法雖然造影效果頗佳，但若患者存在心內右向左分流時，有可能大量氧氣氣泡直接進入左心室、主動脈，從而進入體循環(huán)，因氧氣在血液中的溶解度和溶解速度甚低，有發(fā)生氣栓的潛在危險。因此，基于操作簡便、價格、對人體的毒副作用等各個方面，以二氧化碳微氣泡心腔超聲造影法最為
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[0006]二氧化碳微氣泡右心造影的具體操作方法為，采用弱堿溶液(一般為5%碳酸氫鈉溶液)與弱酸溶液如醋酸、鹽酸、維生素B6溶液等混合后產生二氧化碳微氣泡。弱酸易離解析出H+，而碳酸氫鈉有游離HC03_基團，兩者結合，迅速釋放出二氧化碳(CO2)微泡:h++hco3-=h2o+co2丨。在造影劑注入量較佳時，造影效果良好，具備臨床診斷價值。因為二氧化碳溶于水，所以富含二氧化碳的微小氣泡在血液中呈游離狀態(tài)，彌散于血液之中，使均質的血液變?yōu)楹形⑿馀莸摹芭菽瓲?，，液體，對比度有很大差異，能在右心房和右心室相應區(qū)域內，出現密集的云霧狀反射，并且能在一段時間內跟蹤血液的流動，具有良好的造影效果。此外，二氧化碳氣體在血液中的彌散度是氧氣的20倍，通過肺循環(huán)后可被全部消散，沒有形成氣栓的危險。既往動物實驗顯示，在家兔實驗中，從靜脈系統(tǒng)注入CO2氣體總量從0.22毫升/千克至7.37毫升/千克，動物未發(fā)生任何變化；于左心室內直接注入時，CO2劑量在1.3毫升至3.78毫升/千克間均未產生因藥物注入產生的危害；另一只體重為2.2公斤的家兔從耳大靜脈注入CO2氣體3.18毫升/千克，從注入后每天觀察，達一個月，未見任何循環(huán)系統(tǒng)和神經系統(tǒng)等功能改變；15公斤犬一條，從后肢靜脈內注入CO2氣體1.8毫升/千克，觀察2個月，亦未見任何循環(huán)系統(tǒng)和神經系統(tǒng)等癥狀表現。另外，既往臨床試驗也顯示，采用二氧化碳微氣泡心腔造影法確診的16例患者，在診斷過程中均未觀察到因造影而產生的任何不良反應。
[0007]本發(fā)明所研制的二氧化碳微氣泡心腔造影劑，采用臨床常用的堿性5%碳酸氫鈉注射液和特制的維生素C注射液，使用時將兩種液體混合，立刻產生富含二氧化碳氣體的液體。與常見的醋酸、鹽酸、維生素B6溶液等比較，本發(fā)明采用的特制維生素C溶液，pH值可低至2左右，較之注射用維生素B6溶液(pH=3~4)等的酸性更強，產生二氧化碳微氣泡的效果更為明顯。

【發(fā)明內容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供一種能夠達到更好的造影效果的二氧化碳微泡超聲心腔造影劑。
[0009]為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種二氧化碳微泡超聲心腔造影劑，其特征在于，由產氣一號溶液和產氣二號溶液組成，所述的產氣一號溶液為pH為7.5~8.5的濃度為0.04~0.06g/ml的碳酸氫鈉溶液，所述的產氣二號溶液為pH為1.5~2.5的濃度為
0.04~0.06g/ml的維生素C溶液。`
[0010]優(yōu)選地，所述的產氣一號溶液為pH為8.0的濃度為0.05g/ml的碳酸氫鈉溶液。
[0011]優(yōu)選地，所述的維生素C溶液中含有0.04g/ml~0.06g/ml維生素C、0.0005~
0.002g/ml亞硫酸鈉和0.00005~0.0002g/ml依地酸二鈉。
[0012]更優(yōu)選地，所述的維生素C溶液中含有0.05g/ml維生素C、0.001g/ml亞硫酸鈉和
0.0001g/ml依地酸二鈉。
[0013]優(yōu)選地,所述的產氣一號溶液和產氣二號溶液使用時以4:1~1:4的體積比混
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[0014]更優(yōu)選地，所述的產氣一號溶液和產氣二號溶液使用時以2:1的體積比混合。
[0015]本發(fā)明提供的二氧化碳微泡超聲心腔造影劑可用于臨床檢測先天性左右心腔分流型疾病。在右心系統(tǒng)造影時，將產氣一號溶液和產氣二號溶液以2:1的比例混合(推薦劑量為:體重為50公斤以上者，產氣一號10毫升加產氣二號5毫升混合；體重為30~50公斤者，產氣一號7毫升加產氣二號3.5毫升混合；體重為10~30公斤者，產氣一號4毫升加產氣二號2毫升混合；體重為10公斤以下者，產氣一號2毫升加產氣二號I毫升混合；混合溶液時，將其上下顛倒混合3~5次)，在兩分鐘內經外周血管注入。
[0016]體外測試時，兩種溶液抽入注射器時可見初時為針尖大小微泡，迅即并合成粟粒大小，1.5~4分鐘后微泡產生達坪值，6分鐘后產泡終止。
[0017]動物實驗及人體應用，均證明該二氧化碳微泡心腔造影劑可產生明顯的右心系統(tǒng)造影效果。經過26只兔及I只犬的安全性實驗，證實本造影劑安全無毒。復旦大學附屬中山醫(yī)院30余年的臨床應用實踐結果證明，該右心造影劑效果恒定，成功率達99%以上，能很好地達到右心造影的目的。
[0018]與現有技術相比，本發(fā)明的有益效果在于:
[0019]1、在人體體溫條件下(37°C ),產氣一號溶液和產氣二號溶液分屬弱堿和弱酸,混合后產生無數微小的二氧化碳氣泡，在超聲圖像上產生強烈的回聲，其量多少可由檢查者根據需要加以控制，能很好地達到右心造影的目的。
[0020]2、本發(fā)明的造影劑造影在血液內的持續(xù)時間較長，一般在2分鐘以上，光點細小而明顯，為針尖至粟粒狀，大小均勻，反射較強，在確定分流時顯示清晰，具有獨特的優(yōu)點，敏感性高。
[0021]3、本發(fā)明造影劑造影方法簡單，經外周靜脈注入，注射后即可清晰顯影。一次造影過程中，可重復注射上述劑量3~6次，每兩次造影時間間隔6~10分鐘，劑量控制恰當的情況下，患者無任何特殊不良反應，屬于安全有效的非創(chuàng)傷性檢查。
[0022]4、本發(fā)明的碳酸氫鈉及維生素C均為臨床常用藥物，在本造影劑中用量較少，易為患者所接受。
[0023]5、本發(fā)明的碳酸氫鈉·和維生素C藥源廣泛，價格低廉，檢查時除超聲心動圖儀外，不需特殊設備，容易普及應用。
[0024]6、本發(fā)明的造影劑產生二氧化碳微泡，而二氧化碳微泡在通過肺循環(huán)時具備強大的彌散能力，很快消失，不會產生氣體栓塞等副作用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]圖1為實驗家兔心尖四腔心顯像圖，箭頭所指為彩色多普勒血流顯像，房缺分流血流從左心房至右心房。
[0026]圖2為維生素B6心腔造影法顯像圖，右心房右心室內有微氣泡顯現，但左心房左心室內微氣泡不明顯。
[0027]圖3為本發(fā)明的造影劑顯像圖，本發(fā)明產生的微氣泡細膩、明顯，箭頭所指為二氧化碳微氣泡從右心房通過房缺彌散至左心房。
[0028]圖1-3中，LA:左心房；RA:右心房；RV:右心室；LV:左心室；ASD:房間隔缺損(房缺)。
【具體實施方式】
[0029]下面通過實施例具體說明本發(fā)明。
[0030]實施例1
[0031]一種二氧化碳微泡超聲心腔造影劑，由產氣一號溶液和產氣二號溶液組成，所述的產氣一號溶液為pH為8.0的濃度為0.05g/ml的碳酸氫鈉溶液(即為常規(guī)藥用5%碳酸氫鈉[PH=8.0])。所述的產氣二號溶液為pH為2.0的濃度為0.05g/ml的維生素C溶液。所述的維生素C溶液中含有0.001g/ml亞硫酸鈉和0.0001g/ml依地酸二鈉。產氣一號溶液為市售產品，產氣二號溶液的配制方法為:將維生素C5克，亞硫酸鈉0.1克，依地酸二鈉
0.01克，加入注射用水中，定容100毫升，震蕩，使化學粉劑充分溶解后，灌封滅菌保存。
[0032]實施例2
[0033]一種二氧化碳微泡超聲心腔造影劑，由產氣一號溶液和產氣二號溶液組成，所述的產氣一號溶液為pH為8.0的濃度為0.05g/ml的碳酸氫鈉溶液(即為常規(guī)藥用5%碳酸氫鈉[PH=8.0])。所述的產氣二號溶液為pH為2.5的濃度為0.04g/ml的維生素C溶液。所述的維生素C溶液中含有0.001g/ml亞硫酸鈉和0.0001g/ml依地酸二鈉。產氣一號溶液為市售產品，產氣二號溶液的配制方法為:將維生素C4克，亞硫酸鈉0.1克，依地酸二鈉
0.01克，加入注射用水中，定容100毫升，震蕩，使化學粉劑充分溶解后，灌封滅菌保存。
[0034]實施例3
[0035]一種二氧化碳微泡超聲心腔造影劑，由產氣一號溶液和產氣二號溶液組成，所述的產氣一號溶液為pH為8.0的濃度為0.05g/ml的碳酸氫鈉溶液(即為常規(guī)藥用5%碳酸氫鈉[PH=8.0])。所述的產氣二號溶液為pH為1.8的濃度為0.06g/ml的維生素C溶液。所述的維生素C溶液中含有0.001g/ml亞硫酸鈉和0.0001g/ml依地酸二鈉。產氣一號溶液為市售產品，產氣二號溶液的配制方法為:將維生素C6克，亞硫酸鈉0.1克，依地酸二鈉
0.01克，加入注射用水中，定容100毫升，震蕩，使化學粉劑充分溶解后，灌封滅菌保存。
[0036]實施例4:產氣一號與產氣二號不同配比的微氣泡產生以及顯像效果比較
[0037]選取體重為2.1~2.4公斤的健康家兔14只，隨機分為7組，每組2只，在心臟超聲實時監(jiān)護下經右頸靜脈插管，制作為中央型房缺模型，彩色多普勒血流顯像均證實房缺模型制作成功。然后實施例1中的產氣一號溶液和產氣二號溶液分別以體積比4:1~1:4混合，總體積均為3毫升，經家兔耳緣靜脈注射，注射總時間為30秒，然后以3毫升生理鹽水續(xù)注，以觀察產生的微氣泡對房缺分流的顯像效果，請參見表1。 [0038]表1產氣一號與產氣二號不同配比的微氣泡產生以及顯像效果比較
【權利要求】
1.一種二氧化碳微泡超聲心腔造影劑,其特征在于，由產氣一號溶液和產氣二號溶液組成，所述的產氣一號溶液為pH為7.5~8.5的濃度為0.04~0.06g/ml的碳酸氫鈉溶液，所述的產氣二號溶液為pH為1.5~2.5的濃度為0.04~0.06g/ml的維生素C溶液。
2.如權利要求1所述的二氧化碳微泡超聲心腔造影劑，其特征在于，所述的產氣一號溶液為PH為8.0的濃度為0.05g/ml的碳酸氫鈉溶液。
3.如權利要求1所述的二氧化碳微泡超聲心腔造影劑，其特征在于，所述的維生素C溶液中含有0.0005~0.002g/ml亞硫酸鈉和0.00005~0.0002g/ml依地酸二鈉。
4.如權利要求1所述的二氧化碳微泡超聲心腔造影劑，其特征在于，所述的維生素C溶液中含有0.001g/ml亞硫酸鈉和0.0001g/ml依地酸二鈉。
5.如權利要求1所述的二氧化碳微泡超聲心腔造影劑，其特征在于，所述的產氣一號溶液和產氣二號溶液使用時以4:1~1:4的體積比混合。
6.如權利要求1所述的二氧化碳微泡超聲心腔造影劑，其特征在于，所述的產氣一號溶液和產氣二號溶液使`用時以2:1的體積比混合。
【文檔編號】A61K49/22GK103623438SQ201310642056
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月3日 優(yōu)先權日:2013年12月3日
【發(fā)明者】程蕾蕾, 舒先紅, 沈學東 申請人:上海中山醫(yī)療科技發(fā)展公司, 復旦大學附屬中山醫(yī)院