一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝的制作方法
【專利摘要】一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝，分別制備鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和鹽酸吡格列酮緩釋微丸；將鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和鹽酸吡格列酮緩釋微丸混合做藥物釋放度實(shí)驗(yàn)，將合格產(chǎn)品按組配重量百分比混合制成復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑，裝入硬膠囊中或壓制成片劑；使降血糖效果理想，可降低藥物的毒副作用，能在體內(nèi)達(dá)到持續(xù)穩(wěn)定的降血糖效果，有利于提高患者的依從性，具有較高的生物利用度及穩(wěn)定的血藥濃度，能有效地提高臨床療效，為國(guó)內(nèi)外糖尿病患者提供更好的給藥方案和療效。
【專利說(shuō)明】—種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及糖尿病制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其是一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝。
[0002]
【背景技術(shù)】[0003]糖尿病(diabetes)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀；糖尿病(血糖)一旦控制不好會(huì)引發(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無(wú)法治愈；糖尿病已成為我國(guó)乃至世界的常見病和多發(fā)病，且已成為發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。糖尿病分為兩型，I型為胰島素依賴型糖尿病，II型為非胰島素依賴型糖尿病。其中II型非胰島素依賴型糖尿病患者居多，占患者總數(shù)的90%以上。
[0004]鹽酸二甲雙胍是一種雙胍類口服降糖藥，用于非胰島素依賴型糖尿病的治療。該藥主要作用于胰島外組織，抑制腸上皮細(xì)胞吸收葡萄糖，增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，增加非胰島素依賴肝糖原異生作用。雙胍類的降血糖作用不依賴正常的胰島功能和胰島B細(xì)胞，而是增加葡萄糖的無(wú)氧酵解，抑制肝糖原異生，降低血漿高血糖素水平。鹽酸吡格列酮為胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物，它可以增加胰島素敏感性，降低血糖。該類藥物能競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增殖體受體，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體I及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4等的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而改變胰島素耐受及發(fā)揮降血糖作用。鹽酸二甲雙胍和鹽酸吡格列酮可以從不同途徑改善胰島素抵抗。鹽酸吡格列酮與鹽酸二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，吡格列酮提高了組織對(duì)胰島素的敏感性，使得鹽酸二甲雙胍提高周圍組織的無(wú)氧酵解和增加周圍組織胰島素與其受體結(jié)合的作用更好的發(fā)揮。二者降血糖作用的時(shí)限相互補(bǔ)充，療效相互疊加，副作用相抵消。是治療初發(fā)II型糖尿病尤其是改善胰島素抵抗的良好結(jié)合。
[0005]微丸膠囊屬多分散體系，每個(gè)給藥劑量通常含幾十或幾百個(gè)微丸，微丸與一個(gè)單元給藥系統(tǒng)的緩控釋片相比，具有生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)潔、載藥量大、流動(dòng)性好、重現(xiàn)性好、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于藥物緩控釋制劑。近年來(lái)緩釋微丸膠囊制劑得到迅速發(fā)展，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有較多關(guān)于緩釋膠囊制劑的報(bào)道，緩釋膠囊、腸溶膠囊等相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)在市面上銷售。但對(duì)復(fù)方緩釋膠囊的研究相對(duì)較少，目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有批準(zhǔn)復(fù)方緩釋膠囊的上市；鹽酸二甲雙胍和鹽酸吡格列酮的普通復(fù)方片劑國(guó)內(nèi)已有上市，其復(fù)方緩釋片也于2009年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，但對(duì)復(fù)方緩釋微丸膠囊的研究國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。
[0006]專利申請(qǐng)?zhí)枮?0101051.527.0的專利文件公開了一種鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復(fù)方制劑，在結(jié)構(gòu)組成上由內(nèi)至外依次包括:由含藥層和助推層組成的片芯、隔離衣層、帶釋藥孔的控釋衣膜、鹽酸吡格列酮速釋層和非必須的美學(xué)外衣，該發(fā)明采用雙層滲透泵控釋技術(shù)，改善鹽酸二甲雙胍的后期釋放，然而現(xiàn)有雙層滲透泵技術(shù)的制備工藝和設(shè)備尚不完善，該發(fā)明存在著工業(yè)化生產(chǎn)的可行性問(wèn)題，且雙層滲透泵片中助推劑的加入限制了每片活性藥物的含量，需日服多片才能達(dá)到有效劑量，在提高患者用藥順應(yīng)性方面不理想。
[0007]鑒于上述原因，現(xiàn)發(fā)明出一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝，能達(dá)到在體內(nèi)持續(xù)釋藥且釋藥行為較為平穩(wěn)的效果，釋藥行為的穩(wěn)定使其生物利用度相對(duì)提高，兩種微丸的復(fù)方組合使其療效更好，藥物毒副作用減小，降糖效果較好。一天給藥一次提高了患者的依從性，為國(guó)內(nèi)外糖尿病患者提供更好的給藥方案和療效。
[0008]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝，可有效地控制藥物血藥濃度，使血藥濃度穩(wěn)定，并具有較高的生物利用度，可提高臨床療效，減少服藥次數(shù)，能達(dá)到持續(xù)穩(wěn)定的降血糖效果，還能提高依從性，降低不良反應(yīng)。
[0010]本發(fā)明為了實(shí)現(xiàn)上述目的，采用如下技術(shù)方案:一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法及制備工藝，鹽酸二甲雙胍緩釋微丸由含藥丸芯和緩釋層兩部分組成，含藥丸芯由鹽酸二甲雙胍、填充劑和粘合劑組成，緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；鹽酸吡格列酮緩釋微丸由空白丸芯、含藥層和緩釋層三部分組成，含藥層由鹽酸吡格列酮、粘合劑、增溶劑組成，緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；組配重量百分比為:鹽酸二甲雙胍20.0-35.0%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的填充劑15.0-37.5%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的粘合劑0.2-2.5%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的緩釋材料2.3-8.4%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的致孔劑0.01-1.0%，空白丸芯35.1-41.7%，鹽酸吡格列酮6.5-14.3%，用于鹽酸吡格列酮緩釋微丸的 酮緩釋微丸的緩釋材料1.9-6.5%，用于鹽酸吡格列酮緩釋微丸的致孔劑0.6-2.5%，以上的各組份按重量配比之和為100%。
[0011]從市場(chǎng)購(gòu)買的填充劑為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉“其中一種或幾種的組合”；從市場(chǎng)購(gòu)買的粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、蔗糖溶液、海藻酸鈉、明膠“其中一種或幾種的組合”;從市場(chǎng)購(gòu)買的增溶劑為聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”;從市場(chǎng)購(gòu)買的緩釋材料為丙烯酸樹脂類水分散體尤特奇、乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲、醋酸纖維素和脂質(zhì)材料“其中一種或幾種的組合”；從市場(chǎng)購(gòu)買的致孔劑為羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、氯化鈉、聚維酮、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”。
[0012]將鹽酸二甲雙胍、填充劑和粘合劑混合均勻，制成軟材，采用擠出滾圓法或離心造粒法制備成鹽酸二甲雙胍含藥丸芯，對(duì)鹽酸二甲雙胍含藥丸芯進(jìn)行預(yù)熱，將緩釋層包衣液噴到鹽酸二甲雙胍含藥丸芯上，制備成鹽酸二甲雙胍緩釋微丸；將鹽酸吡格列酮、增溶劑和粘合劑混合均勻，通過(guò)對(duì)空白丸芯上藥制備成鹽酸吡格列酮含藥丸芯，對(duì)鹽酸吡格列酮含藥丸芯進(jìn)行預(yù)熱，將緩釋層包衣液噴到鹽酸吡格列酮含藥丸芯上，制備成鹽酸吡格列酮緩釋微丸；對(duì)鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和鹽酸吡格列酮緩釋微丸做藥物釋放度實(shí)驗(yàn)，藥物釋放度在標(biāo)準(zhǔn)藥物釋放度范圍內(nèi)為合格產(chǎn)品；將鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和鹽酸吡格列酮緩釋微丸按組配重量百分比混合制成復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑，裝入硬膠囊中或壓制成片劑。
[0013]鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的制備工藝:稱取鹽酸二甲雙胍原料藥和填充劑，分別研磨并過(guò)120目篩，然后混合過(guò)80目篩充分混勻，在混勻的物料中加入6-9% (g/ml)粘合劑溶液制成軟材，采用擠出滾圓法用擠壓機(jī)把軟材擠壓成條狀物，把條狀物加到滾圓機(jī)內(nèi)滾圓后形成微丸，取出微丸置于30-45°C的烘箱內(nèi)烘干6-9個(gè)小時(shí)，制備成干燥的鹽酸二甲雙胍含藥丸芯，篩分出粒徑為18-24目的含藥丸芯，備用；將緩釋材料加蒸餾水稀釋成固含量8-12%的溶液，攪拌均勻后制備成緩釋層包衣液，取備用含藥丸芯置于流化床包衣機(jī)中預(yù)熱后，將緩釋層包衣液噴到含藥丸芯上進(jìn)行包衣，制備成鹽酸二甲雙胍緩釋微丸；流化床包衣機(jī)參數(shù)設(shè)定為，進(jìn)風(fēng)溫度35-38°C，霧化壓力I-2bar、鼓風(fēng)頻率20-30赫茲、噴液速度0.8-1.0mL/min，包衣增重8-12%。
[0014]鹽酸吡格列酮緩釋微丸的制備工藝:稱取鹽酸吡格列酮原料藥，用50_65ml乙醇超聲溶解制備成含藥乙醇溶液，將0.1-0.8g粘合劑溶解于30-50ml水中，在粘合劑水溶液中加入0.01-0.07g增溶 劑，攪拌溶解，把含有粘合劑和增溶劑的混合水溶液緩慢加入到含藥乙醇溶液中制備成醇水混合溶液,加入的同時(shí)進(jìn)行攪拌,將醇水混合溶液高速剪切勻化3-7min，制備成含藥混懸液；將80_110g空白丸芯置于流化床包衣機(jī)中預(yù)熱至35_45°C，預(yù)熱持續(xù)時(shí)間為4-8分鐘，含藥混懸液在磁力攪拌器內(nèi)勻速攪拌，將含藥混懸液對(duì)空白丸芯進(jìn)行上藥，將所制得含藥丸芯過(guò)篩，篩分出粒徑為18-24目的含藥丸芯，備用；將緩釋材料加蒸餾水稀釋成固含量8-12%的溶液，高速剪切勻化，加入致孔劑，攪拌均勻后制備成緩釋層包衣液；取備用含藥丸芯置于流化床包衣機(jī)中預(yù)熱至35-45°C，預(yù)熱持續(xù)時(shí)間為3-7分鐘，將緩釋層包衣液噴到含藥丸芯上進(jìn)行包衣，制備成鹽酸吡格列酮緩釋微丸；流化床包衣機(jī)參數(shù)設(shè)定為:進(jìn)風(fēng)溫度35-38°C，霧化壓力I-2 bar、鼓風(fēng)頻率20-30赫茲、噴液速度0.8-1.0mL/min，包衣增重4-10%。
[0015]藥物釋放度試驗(yàn):按照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第一法和XD釋放度測(cè)定法的規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)，稱取鹽酸二甲雙胍微丸和鹽酸吡格列酮微丸，質(zhì)量與一粒復(fù)方緩釋膠囊等同，置于溶出儀轉(zhuǎn)籃中，釋放介質(zhì)為0.lmol/L的Hcl溶液和0.2mol/L的Na3P04溶液，釋放介質(zhì)的溫度控制在37±0.5°C，將溶出儀轉(zhuǎn)籃置于0.lmol/L的Hcl溶液650-800ml，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為 100r/min,釋放 2h 后加入 0.2 mol/L 的 Na3P04 溶液 200_350ml，Na3P04溶液的pH值為5_7，更換釋放介質(zhì)于4_6min內(nèi)完成，溶出儀轉(zhuǎn)籃在釋放介質(zhì)中旋轉(zhuǎn)直至24小時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后停止，在預(yù)定時(shí)段取樣4-6ml，同時(shí)補(bǔ)加等體積的釋放介質(zhì)，用0.6-0.9 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，棄去少部分含有濾渣的初濾液，取續(xù)濾液備用，進(jìn)樣15-30 μ I進(jìn)行HPLC分析。
[0016]藥物釋放度試驗(yàn):鹽酸二甲雙胍緩釋微丸制劑的藥物釋放度為:2小時(shí)后釋放1-15%，4小時(shí)后釋放14-28%，6小時(shí)后釋放22_43%，8小時(shí)后釋放35_60%，10小時(shí)后釋放42-68%，12小時(shí)后釋放54-78%，14小時(shí)后釋放62_80%，18小時(shí)后釋放71_90%，24小時(shí)后釋放大于90% ;鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的藥物釋放度為:2小時(shí)后釋放0.1-5%，4小時(shí)后釋放0.8-15%，6小時(shí)后釋放2-20%，8小時(shí)后釋放15_43%，10小時(shí)后釋放27_51%，12小時(shí)后釋放42-65%，14小時(shí)后釋放50-80%，18小時(shí)后釋放72_90%，24小時(shí)后釋放大于85%。
[0017]本發(fā)明的有益效果是:微丸是由藥物和輔料組成的直徑約為1_的圓球狀微小實(shí)體。微丸屬多分散體系，每個(gè)給藥劑量通常含幾十或幾百個(gè)微丸，個(gè)別微丸在制備上的失誤或缺陷不至于對(duì)整體制劑的釋藥行為造成較大影響，由于藥物與胃腸道表面有較大的接觸面，吸收良好且對(duì)局部的刺激性小，同時(shí)，微丸與片劑不同，前者基本上不受胃排空因素影響，故藥物的吸收速度均勻，個(gè)體生物利用度差異?。晃⑼栌辛骄鶆?、流動(dòng)性好、不易壓碎等優(yōu)點(diǎn)，特別是微丸丸芯表面包衣、制成定位、緩釋或控釋制劑、工藝簡(jiǎn)單，可避免其他固體制劑如片劑等包衣不均勻，可能引起藥物脈沖的風(fēng)險(xiǎn)；由不同藥物的微丸組成的復(fù)方膠囊，可增加藥物的穩(wěn)定性、提高療效、降低藥物毒副作用等。
[0018]鹽酸二甲雙胍胃腸吸收迅速，代謝快，日服藥劑量大且作用時(shí)間短。生物利用度僅為50-60%，Tmax 1-3小時(shí)，且劑量增加吸收減少，劑量與血濃無(wú)線性相關(guān)，臨床難以掌握劑量與效應(yīng)；進(jìn)食降低吸收量與推遲達(dá)峰時(shí)間，血清峰濃度降低40%，必須空腹服用，峰濃度變化較大，腎功能正常的II型糖尿病患者與腎功能異常的II型糖尿病患者可相差I(lǐng)倍。因此難以掌握劑量與效應(yīng)；若制成緩釋制劑，藥物釋放緩慢，吸收恒定，劑量與血藥濃度相關(guān)性好，臨床易于掌握劑量與效應(yīng)關(guān)系。
[0019]鹽酸吡格列酮普通制劑，口服給藥后，空腹情況下，30分鐘后可在血清中測(cè)到鹽酸吡格列酮，2小時(shí)達(dá)到峰濃度，食物會(huì)將峰濃度時(shí)間推遲到3-4小時(shí)，然后藥物在體內(nèi)快速消除，藥物治療窗較窄。將鹽酸吡格列酮制備成緩釋制劑后，可長(zhǎng)時(shí)間維持藥物的血漿濃度在治療窗內(nèi)。可有效地控制藥物血藥濃度，使血藥濃度穩(wěn)定，并具有較高的生物利用度，可提高臨床療效，減少服藥次數(shù)，能達(dá)到持續(xù)穩(wěn)定的降血糖效果，還能提高依從性，降低不良反應(yīng)。
[0020]鹽酸二甲雙胍水溶性極好，用乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲(Surelease)作為鹽酸二甲雙胍的緩釋層包衣材料，單獨(dú)使用時(shí)，形成的膜層滲透性能較好，藥物釋放效果平穩(wěn)。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)包衣膜厚度來(lái)`控制藥物的釋放快慢，使鹽酸二甲雙胍緩釋微丸達(dá)到理想的釋藥速度。
[0021]鹽酸吡格列酮水溶性不好，用乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲(Surelease)作為鹽酸吡格列酮的緩釋層包衣材料，單獨(dú)使用時(shí)，形成的膜層滲透性能差，導(dǎo)致藥物的釋放較緩慢，而沒(méi)有足夠厚度又易導(dǎo)致突釋和藥物釋放過(guò)快，因此，本發(fā)明在緩釋層包衣液中加入一定量的水溶性聚合物，優(yōu)選羥丙甲纖維素(HPMC-E3)作為致孔劑，使其在衣膜中形成水化通道從而提高衣膜的滲透性，使鹽酸吡格列酮緩釋微丸達(dá)到理想的釋藥速度。
[0022]鹽酸二甲雙胍含藥丸芯中加入一定比例的乳糖，可以防止含藥丸芯干燥過(guò)程中由于藥物的極強(qiáng)水溶性而使含藥丸芯表面析出鹽酸二甲雙胍晶體；鹽酸吡格列酮由于在水中難溶，所以在含藥層中加入一定比例的十二烷基硫酸鈉，可以提高緩釋微丸的釋藥速度和程度。
[0023]將鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和鹽酸吡格列酮緩釋微丸按一定比例混合后，采用藥學(xué)上慣用的方法，可以直接裝入硬膠囊中，還可以添加其它藥用輔料壓制成片劑。
[0024]本發(fā)明是按規(guī)定劑量和比例混合制成，將鹽酸二甲雙胍和鹽酸吡格列酮兩種降血糖作用不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用制成的復(fù)方緩釋制劑，使鹽酸二甲雙胍和鹽酸吡格列酮發(fā)揮其協(xié)同作用，使降血糖效果理想，可降低藥物的毒副作用，減少每日服藥次數(shù)，每日服藥一次后，能在體內(nèi)達(dá)到持續(xù)穩(wěn)定的降血糖效果，有利于提高患者的依從性，具有較高的生物利用度及穩(wěn)定的血藥濃度，能有效地提高臨床療效。
[0025]【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】[0026]下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明:
圖1是，鹽酸二甲雙胍緩釋微丸制備工藝流程圖；
圖2是，鹽酸吡格列酮緩釋微丸制備工藝流程圖。
[0027]【具體實(shí)施方式】
[0028]下面結(jié)合附圖與【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明:
實(shí)施例1
鹽酸二甲雙胍緩釋微丸由含藥丸芯和緩釋層兩部分組成，含藥丸芯由鹽酸二甲雙胍、填充劑和粘合劑組成，緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；鹽酸吡格列酮緩釋微丸由空白丸芯、含藥層和緩釋層三部分組成，含藥層由鹽酸吡格列酮、粘合劑、增溶劑組成，緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；組配重量百分比為:鹽酸二甲雙胍20.0-35.0%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的填充劑15.0-37.5%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的粘合劑0.2-2.5%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的緩釋材料2.3-8.4%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的致孔劑0.01-1.0%，空白丸芯35.1-41.7%，鹽酸吡格列酮6.5-14.3%，用于鹽酸吡格列酮緩釋微丸的粘合劑0.7-1.0%，用于鹽酸吡格列酮緩釋微丸的增溶劑0.05-0.6%，用于鹽酸吡格列酮緩釋微丸的緩釋材料1.9-6.5%，用于鹽酸吡格列酮緩釋微丸的致孔劑0.6-2.5%，以上的各組份按重量配比之和為100%。
[0029]實(shí)施例2
從市場(chǎng)購(gòu)買的填充劑為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉“其中一種或幾種的組合”;從市場(chǎng)購(gòu)買的粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、蔗糖溶液、海藻酸鈉、明膠“其中一種或幾種的組合”;從市場(chǎng)購(gòu)買的增溶劑為聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”;從市場(chǎng)購(gòu)買的緩釋材料為丙烯酸樹脂類水分散體尤特奇、乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲、醋酸纖維素和脂質(zhì)材料“其中一種或幾種的組合”；從市場(chǎng)購(gòu)買的致孔劑為羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、氯化鈉、聚維酮、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”。
[0030]實(shí)施例3
將鹽酸二甲雙胍、填充劑和粘合劑混合均勻，制成軟材，采用擠出滾圓法或離心造粒法制備成鹽酸二甲雙胍含藥丸芯，對(duì)鹽酸二甲雙胍含藥丸芯進(jìn)行預(yù)熱，將緩釋層包衣液噴到鹽酸二甲雙胍含藥丸芯上，制備成鹽酸二甲雙胍緩釋微丸；將鹽酸吡格列酮、增溶劑和粘合劑混合均勻，通過(guò)對(duì)空白丸芯上藥制備成鹽酸吡格列酮含藥丸芯，對(duì)鹽酸吡格列酮含藥丸芯進(jìn)行預(yù)熱，將緩釋層包衣液噴到鹽酸吡格列酮含藥丸芯上，制備成鹽酸吡格列酮緩釋微丸；對(duì)鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和鹽酸吡格列酮緩釋微丸做藥物釋放度實(shí)驗(yàn)，藥物釋放度在標(biāo)準(zhǔn)藥物釋放度范圍內(nèi)為合格產(chǎn)品；將鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和鹽酸吡格列酮緩釋微丸按組配重量百分比混合制成復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑，裝入硬膠囊中或壓制成片劑。
[0031]實(shí)施例4
鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的制備工藝:稱取鹽酸二甲雙胍原料藥和填充劑，分別研磨并過(guò)120目篩，然后混合過(guò)80目篩充分混勻，在混勻的物料中加入6-9% (g/ml)粘合劑溶液制成軟材，采用擠出滾圓法用擠壓機(jī)把軟材擠壓成條狀物，把條狀物加到滾圓機(jī)內(nèi)滾圓后形成微丸，取出微丸置于30-45°C的烘箱內(nèi)烘干6-9個(gè)小時(shí)，制備成干燥的鹽酸二甲雙胍含藥丸芯，篩分出粒徑為18-24目的含藥丸芯，備用；將緩釋材料加蒸餾水稀釋成固含量8-12%的溶液，攪拌均勻后制備成緩釋層包衣液，取備用含藥丸芯置于流化床包衣機(jī)中預(yù)熱后，將緩釋層包衣液噴到含藥丸芯上進(jìn)行包衣，制備成鹽酸二甲雙胍緩釋微丸；流化床包衣機(jī)參數(shù)設(shè)定為，進(jìn)風(fēng)溫度35-38 °C，霧化壓力I-2bar、鼓風(fēng)頻率20-30赫茲、噴液速度0.8-1.0mL/min，包衣增重8-12%。
[0032]實(shí)施例5
鹽酸吡格列酮緩釋微丸的制備工藝:稱取鹽酸吡格列酮原料藥，用50-65ml乙醇超聲溶解制備成含藥乙醇溶液，將0.1-0.8g粘合劑溶解于30-50ml水中，在粘合劑水溶液中加入0.01-0.07g增溶劑，攪拌溶解，把含有粘合劑和增溶劑的混合水溶液緩慢加入到含藥乙醇溶液中制備成醇水混合溶液,加入的同時(shí)進(jìn)行攪拌,將醇水混合溶液高速剪切勻化3-7min，制備成含藥混懸液；將80_110g空白丸芯置于流化床包衣機(jī)中預(yù)熱至35_45°C，預(yù)熱持續(xù)時(shí)間為4-8分鐘，含藥混懸液在磁力攪拌器內(nèi)勻速攪拌，將含藥混懸液對(duì)空白丸芯進(jìn)行上藥，將所制得含藥丸芯過(guò)篩，篩分出粒徑為18-24目的含藥丸芯，備用；將緩釋材料加蒸餾水稀釋成固含量8-12%的溶液，高速剪切勻化，加入致孔劑，攪拌均勻后制備成緩釋層包衣液；取備用含藥丸芯置于流化床包衣機(jī)中預(yù)熱至35-45°C，預(yù)熱持續(xù)時(shí)間為3-7分鐘，將緩釋層包衣液噴到含藥丸芯上進(jìn)行包衣，制備成鹽酸吡格列酮緩釋微丸；流化床包衣機(jī)參數(shù)設(shè)定為:進(jìn)風(fēng)溫度35-3 8°C，霧化壓力I-2 bar、鼓風(fēng)頻率20-30赫茲、噴液速度
0.8-1.0mL/min，包衣增重4-10%。
[0033]實(shí)施例6
藥物釋放度試驗(yàn):按照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第一法和XD釋放度測(cè)定法的規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)，稱取鹽酸二甲雙胍微丸和鹽酸吡格列酮微丸，質(zhì)量與一粒復(fù)方緩釋膠囊等同，置于溶出儀轉(zhuǎn)籃中，釋放介質(zhì)為0.lmol/L的Hcl溶液和0.2mol/L的Na3P04溶液，釋放介質(zhì)的溫度控制在37±0.5°C，將溶出儀轉(zhuǎn)籃置于0.lmol/L的Hcl溶液650-800ml，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為 100r/min,釋放 2h 后加入 0.2 mol/L 的 Na3P04 溶液 200_350ml，Na3P04溶液的pH值為5_7，更換釋放介質(zhì)于4_6min內(nèi)完成，溶出儀轉(zhuǎn)籃在釋放介質(zhì)中旋轉(zhuǎn)直至24小時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后停止，在預(yù)定時(shí)段取樣4-6ml，同時(shí)補(bǔ)加等體積的釋放介質(zhì)，用0.6-0.9 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，棄去少部分含有濾渣的初濾液，取續(xù)濾液備用，進(jìn)樣15-30 μ I進(jìn)行HPLC分析。
[0034]實(shí)施例7
藥物釋放度試驗(yàn):鹽酸二甲雙胍緩釋微丸制劑的藥物釋放度為:2小時(shí)后釋放1_15%，4小時(shí)后釋放14-28%，6小時(shí)后釋放22-43%，8小時(shí)后釋放35_60%，10小時(shí)后釋放42_68%，12小時(shí)后釋放54-78%，14小時(shí)后釋放62-80%，18小時(shí)后釋放71-90%，24小時(shí)后釋放大于90% ；鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的藥物釋放度為:2小時(shí)后釋放0.1-5%，4小時(shí)后釋放0.8-15%，6小時(shí)后釋放2-20%，8小時(shí)后釋放15-43%，10小時(shí)后釋放27-51%，12小時(shí)后釋放42-65%，14小時(shí)后釋放50-80%，18小時(shí)后釋放72-90%，24小時(shí)后釋放大于85%。
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法，其特征在于:鹽酸二甲雙胍緩釋微丸由含藥丸芯和緩釋層兩部分組成，含藥丸芯由鹽酸二甲雙胍、填充劑和粘合劑組成，緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；鹽酸吡格列酮緩釋微丸由空白丸芯、含藥層和緩釋層三部分組成，含藥層由鹽酸吡格列酮、粘合劑、增溶劑組成，緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；組配重量百分比為:鹽酸二甲雙胍20.0-35.0%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的填充劑15.0-37.5%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的粘合劑0.2-2.5%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的緩釋材料2.3-8.4%，用于鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的致孔劑0.01-1.0%，空白丸芯35.1-41.7%，鹽酸吡格列酮6.5-14.3%，用于鹽酸吡格列酮緩釋微丸的粘合劑0.7-1.0%，用于鹽酸吡格列酮緩釋微丸的增溶劑0.05-0.6%，用于鹽酸吡格列酮緩釋微丸的緩釋材料1.9-6.5%，用于鹽酸吡格列酮緩釋微丸的致孔劑0.6-2.5%，以上的各組份按重量配比之和為 100%ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法，其特征在于:從市場(chǎng)購(gòu)買的填充劑為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉“其中一種或幾種的組合”；從市場(chǎng)購(gòu)買的粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、蔗糖溶液、海藻酸鈉、明膠“其中一種或幾種的組合”;從市場(chǎng)購(gòu)買的增溶劑為聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”;從市場(chǎng)購(gòu)買的緩釋材料為丙烯酸樹脂類水分散體尤特奇、乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲、醋酸纖維素和脂質(zhì)材料“其中一種或幾種的組合”；從市場(chǎng)購(gòu)買的致孔劑為羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、氯化鈉、聚維酮、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”。
3.一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的制備工藝，其特征在于:將鹽酸二甲雙胍、填充劑和粘合劑混合均勻，制成軟材，采用擠出滾圓法或離心造粒法制備成鹽酸二甲雙胍含藥丸芯，對(duì)鹽酸二甲雙胍含藥丸芯進(jìn)行預(yù)熱，將緩釋層包衣液噴到鹽酸二甲雙胍含藥丸芯上，制備成鹽酸二甲雙胍緩釋微丸；將鹽酸吡格列酮、增溶劑和粘合劑混合均勻，通過(guò)對(duì)空白丸芯上藥制備成鹽酸吡格列酮含藥丸芯，對(duì)鹽酸吡格列酮含藥丸芯進(jìn)行預(yù)熱，將緩釋層包衣液噴到鹽酸吡格列酮含藥丸芯上，制備成鹽酸吡格列酮緩釋微丸；對(duì)鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和鹽酸吡格列酮緩釋微丸做藥物釋放度實(shí)驗(yàn)，藥物釋放度在標(biāo)準(zhǔn)藥物釋放度范圍內(nèi)為合格產(chǎn)品；將鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和鹽酸吡格列酮緩釋微丸按組配重量百分比混合制成復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑，裝入硬膠囊中或壓制成片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的制備工藝，其特征在于:稱取鹽酸二甲雙胍原料藥和填充劑，分別研磨并過(guò)120目篩，然后混合過(guò)80目篩充分混勻，在混勻的物料中加入6-9%g/ml粘合劑溶液制成軟材，采用擠出滾圓法用擠壓機(jī)把軟材擠壓成條狀物，把條狀物加到滾圓機(jī)內(nèi)滾圓后形成微丸，取出微丸置于30-45°C的烘箱內(nèi)烘干6-9個(gè)小時(shí)，制備成干燥的鹽酸二甲雙胍含藥丸芯，篩分出粒徑為18~24目的含藥丸芯，備用；將緩釋材料加蒸餾水稀釋成固含量8-12%的溶液，攪拌均勻后制備成緩釋層包衣液，取備用含藥丸芯置于流化床包衣機(jī)中預(yù)熱后，將緩釋層包衣液噴到含藥丸芯上進(jìn)行包衣，制備成鹽酸二甲雙胍緩釋微丸；流化床包衣機(jī)參數(shù)設(shè)定為，進(jìn)風(fēng)溫度35-38 °C，霧化`壓力I~2bar、鼓風(fēng)頻率20~30赫茲、噴液速度0.8~1.0mL/min，包衣增重8~12%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑鹽酸吡格列酮緩釋微丸的制備工藝，其特征在于:稱取鹽酸吡格列酮原料藥，用50-65ml乙醇超聲溶解制備成含藥乙醇溶液，將0.1-0.8g粘合劑溶解于30-50ml水中，在粘合劑水溶液中加入0.01-0.07g增溶劑，攪拌溶解，把含有粘合劑和增溶劑的混合水溶液緩慢加入到含藥乙醇溶液中制備成醇水混合溶液,加入的同時(shí)進(jìn)行攪拌,將醇水混合溶液高速剪切勻化3-7min，制備成含藥混懸液；將80_1 IOg空白丸芯置于流化床包衣機(jī)中預(yù)熱至35-45°C，預(yù)熱持續(xù)時(shí)間為4-8分鐘，含藥混懸液在磁力攪拌器內(nèi)勻速攪拌，將含藥混懸液對(duì)空白丸芯進(jìn)行上藥，將所制得含藥丸芯過(guò)篩，篩分出粒徑為18-24目的含藥丸芯，備用；將緩釋材料加蒸餾水稀釋成固含量8-12%的溶液，高速剪切勻化，加入致孔劑，攪拌均勻后制備成緩釋層包衣液；取備用含藥丸芯置于流化床包衣機(jī)中預(yù)熱至35-45°C，預(yù)熱持續(xù)時(shí)間為3-7分鐘，將緩釋層包衣液噴到含藥丸芯上進(jìn)行包衣，制備成鹽酸吡格列酮緩釋微丸；流化床包衣機(jī)參數(shù)設(shè)定為:進(jìn)風(fēng)溫度35-38°C，霧化壓力I-2 bar、鼓風(fēng)頻率20-30赫茲、噴液速度0.8-1.0mL/min，包衣增重4-10%。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的藥物釋放度試驗(yàn)，其特征在于:按照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第一法和XD釋放度測(cè)定法的規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)，稱取鹽酸二甲雙胍微丸和鹽酸吡格列酮微丸，質(zhì)量與一粒復(fù)方緩釋膠囊等同，置于溶出儀轉(zhuǎn)籃中，釋放介質(zhì)為0.lmol/L的Hcl溶液和0.2mol/L的Na3P04溶液，釋放介質(zhì)的溫度控制在37±0.5°C，將溶出儀轉(zhuǎn)籃置于0.lmol/L的Hcl溶液650-800ml，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為 100r/min,釋放 2h 后加入 0.2 mol/L 的 Na3P04 溶液 200_350ml，Na3P04溶液的pH值為5_7，更換釋放介質(zhì)于4_6min內(nèi)完成，溶出儀轉(zhuǎn)籃在釋放介質(zhì)中旋轉(zhuǎn)直至24小時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后停止，在預(yù)定時(shí)段取樣4-6ml，同時(shí)補(bǔ)加等體積的釋放介質(zhì)，用0.6-0.9 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，棄去少部分含有濾渣的初濾液，取續(xù)濾液備用，進(jìn)樣15-30 μ I進(jìn)行HPLC分析。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的藥物釋放度試驗(yàn)，其特征在于:鹽酸二甲雙胍緩釋微丸制劑的藥物釋放度為:2小時(shí)后釋放1-15%，4小時(shí)后釋放14-28%，6小時(shí)后釋放22_43%，8小時(shí)后釋放35_60%，10小時(shí)后釋放42-68%，12小時(shí)后釋放5 4-78%，14小時(shí)后釋放62_80%，18小時(shí)后釋放71_90%，24小時(shí)后釋放大于90% ;鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的藥物釋放度為:2小時(shí)后釋放0.1-5%，4小時(shí)后釋放0.8-15%，6小時(shí)后釋放2-20%，8小時(shí)后釋放15_43%，10小時(shí)后釋放27_51%，12小時(shí)后釋放42-65%，14小時(shí)后釋放50-80%，18小時(shí)后釋放72_90%，24小時(shí)后釋放大于85%。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK103446063SQ201310377236
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月26日
【發(fā)明者】崔新剛, 王穎瑩, 陳洪軒, 梁延春, 高春芳 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第150中心醫(yī)院