用作磷酸二酯酶抑制劑的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用作磷酸二酯酶抑制劑的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物。本文所述的化合物具有式I的結構。本發(fā)明還提供了制備所公開的化合物的方法以及包含該公開化合物的藥物組合物，及其作為4型PDE抑制劑、7型PDE抑制劑和4型PDE/7型PDE雙重抑制劑的應用。
【專利說明】用作磷酸二酯酶抑制劑的吡唑并(3，4-b)吡啶衍生物
[0001]本申請是國際申請PCT/IB2008/050943，國際申請日2008年3月14日，中國國家階段申請?zhí)?00880014410.4的發(fā)明專利申請的分案申請。
發(fā)明領域
[0002]本發(fā)明涉及4型磷酸二酯酶(I3DE)、7型磷酸二酯酶(PDE)以及4型PDE/7型TOE雙重抑制劑。
[0003]本文揭示的化合物可用于治療、預防、抑制或壓制CNS疾病，例如多發(fā)性硬化；各種病理學狀態(tài)，例如影響免疫系統(tǒng)的疾病，包括AIDS，移植物排斥，自身免疫疾病，例如T-細胞相關疾病如類風濕性關節(jié)炎；炎性疾病如呼吸系統(tǒng)炎性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)和其他炎性疾病，包括但不限于牛皮癬、休克、遺傳過敏性皮炎、嗜酸性肉芽腫、變應性結膜炎、骨關節(jié)炎；胃腸道炎性疾病如克羅恩病、結腸炎、胰腺炎；以及各種類型的癌癥，包括白血?。惶貏e是人的這些疾病。
[0004]本發(fā)明還提供了制備所公開的化合物的方法以及包含該公開化合物的藥物組合物，以及其作為4型Η)Ε、7型PDE和4型PDE/7型PDE雙重抑制劑的應用。
[0005]發(fā)明背景
[0006]已知環(huán)狀腺苷_3’，5’ -單磷酸(cAMP)表現出重要的胞內二級信使的作用(Pharmacol.Rev.，(1960) ,12, 265) ? cAMP胞內水解為腺苷5’ -單磷酸(AMP)導致許多炎性病癥，包括但不限于C0PD、哮喘、關節(jié)炎、牛皮癬、過敏性鼻炎、休克、遺傳過敏性皮炎、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗜酸性肉芽腫、變應性結膜炎、骨關節(jié)炎或結腸炎。PDE4抑制劑被設計成可抑制TOE4的活性，PDE4是能夠裂解神經元cAMP的酶。研究發(fā)現，在動物模型中給予TOE4抑制劑具有恢復記憶缺失的作用，包括阿耳茨海默病導致的記憶缺失(Expert Opin.Ther.Targets(2005)9(6):1283-1305 ；Drug Discovery today, 10,number22, (2005) 1503-1519)。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(I3DE)是該酶的生化與功能性高度變異的超家族，是最重要的控制cAMP(以及cGMP(環(huán)鳥苷單磷酸))水平的因子。現已識別了具有超過25種基因產物的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶的11個不同的家族。雖然PDE1、PDE2,PDE3.PDE4和TOE7均使用cAMP作為底物，僅有TOE4和TOE7對cAMP水解具有高度選擇性。因此，PDE抑制劑，特別是TOE4抑制劑(例如環(huán)戊苯吡酮(rolipram)或Ro_1724)被認為是cAMP增強劑。免疫細胞含有TOE4和TOE3，其中TOE4普遍存在于人類單核細胞中。因此，抑制4型磷酸二酯酶是調節(jié)從而用于各種疾病過程的治療性介入的目標。
[0007]最初觀察到黃嘌呤衍生物、茶堿和咖啡因抑制cAMP水解導致發(fā)現了環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)所需的水解活性。近來，識別了各種類型的roE(TIPS，(1990)，U，150)，其選擇性抑制作用改善了藥物治療作用(TIPS，(1991)，11，19)。因此，人們認識到抑制TOE4可抑制炎性介質釋放(J.Mol.Cell.Cardiol.(1989)，U(增補II)，S61)和氣道平滑肌松弛。[0008]目前靶向TOE4以緩解與COPD有關的慢性炎癥的方法受到劑量依賴性副作用的限制，且難以克服。理論上，替代方案可采用小分子抑制劑來靶向與TOE4具有相同肺部細胞分布的cAMP依賴性PDE家族的其他成員。假設這種方法可產生具有改善的治療比的化合物。對于迄今為止發(fā)現的其它cAMP家族蛋白，PDE7A其本身也成為抑制劑開發(fā)的有希望候選對象，因為其分布在幾乎所有的促炎性和免疫細胞中(Curr Pharm Des.(2006) ;11:1-14)。此外，現已證明其是人T細胞功能的基礎調節(jié)劑(Science.(1999) Feb5 ；283(5403):848-51)。
[0009]因此，原則上靶向TOE4和TOE7的雙重特異性抑制劑的抑制譜得到改善，臨床上具有更寬泛的治療窗。已證明具有TOE4和TOE7雙重抑制作用的化合物能夠抑制T細胞功能，例如細胞因子的產生，抗原刺激誘導的T細胞上⑶25表達標記的增殖和活化(Eur.J.Pharmacol.541，106 - 114，(2006))。PDE4-PDE7雙重抑制劑的開發(fā)將產生新一類藥物，該藥物通過部分地抑制TOE7阻斷疾病的T細胞成分并具有抗炎活性(Eur.J.Pharmacol.550，166 - 172，(2006) ；Eur.J.Pharmacol.559, 219 - 226, (2007))。更重要的是，這種藥效團較少受到與TOE4抑制相關的主要副作用惡心和嘔吐的限制。
[0010]W02003/047520披露了取代的氨基甲基化合物及其衍生物，揭示其可用作因子Xa的抑制劑。W02000/59902披露了芳基磺酰類，揭示其可用作因子Xa的抑制劑。W097/48697披露了取代的氮雜雙環(huán)化合物及其作為TNF和環(huán)狀AMP磷酸二酯酶產生抑制劑的應用。W098/57951和US6，339，099披露了含氮雜芳族化合物和衍生物，據稱是因子Xa的抑制劑。W02005/063767和W02006/001894披露了吲哚、IH-吲唑、I，2-苯并異噁唑和I，2-苯并異噻唑，它們的制備方法和應用。W02007/031977披露了可用作磷酸二酯酶抑制劑的取代的吡唑并[3，4-b]吡啶。
[0011]發(fā)明概沭
[0012]本發(fā)明提供了 4型磷酸二酯酶(PDE)，7型PDE以及4型TOE/7型PDE雙重抑制劑，可用于治療、預防、抑制或壓制CNS疾病，例如多發(fā)性硬化；各種病理學狀態(tài)，例如影響免疫系統(tǒng)的疾病，包括AIDS，移植物排斥，自身免疫疾病，例如T-細胞相關疾病如類風濕性關節(jié)炎；炎性疾病如呼吸系統(tǒng)炎性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)和其他炎性疾病，包括但不限于牛皮癬、休克、遺傳過敏性皮炎、嗜酸性肉芽腫、變應性結膜炎、骨關節(jié)炎；胃腸道炎性疾病如克羅恩病、結腸炎、胰腺炎；以及各種類型的癌癥，包括白血??；特別是人的這些疾病。
[0013]本發(fā)明也提供了具有相同類型活性的這些化合物的藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、立體異構體、互變異構體、幾何異構體、外消旋物、區(qū)域異構體(regioisomer)、前藥、代謝產物、多晶型物或N-氧化物。
[0014]含有這些化合物的藥物組合物也可含有藥學上可接受的載體或稀釋劑，該藥物組合物可用于治療、預防、抑制或壓制CNS疾病，例如多發(fā)性硬化；各種病理學狀態(tài)，例如影響免疫系統(tǒng)的疾病，包括AIDS，移植物排斥，自身免疫疾病，例如T-細胞相關疾病如類風濕性關節(jié)炎；炎性疾病如呼吸系統(tǒng)炎性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)和其他炎性疾病，包括但不限于牛皮癬、休克、遺傳過敏性皮炎、嗜酸性肉芽腫、變應性結膜炎、骨關節(jié)炎；胃腸道炎性疾病如克羅恩病、結腸炎、胰腺炎；以及各種類型的癌癥，包括白血病；特別是人的這些疾病。
[0015]其他方面在以下所附內容中列出，并且由說明書內容將部分地明白，或者可通過本發(fā)明實踐而獲知。
[0016]根據一方面，提供了式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、立體異構體、互變異構體、幾何異構體、外消旋物、區(qū)域異構體、前藥、代謝產物、多晶型物或N-氧化物:
[0017]
【權利要求】
1.一種具有式I所示結構的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.一種選自以下的化合物: N-環(huán)己基-1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物I)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物2)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物3)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-(1-氧雜-7-硫雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物4)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-(7-氧橋-1-氧雜-7-硫雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物5)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-(5-氧雜-2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物6)，.1-乙基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物7)，. 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物8)， .1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物9)， .4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己醇(化合物10)， . 4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己醇(化合物11)， N-環(huán)己基-5-(1，7-二氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物12)， . 4-{[1-乙基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己醇(化合物13)， N-環(huán)己基-5- (2，2- 二氧橋-5-氧雜-2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛_6_烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物14)， .3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物15)， . 4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己酮(化合物16)， .4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己酮肟(化合物17)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-(1-氧雜-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺鹽酸鹽(化合物18)， . 4-{[1-乙基-5-(1,9,12- 二氧雜-2-氣雜二螺[4.2.4.2]十四 _2_ 稀-3-基)-1H-批唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己醇(化合物19)， . 4-{[1-乙基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己酮(化合物20)， . 4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己酮(化合物21)， .3-{1-乙基-4-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基}_1_氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物22)， N-環(huán)己基-5-[8-(2，2- 二甲基丙?；?-1_氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物23)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-{8-[(三氟甲基)磺酰基]-1-氧雜-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物24)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-[8-(乙基磺?；?-1_氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物25)， N-環(huán)己基-5- [8-(環(huán)丙基甲基)-1-氧雜-2，8- 二氮雜螺[4.5]癸_2_烯-3-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物26)， .5-(8-乙?；?1-氧雜-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-環(huán)己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物27)， N-環(huán)己基-5-(2，5- 二氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)_1_乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物28)， .1-(4-甲氧基芐基)-N-(3-甲氧基苯基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物41)， (順或反)3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物42)， (順或反)3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物43)， .5- [2-(芐氧基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物44)， (順或反)3-[1_乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物45)， .3-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物46)， .7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物47)， .7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物48)， .5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物49)， .1-甲基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物50)， .5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物51)， .1-乙基-N-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物52)， N-(1-乙?；哙?4-基)-1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物53)， N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物54)， .1- (4-甲氧基芐基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5- (I，9，12-三氧雜-2-氮雜二螺[4.2.4.2]十四-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-胺(化合物55)， .5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1-(2，2，.2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物56)， .7-[1-(4-甲氧基芐基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物57)，1-(環(huán)丙基甲基)-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物58)， 1- 丁基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物59)， 1-(1-甲基乙基)-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物60)， 5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)_1_丙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物61)，5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物62)， N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物63)， N- (1- 丁基哌啶-4-基)-1-乙基-5- (1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物64)， 2-(4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬_2_ 烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)乙醇(化合物65)， N-[l-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-1_乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物66)，` 1-乙基-N-[l-(l-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物67)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(l-丙基哌啶-4-基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物68)， N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)-1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物69)， 1-乙基-N-[l-(l-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物70)， 1-環(huán)戊基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物71)， 1-(環(huán)丙基甲基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物72)， 1-(1-甲基乙基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物73)， 5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1_丙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物74)， 1-環(huán)戊基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物75)， 1-(環(huán)丙基甲基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物76)， 1-(1-甲基乙基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物77)， 5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1_丙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物78)， 1-甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物79)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-(1,9,12- 二氧雜 _2-氣雜二螺[4.2.4.2]十四-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物80)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物81)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物82)， 4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物83)， 1-乙基-N-(l-乙基哌啶-4-基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物84)，
1-乙基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物85)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物86)， 4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物87)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(l-丙基哌啶-4-基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物88)， N-[l-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-1_乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物89)， 2-(4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)乙醇(化合物90)， N-環(huán)己基-1-(4-甲氧基芐基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物91)， 3-[1-(4-甲氧基芐基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物92)， 7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物93)， 1-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物94)， (順或反)3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物95)， (順或反)3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物96)，5-{2-[(芐氧基)甲基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基}-1-(4-甲氧基芐基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物97)， (順或反)3-[1_乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物98)， 7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物99)， 1-(4-甲氧基芐基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物100)， 5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物101)， 1-(4-甲氧基芐基)-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物102)， 5-{2-[(芐氧基)甲基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基}-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物103)， {7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲醇(化合物104)， 7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物105)， 順或反7- [4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基`-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物106)， (順或反)7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物107)， (順或反)3- [4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物108)， (順或反)3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物109)， 1-(4-甲氧基芐基)-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物110)， 5-[2-(芐氧基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]_1_(4_甲氧基芐基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_胺(化合物111)， (順或反)3- [4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物112)， (順或反)3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物113)， N-(I, 1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1_乙基-5-(1-氧雜_2_氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺((化合物114)， 3-{[1-乙基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物115)， 3-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物116)， 3-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物117)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物118)， 3-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物119)， 3-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物120)， 7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物121)， 7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物122)， 7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物123)， 7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物124)， 7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡 喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-N-甲基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物125)， 7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-乙基_5_氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物126)， N-乙基-7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物127)， 5-(2-氨基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)_1_乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物128)， 5-(2-氨基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-環(huán)己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物129)， N-{7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}乙酰胺(化合物130)， N-{7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}乙酰胺(化合物131)， 4-{[1-乙基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物132)， 4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物133)， 4-{[1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物134)， 4-{[5-(2-氰基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物135)，1-乙基-3-甲基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物136)， 1-乙基-3-甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物137)， 1-乙基-3-甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物138)， 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡P? _5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]羊-6-烯-2-臆(化合物139), N-環(huán)己基-1-乙基-3-甲基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物140)， 7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物141)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-胺(化合物142)， 4-{[5-(2-氰基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物143)， 4-{[1-乙基-5-(2-羥基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物144)，
4-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬_2_烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物145)， 4-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸_2_烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物146)， 4-{[1-乙基-5-(8-羥基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸_2_烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物147)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物148)， 3-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物149)， 4-{[5- (8-氨甲?；?1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物150)， 3- {[5- (8-氨甲?；?1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物151)， 3-{1_乙基-4-[(3-羥基環(huán)丁基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}_N_甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物152)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物153)， 3-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-N-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物154)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -N-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物155)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基} -N-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物156)，N- (I，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物157)， N- (I，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-5- (1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物158)， N- (I，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-5- (1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物159)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物160)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物161)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物162)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物163)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物164)， 3-[1-乙基-3-甲基-4-(四氫-2`H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物165)， 3-[1-乙基-3-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物166)， 3-[1-乙基-3-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物167)， 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物168)， 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物169)， 7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物170)， 5-(2-氨基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基_N_(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物171)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物172)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-腈(化合物173)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物174)，7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物175)， 7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-醇(化合物176)， 7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-甲基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物177)， 5- (2-氨基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-環(huán)己基-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物178)， 4-{[1-乙基-3-甲基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物179)， 4-{[1-乙基-5-(8-羥基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物180)， 3-{[1-乙基-3-甲基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物181)， 3-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬_2_烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物182)， 3-{[1-乙基-3-甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸_2_烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁 烷羧酸(化合物183)， 3-{[5-(2-氰基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物184)， 3- {[5- (2-氰基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物185)， 3-{[1-乙基-5-(8-羥基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物186)， 3-{[1-乙基-5-(8-羥基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸_2_烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物187)， 3-{[1-乙基-5-(2-羥基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物188)， 3-{[1-乙基-5-(2-羥基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛_6_烯-7-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物189)， 5-(2-氨基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N- (I，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物190)， 5- (2-氨基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N- (I，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物191)， Ν-(7-{4-[(1，1-二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]_1_乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)乙酰胺(化合物192)，Ν-(7-{4-[(1，1-二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)乙酰胺(化合物193)， Ν-(7-{4-[(1，1-二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)丙酰胺(化合物194)， Ν-(7-{4-[(1，1-二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]_1_乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)丙酰胺(化合物195)，3-{[5-(2-氨基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物196)， 3-{[5-(2-氨基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)丁烷羧酸(化合物197)， 3-({5-[2-(乙酰氨基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)丁烷羧酸(化合物198)， 3- ({5- [2-(乙酰氨基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)丁烷羧酸(化合物199)， 3-({1-乙基-5-[2-(丙酰氨基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)丁烷羧酸(化合物200)， 3-({1-乙基-3-甲基-5-[2-(丙酰氨基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)丁烷羧酸(化合物201)， N-乙基-7-[l-乙基-3-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物202)， N-{7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}丙酰胺(化合物203)，` N-{7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}丙酰胺(化合物204)， N-{7-[1-乙基-3-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}丙酰胺(化合物205)， 4-{[5-(8-氨基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物206)， 4-{[5-(8-氨基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物207)， 4- ({5- [8-(乙酰氨基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物208)， 4-({5-[8-(乙酰氨基)-1_氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物209)， 4-({1-乙基-3-甲基-5-[8-(丙酰氨基)-1_氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物210)， 4-({1-乙基-5-[8-(丙酰氨基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物211)， 7-{4-[(4-羧基環(huán)己基)氨基]-1_乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物212)， 7-{4-[(4_羧基環(huán)己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基}_5_氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物213)，4- {[5- (2-氨甲?；?5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物214)， 4-{[5-(2_氨甲?；?5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物215)， 4-({1-乙基-3-甲基-5-[2-(甲基氨甲?；?-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物216)， 4-({1_乙基-5-[2-(甲基氨甲?；?-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物217)， 4-({1-乙基-5-[2-(乙基氨甲?；?-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物218)， 4-({1-乙基-5- [2-(乙基氨甲酰基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]_3_甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物219)， 3-{4-[(4_羧基環(huán)己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基}_1_氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物220)， 3-{4-[(4-羧基環(huán)己基)氨基]-1_乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸(化合物221)， 4-{[5-(8_氨甲?；?1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物222)， 4-({1_乙基-5-[8-(甲基氨甲?；?-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-`b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物223)， 4-({1-乙基-3-甲基-5-[8-(甲基氨甲?；?-1_氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物224)， 4-({1-乙基-5- [8-(乙基氨甲?；?-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]_3_甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物225)， 4-({1-乙基-5-[8-(乙基氨甲?；?-1_氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物226)， 4-{[1-乙基-5-(8-甲氧基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物227)， 4-{[5- (8-乙氧基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}環(huán)己烷羧酸(化合物228)， 4-({1_乙基-5-[8-(2-羥基乙氧基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)環(huán)己烷羧酸(化合物229)， 1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物230)， 1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物231)， 1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物232)， 1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-吡嗪-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物233)， 1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-嘧啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物234)， 1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-1,2,4-三嗪-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物235)， 1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-1，3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物236)， 1-乙基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-4H-1，2，4-三唑-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物237)， 1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-2H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物238)， 1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-1H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物239)， 1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-嘧啶-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物240)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物241)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物 242)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物243)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物244)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-嘧啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物245)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-嘧啶-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物246)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-1,2,4-三嗪-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物247)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-1，3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物248)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-4H-1，2，4-三唑-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物249)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-2H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物250)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-1H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物251)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物252)，1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物253)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-嘧啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物254)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-嘧啶-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物255)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-1,2,4-三嗪-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物256)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-1H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物257)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-2H-四唑-5-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物258)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-4H-1，2，4-三唑-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物259)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-1，3-噻唑-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物260)， 1-乙基-N-呋喃-3-基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化 合物261)， 1-乙基-N-呋喃-3-基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物262)， 1-乙基-N-呋喃-3-基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物263)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-吡嗪-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物264)， 1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-吡嗪-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物265)， 7-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡唳_5_基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-腈(化合物266), 7-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸(化合物267)， 7-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸甲酯(化合物268)， 7-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸乙酯(化合物269)， 7-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酸叔丁酯(化合物270)， 7-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -N-甲基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物271)， 7-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -N-乙基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物272)， N-環(huán)丙基_7-{4-[ (1，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]_1_乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物273)，7-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物274)， 7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-環(huán)丙基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物275)， N-環(huán)丙基-7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-羧酰胺(化合物276)， 1-乙基-5-(8-甲氧基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物277)， 5-(8-乙氧基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物278)， N-環(huán)己基-5- (8-乙氧基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物279)， N-環(huán)己基-1-乙基-5- (8-甲氧基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物280)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -N-乙基-1-氧雜-2-氮雜`螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物281)， N-環(huán)丙基_3-{4-[ (1，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]_1_乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物282)，3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-環(huán)丙基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物283)， N-環(huán)丙基-3-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物284)， N-乙基-3-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物285)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-乙基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酰胺(化合物286)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物287)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸甲酯(化合物288)， 3-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基}-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物289)， N-(I, 1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1_乙基-5-(8-甲氧基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物290)， N- (I，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-5- (8-乙氧基-1-氧雜_2_氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物291)，.1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-N-1,2,4-三嗪-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物292)， .1-乙基-5- (5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-1,2,4-三嗪-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物293)， .1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-N-1，2，4-三嗪-3-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物294)， .1-乙基-5-(2-甲氧基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物295)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-(2-甲氧基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物296)， N-(1, 1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1_乙基-5-(2-甲氧基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物297)， N- (1，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-5- (2-乙氧基-5-氧雜_6_氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物298)， N-環(huán)己基-5- (2-乙氧基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物299)， .5-(2-乙氧基-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物300)， {7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲醇(化合物301)， (7-{4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)甲醇(化合物302)， N-(1, 1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5-[2-(甲氧基甲基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物303)， N- (1，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-5-[2-(乙氧基甲基)_5_氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物304)， N-環(huán)己基-5-[2-(乙氧基甲基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物305)， .5-[2-(乙氧基甲基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基_N_(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物306)， .1-乙基_5-[2-(甲氧基甲基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物307)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-[2-(甲氧基甲基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物308)， .5-[2-(氨基甲基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-環(huán)己基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物309)， .5-[2-(氨基甲基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1-乙基_N_(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物310)，.5-[2-(氨基甲基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-N-(l，1-二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物311)，Ν-[(7-{4-[(1，1-二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)甲基]乙酰胺(化合物312)，Ν-[(7-{4-[(1，1-二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基} -5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基)甲基]丙酰胺(化合物313)，N-({7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)丙酰胺(化合物314)， N-({7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)丙酰胺(化合物315)， N-({7-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)乙酰胺(化合物316)， N-({7-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-基}甲基)乙酰胺(化合物317)， 1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物318)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-[2-(1Η-四唑-5-基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物319)，N-(l，l- 二氧橋四氫-2 H-噻喃-4-基)-1_乙基-5-[2-(1Η-四唑-5-基)_5_氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物320)， 1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[8-(1H-四唑-5-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物321)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-[8-(1Η-四唑-5-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物322)，N-(1，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1_乙基-5-[8-(1Η-四唑-5-基)_1_氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物323)，N- (I，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5- [8- (2H-四唑-5-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物324)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-[8-(2H-四唑-5-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物325)， 1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[8-(2H-四唑-5-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物326)， 1-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5- [2- (2H-四唑-5-基)_5_氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物327)， N-環(huán)己基-1-乙基-5-[2-(2H-四唑-5-基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物328)，N- (I，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1-乙基-5- [2- (2H-四唑-5-基)-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物329)， 3-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物330)，3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸乙酯(化合物331)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸甲酯(化合物332)， 3-[1_乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸甲酯(化合物333)， 3-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物334)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(化合物335)， N-(I, 1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1_乙基-5-(5-氧雜_6_氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物336)， N-(I, 1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)-1_乙基-5-(1-氧雜_2_氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物337)， 3-[4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-胺(化合物338)， 或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、立體異構體、互變異構體、幾何異構體、外消旋物、區(qū)域異構體、前藥、代謝產物、多晶型物或N-氧化物。
3.—種藥物組合物，其包含治療有效量的如權利要求1或2所述的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或`稀釋劑。
4.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如權利要求1或2所述的化合物、一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑以及至少一種選自下組的其它化合物:β 2-激動劑、皮質類固醇、白三烯拮抗劑、5-脂肪氧化酶抑制劑、趨化因子抑制劑、ρ38激酶抑制劑、抗膽堿能藥、抗過敏藥、PAF (血小板活化因子)拮抗劑、EGFR(表皮生長因子受體)激酶抑制劑、毒蕈堿受體拮抗劑或它們的組合。
5.權利要求1或2所述的化合物或者權利要求3或4所述的藥物組合物用于制造治療、預防、抑制或壓制哺乳動物炎性疾病、CNS疾病或自身免疫病的藥物的用途。
6.權利要求1或2所述的化合物或者權利要求3或4所述的藥物組合物用于制造治療、預防、抑制或壓制哺乳動物多發(fā)性硬化、aids、移植物排斥、類風濕性關節(jié)炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、牛皮癬、過敏性鼻炎、休克、遺傳過敏性皮炎、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗜酸性肉芽腫、變應性結膜炎、骨關節(jié)炎、結腸炎、胰腺炎和癌癥的藥物的用途。
7.如權利要求5或6所述的用途，其特征在于，所述疾病是通過4型和/或7型磷酸二酯酶介導的。
8.一種制備式I的化合物的方法，
9.一種制備式XVI (a)、XVII1、XIX和XX的化合物的方法，
10.一種制備式XXII和XXIII的化合物的方法，
11.一種制備式XXVII的化合物的方法，
12.—種制備式XXIX和XXXI的化合物的方法，
13.一種制備式XXXII1、XXXIII (a)和XXXIII(c)的化合物的方法，
14.一種制備式XXXIV和XXXVI的化合物的方法，
15.一種制備式XXXVIII和XXXIX的化合物的方法，
16.一種制備式XL1、XLII和XLIII的化合物的方法，
17.—種制備式L的化合物的方法，
18.—種制備式LXVI的化合物的方法，

19.一種制備式LXIII (a)的化合物的方法，
20.一種制備式LXVII的化合物的方法，
21.一種制備式LXX、LXX1、LXXII和LXXIV的化合物的方法，
22.—種制備式LXX1、LXXV (a)和LXXV (b)的化合物的方法，
23.一種制備式LXXVII1、LXXX和LXXXI的化合物的方法，
24.具有式Ia所示結構的7型PDE抑制劑或4型PDE/7型PDE雙重抑制劑或其藥學上可接受的鹽用于制造治療、預防、抑制或壓制哺乳動物性疾病、CNS疾病或自身免疫病的藥物的用途，
25.具有式Ia所示結構的7型PDE抑制劑或4型PDE/7型PDE雙重抑制劑或其藥學上可接受的鹽用于制造治療、預防、抑制或壓制哺乳動物的多發(fā)性硬化、AIDS、移植物排斥、類風濕性關節(jié)炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、牛皮癬、過敏性鼻炎、休克、遺傳過敏性皮炎、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嗜酸性肉芽腫、變應性結膜炎、骨關節(jié)炎、結腸炎、胰腺炎和癌癥的藥物的用途，
26.如權利要求24或25所述的用途，其特征在于，所述7型PDE抑制劑或4型TOE/7型PDE雙重抑制劑選自: N-環(huán)丙基-1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物29)， N-環(huán)丙基-1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物30)， N-環(huán)丙基-1-乙基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物31)， N-環(huán)戊基-1，3-二甲基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物32)， N-環(huán)戊基-1，3-二甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬_2_烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物33)， N-環(huán)戊基-1，3-二甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物34)， N-環(huán)丙基-1，3-二甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬_2_烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物35)， N-環(huán)丙基-1，3-二甲基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物36)， N-環(huán)丙基-1，3- 二甲基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物37)， N-環(huán)戊基-1-乙基-5-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物38)， N-環(huán)戊基-1-乙基-5-(1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物39)， N-環(huán)戊基-5-(1，7-二氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(化合物40)， 或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、立體異構體、互變異構體、外消旋物、區(qū)域異構體、幾何異構體、前藥、代謝產物、多晶型物或N-氧化物。
27.—種具有式Ib所示結構的中間體:
28.—種中間體,選自: .4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_羧酰胺，.1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-羧酰胺， .1-乙基-4-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺， .4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛， .1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛， . 1-乙基-4-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛， . 4-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟， .1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟， . 1-乙基-4-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟， .4-({1_乙基-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯， . 1-乙基-N-甲氧基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺， .4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酰胺， . 4-(芐基氨基)-1_乙基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_羧酰胺， .1-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛， . 4-[(1-乙基-5-甲?；?1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯， . 4-[(1，1_ 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-甲醛， . 4-(芐基氨基)-1_乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛， .1-乙基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟， .4-(芐基氨基)-1_乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟，4-[(l-乙基-5-[(E)-(羥基亞氨基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯， 4-[(1，1- 二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛肟。
【文檔編號】A61K31/4545GK103497185SQ201310379773
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2008年3月14日 優(yōu)先權日:2007年3月14日
【發(fā)明者】S·魯德拉, N·古普塔, L·K·巴里加瑪, R·阿加瓦爾, V·V·卡爾納, M·R·拉瑪亞, V·P·帕勒, S·巴拉錢德拉, A·康達斯卡, M·薩拉, A·雷, S·G·達斯蒂達, L·維賈克里斯南 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司